VEGF

Faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) merupakan faktor pertumbuhan yang

sangat spesifik angiogenik, anti-angiogenik pengobatan melalui penghambatan aktivasi
reseptor oleh VEGF mungkin memiliki aplikasi terapeutik penting dalam penyakit seperti
diabetic retinopathy dan kanker. Sebuah antibodi anti-VEGF menetralkan ditunjukkan untuk
menekan pertumbuhan tumor dalam dalam model vivo murine telah digunakan sebagai dasar
untuk produksi versi manusiawi
Faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) adalah protein sinyal yang dihasilkan
oleh sel-sel yang merangsang vasculogenesis dan angiogenesis. Ini adalah bagian dari sistem
yang mengembalikan pasokan oksigen ke jaringan saat sirkulasi darah tidak memadai.
Konsentrasi serum VEGF tinggi dalam asma bronkial dan rendah diabetes mellitus . Fungsi
normal VEGF adalah untuk menciptakan pembuluh darah baru selama perkembangan embrio
pembuluh darah baru setelah cedera, latihan otot berikut, dan kapal baru ( sirkulasi kolateral
) untuk memotong pembuluh diblokir.
Ketika VEGF yang diekspresikan, dapat berkontribusi terhadap penyakit. Kanker
padat tidak dapat tumbuh melampaui ukuran yang terbatas tanpa suplai darah yang cukup,
kanker yang dapat mengekspresikan VEGF dapat tumbuh dan bermetastasis. Overekspresi
VEGF dapat menyebabkan penyakit pembuluh darah di retina dari mata dan bagian tubuh
lainnya Obat-obatan seperti bevacizumab dapat menghambat VEGF dan mengontrol atau
memperlambat penyakit tersebut.
VEGF adalah keluarga sub- faktor pertumbuhan , untuk lebih spesifik, yang platelet-
derived growth factor keluarga sistin-simpul faktor pertumbuhan. Mereka adalah sinyal
penting protein yang terlibat dalam kedua vasculogenesis (yang de novo pembentukan embrio
sistem peredaran darah ) dan angiogenesis (pertumbuhan pembuluh darah dari pembuluh
darah yang sudah ada sebelumnya).

Semua anggota keluarga VEGF merangsang respon seluler dengan mengikat tirosin kinase reseptor
(para VEGFRs ) pada permukaan sel, menyebabkan mereka dimerize dan menjadi aktif melalui
transphosphorylation , meskipun untuk situs yang berbeda, waktu dan luasan. Reseptor VEGF
memiliki bagian ekstraseluler yang terdiri dari 7 immunoglobulin-seperti domain, sebuah daerah
transmembran tunggal mencakup, dan bagian intraseluler mengandung split tirosin kinase- domain.
VEGFR-2 muncul untuk memediasi hampir semua tanggapan selular diketahui VEGF. Fungsi VEGFR-1
kurang terdefinisi dengan baik, meskipun diperkirakan untuk memodulasi VEGFR-2 sinyal. Fungsi lain
dari VEGFR -1 mungkin untuk bertindak sebagai boneka / umpan, VEGF reseptor eksekusi dari
VEGFR-2 yang mengikat (ini tampaknya menjadi sangat penting selama vasculogenesis dalam
embrioVEGF-C dan VEGF-D, namun tidak VEGF-A, merupakan ligan untuk reseptor ketiga (VEGFR-3),
yang menengahi lymphangiogenesis

