Manifestasi klinis

Sebagai tumor yang berkembang cepat dan progfresif, GBM akan menimbulkan
berbagai gejala seperti gejala neurologis, kognitif dan gangguan psikiatri. Manifestasi
klinis pasien dengan GBM biasanya singkat, kurang dari 3 bulan di lebih 50% kasus.
Presentasi yang paling umum dari pasien GBM adalah defisit neurologis progresif
lambat, biasanya kelemahan motorik. Pasien dengan GBM memiliki gejala awal
seperti nyeri kepala, vertigo, muntah proyektil, defisit neurologis fokal, dan kejang.
Kecemasan, depresi, mania, psikosis, kognitif atau perubahan kepribadian dapat
berkembang selama perjalanan penyakit dan bermanifestasi sebagai psikotik. Namun,
gejala yang paling umum dialami oleh pasien adalah nyeri kepala. (Baiq Hulhizatil
Amni,2018)

Patofisiologi

Tumor otak diperkirakan muncul ketika gen tertentu pada kromosom sel rusak dan
tidak lagi berfungsi dengan baik. Gen-gen ini biasanya mengatur laju di mana sel
membelah (jika itu membelah sama sekali) dan memperbaiki gen yang memperbaiki
cacat gen lain, serta gen yang seharusnya menyebabkan sel hancur sendiri jika
kerusakannya tidak dapat diperbaiki. Dalam beberapa kasus, seseorang dapat
dilahirkan dengan cacat parsial dalam satu atau lebih gen ini. Faktor lingkungan
kemudian dapat menyebabkan kerusakan lebih lanjut. Dalam kasus lain, kerusakan
lingkungan pada gen mungkin menjadi satu-satunya penyebab. Tidak diketahui
mengapa beberapa orang di "lingkungan" mengembangkan tumor otak, sementara
yang lain tidak.

Setelah sel membelah dengan cepat dan mekanisme internal untuk memeriksa
pertumbuhannya rusak, sel akhirnya bisa tumbuh menjadi tumor. Garis pertahanan
lain mungkin sistem kekebalan tubuh, yang secara optimal akan mendeteksi sel
abnormal dan membunuhnya. Tumor dapat menghasilkan zat yang menghalangi
sistem kekebalan tubuh dari mengenali sel-sel tumor abnormal dan akhirnya
mengalahkan semua pencegah internal dan eksternal untuk pertumbuhannya.
Tumor yang tumbuh cepat mungkin membutuhkan lebih banyak oksigen dan nutrisi
daripada yang dapat disediakan oleh pasokan darah lokal yang ditujukan untuk
jaringan normal. Tumor dapat menghasilkan zat yang disebut faktor angiogenesis
yang mendorong pertumbuhan pembuluh darah. Pembuluh baru yang tumbuh
meningkatkan pasokan nutrisi ke tumor, dan, akhirnya, tumor menjadi tergantung
pada pembuluh baru ini. Penelitian sedang dilakukan di bidang ini, tetapi penelitian
yang lebih luas diperlukan untuk menerjemahkan pengetahuan ini menjadi terapi
potensial (America Assosiation of Neurogical Surgeon).

Glioblastoma multiforme (GBM) muncul dari sel glial, atau sel prekursor, dalam
sistem saraf pusat. Umumnya terjadi pada white matter subkortikal dari hemispher
cerebri pada regio corticotemporal cerebri. GBM sangat kompleks karena mutasi
genetik yang terjadi. Pengaruh vascular endothelial growth factor (VEGF) sangat
penting dari semua mutasi. VEGF terlibat dalam angiogenesis, proses pembentukan
pembuluh darah baru. Pada GBM, VEGF ligan dan reseptor yang ada dalam
konsentrasi yang sangat tinggi dibandingkan dengan tumor low-grade dan bahkan
jaringan otak normal. Hasil peningkatan permeabilitas pembuluh darah,
kerenggangan endotel, dan penetrasi memungkinkan untuk pertumbuhan cepat tumor.