egulasi Ekspresi VEGF

Ekspresi VEGF diatur oleh berbagai hormon, faktor pertumbuhan dan sitokin. Ekspresi
mRNA VEGF meningkat pada kultur sel yang dirangsang dengan Interleukin-6 (IL-6),
PDGF,EGF,TGF,prostaglandin E2, thyroid stimulating hormone (TSH) dan luteotrophic
hormone.Sebagai tambahan, nitric oxide dan produk-produk onkogen v-Has-ras/v-raf juga
merangsang ekspresi VEGF. Hipoksia merupakan rangsangan terkuat ekspresi VEGF
baik pada in vitro maupun in vivo.VEGF gene promoters, mempunyai elemen cis-acting
 enhancer yang akan berikatan dengan hypoxiainducible factor (HIF),suatu faktor transkripsi.
Dengan ikatan pada reseptor VEGF dan terjadi transauto-posporilirisasi dan aktifasi kaskade
sinyal transduksi meliputi jalur Src,PLC-g,MAPK, STAT3 dan STAT5. (11) Ekspresi
gen VEGF diregulasi oleh suatu stimulasi pejamu, termasuk estrogen, nitric oxide (NO) dan
berbagai variasi growth factor, diantaranya fibroblast growth factor-4, PDGF, tumor necrosis
factor alpha (TNF-), epidermal growth factor (EGF), transforming growth factor beta
(TGF-), keratinocyte growth factor, interleukin (IL)-6, IL-1 dan insulin-like growth factor-
1 (IGF-1). Konsisten dengan perannya pada angiogenesis tumor, ekspresi VEGF diregulasi
oleh kejadian-kejadian genetik yang biasa terjadi pada transformasi maligna, seperti
hilangnya gen-gen supresor tumor (misalnya p53) dan aktivasi onkogen seperti ras, v-src dan
HER-2. Selebihnya ekspresi VEGF secara khusus lebih sensitif terhadap tekanan oksigen
dan sangat terpengaruh oleh hipoksia yang menjadi karakter hampir semua tumor. Dengan
VEGF, hipoksia juga menimbulkan regulasi VEGFR-1 dan VEGFR-2 pada sel-sel endotelial.
Peningkatan ekspresi gen-gen VEGFR juga diinduksi oleh pengikatan kepada VEGF itu
sendiri, sehingga menimbulkan amplifikasi sinyal VEGF. TGF-, yang juga menimbulkan
peningkatan VEGF, telah ditemukan menurunkan regulasi kadar VEGFR mRNA pada sel-sel
endotelial, sedangkan TNF- dilaporkan mempunyai efek positif dan negatif terhadap
ekspresi VEGFR-2.

e. Reseptor VEGF
Sinyal kunci yang mengatur pertumbuhan dan diferensiasi sel, juga regenerasi dan remodeling
jaringan dewasa, dilakukan melalui reseptor transmembran, dimana sebagian besar adalah
reseptor tyrosin kinase.Reseptor VEGF, VEGFR adalah suatu resptor kelompok tirosin
kinase.
Ligands VEGF menghantarkan efek angiogenik melalui ikatan yang spesifik dengan VEGF
reseptor (VEGFR). Ikatan tersebut mengakibatkan perubahan konformasional pada rseptor
berupa dimerisasi dan berlanjut dengan sinyal transduksi melalui domain tirosin kinase. Ada 3
reseptor primer dan 2 buah ko-reseptor yang akan mengikat VEGF dan keluarganya, yaitu
VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 dan ko-reseptor Neuropilin-1 dan Neuropilin-2. Neuropilin
tidak mempunyai domain/area intraseluler dan diduga meningkatkan afinitas VEGF pada
reseptor primer. Bebarapa variasi afinitas ligaands pada reseptor dapat dilihat padagambar
dibawah ini.
 PIGF (Placental Growth Factor)
PIGF meningkat pada 2 trimester pertama yang kemudian akan mengalami
penurunan pada trimester selanjutnya. Hal ini berbanding terbalik dengan anti-angiogenic
sFlt-1. Konsentrasi sFlt-1 stabil pada awal sampai pertengahan kehamilan, dan akan
mengalami peningkatan pada trimester terakhir kehamilan. Pada preeklamsi, terjadi
perubahan konsentrasi faktor anti-angiogenic dan angiogenic. Tingkat sFlt-1 lebih tinggi dan
PlGF lebih rendah dibandingkan pada kehamilan normal. Ketika endotelium kekurangan
angiogenik faktor (VEGF dan PlGF) dan antiangiogenic berlebih seperti sFlt-1, endotelium
menjadi disfungsional dan mengarah ke sindrom klinis hipertensi dan proteinuria.3
Carine Munaut (2012) mempelajari kadar VEGFR pada preeklamsi didapatkan hasil
pada saat persalinan, konsentrasi plasma dari VEGFR-2 pada kelompok preeklamsi secara
signifikan lebih rendah daripada kehamilan normal (P = 0.0001) sedangkan sirkulasi
konsentrasi plasma VEGFR-1 dan Eng lebih tinggi pada kelompok preeklamsi daripada
kelompok kontrol.4
Pada preeklamsia, terjadi penurunan tekanan perfusi uterus yang mengakibatkan
timbulnya beberapa manifestasi klinik yang timbul. Berdasarkan hasil penelitian pada hewan
(tikus yang hamil) dengan penurunan tekanan perfusi uterus menunjukkan peningkatan rata-
rata tekanan arteri, penurunan laju filtrasi glomerulus, penurunan tekanan natriuresis renal,
penurunan laju plasma renal dan proteinuria, serta disfungsi endotel. Selain itu, penurunan
tekanan perfusi uterus berhubungan dengan ketidakseimbangan faktor angiogenik khususnya
peningkatan sFlt-1 dan penurunan VEGF dan PlGF.1