Astrositoma tumbuh dari sel-sel stem neuroepitelial di daerah germinal seperti

subventricular zone pada saat embrional atau setelah dewasa. Perkembangan sel-sel
tumor ini dipengaruhi oleh aktivasi beberapa onkogen dan inaktivasi gen supresi
tumor. Aktivasi onkogen dapat berupa amplifikasi dan ekspresi berlebih, sedangkan
inaktivasi gen supresi tumor terjadi akibat mutasi, kehilangan atau delesi. Onkogen
yang berperan seperti epidermal growth factor receptor (EGFR) dan platelet-derived
growth factor (PDGF), sedangkan gen supresi tumor yang berperan adalah p53.
Astrositoma anaplastik dapat tumbuh dari astrositoma difus (grade II) atau de novo,
serta mempunyai kecenderungan untuk berkembang menjadi glioblastoma.8
Astrositoma anaplastik dapat berlanjut menjadi glioblastoma. Umumnya,
perkembangan dari low grade menjadi high grade berhubungan dengan inaktivasi
tumor suppressor genes dan losses of heterozigosity (LOH) tertentu.1 Mutasi TP53
yang mengkode p53, ekspresi berlebih Platelet-derived growth factor/receptor
(PDGF/R), hilangnya gen supresi tumor astrositoma anaplastik di kromosom 19 dan
11, amplifikasi gen EGFR (epidermal growth factor receptor), dan ekspresi gen
VEGF (vascular endothelial growth factor) berakibat perkembangan menjadi
glioblastoma. Glioblastoma dapat tumbuh secara de novo dari sisa sel-sel glia
embrional atau sel punca (glioblastoma primer) dan transformasi maligna dari
astrositoma lower grade atau astrositoma anaplastik (glioblastoma sekunder). Kedua
subtipe ini memiliki perbedaan dalam hal perubahan genetik dan gambaran klinis.
Glioblastoma primer terutama terjadi pada usia tua dengan riwayat gejala klinis
singkat dari beberapa minggu hingga beberapa bulan, pada subtipe ini lebih sering
terjadi ekspresi berlebih atau amplifikasi gen EGFR dan mutasi gen INK4aARF.
Sedangkan glioblastoma sekunder mengenai dewasa muda dengan riwayat klinis
yang lebih panjang dari beberapa bulan hingga beberapa tahun, subtipe ini sering
terjadi mutasi gen p53. Istilah glioblastoma primer dan sekunder pertama kali
digunakan oleh Scherer pada tahun 1940. Glioblastoma primer berkembang cepat
dengan riwayat klinis yang singkat umumnya kurang dari 3 bulan tanpa lesi prekursor
ganas yang nyata sebelumnya. Glioblastoma primer terjadi pada pasien lebih tua,
sekitar 62 tahun. Glioblastoma sekunder berkembang dari astrositoma difus atau
astrositoma anaplastik. Glioblastoma sekunder lebih jarang terjadi, hanya kurang dari
10% dari seluruh glioma dan khususnya menyerang pasien dengan usia yang lebih
muda, sekitar 45 tahun. Waktu perkembangan dari astrositoma difus menjadi
glioblastoma bervariasi antara kurang dari 1 tahun sampai lebih dari 10 tahun. (Erna
Kristiani,2018)

Mutasi Genetik Glioblastoma multiforme (GBM)

Mutasi Implikasi dalam Glioblastoma

multiforme (GBM)
Kehilangan heterozigositas pada Berhubungan dengan pendeknya masa
kromosom arm 10q hidup

Hilangnya P53 Menurunnya pertahanan tubuh terhadap

tumor

EGFR Mengontrol proliferation

VEGF Mengontrol pembentukan pembuluh

darah

MDM2 Menurunnya pertahanan tubuh terhadap

tumor

Amplifikasi MGMT Enzim yang memperbaiki DNA

EGFR (epidermal growth factor receptor); GBM ( glioblastoma multiforme); MDM2

(Murine double minute); MGMT ( Methylguanine methyltransferase); VEGF (
vascular endothelial growth factor).