Diagnosis dan Penatalaksanaan Lesi Prakanker Serviks

Abstrak telah lebih dari lima dekade terakhir, pap smear untuk skrining kanker
serviks telah menjadi standart pelayanan seluruh Amerika Serikat dan negara-
negara lainnya, dan implementasinya pada pemeriksaan ginekologi rutin telah
secara dramatis mengurangi angka kanker serviks invasif. Dengan tibanya kita
pada kepentingan skrining rutin ini dan bertambahnya kemampuan untuk
mengidentifikasi lesi prakanker serviks, kita juga telah mengembangkan
modalitas skrining dan pengobatan yang lebih baik. Perkembangan ini membawa
pada perubahan-perubahan panduan penatalaksanaan dan diagnosis. Dalam
beberapa tahun terakhir, Perkumpulan Kolposkopi dan Patologi Serviks Amerika
(ASCCP) telah memperbaiki panduannya untuk skrining kanker serviks dan
mengajukan rekomendasi baru untuk penatalaksanaan dan pengobatan displasia
serviks. Sebagai tambahan, Peneliti di seluruh dunia terus mencari metode yang
lebih baik untuk skrining, pengobatan, dan identifikasi lesi prakanker serviks.
Metode tersebut mencakup meningkatkan pemeriksaan HPV, HPV genotip dan
menemukan hubungan dengan displasia servikal, dan meningkatkan waktu dan
efikasi pengobatan. Artikel ini akan mengulas dan mengevaluasi secara kritis
literatur terpublikasi dalam beberapa tahun terakhir yang berhubungan dengan
diagnosis dan penatalaksanaan lesi prakanker serviks.
Kata Kunci Pemeriksaan HPV. Pap Smear. Genotip HPV. Penatalaksanaan HPV
dan lesi serviks yang terkait. Displasia Serviks. Lesi prakanker serviks. Ulasan.

Pendahuluan
Kanker serviks sudah bukan lagi penyebab utama kematian antara wanita
di Amerika Serikat dan negara lainnya yang telah mengadopsi praktik skrining
rutin. Walaupun demikian, ia masih merupakan penyebab signifikan morbiditas
dan mortalitas, dari 12,710 wanita terdiagnosis kanker serviks pada 2011, yang
kemudian mengakibatkan kematian 4,290 di Amerika Serikat Saja [1]. Lebih
lanjut, ia tetap merupakan satu dari penyebab utama morbiditas dan mortalitas
kanker di seluruh dunia. Secara global, diperkirakan kanker serviks merupakan
diagnosis kanker dengan urutan ketiga, dengan 500,000 kasus baru dari kanker
serviks didiagnosis tiap tahunnya, menghasilkan rata-rata 280,000 kematian tiap
tahun [2].
Infeksi human papillomavirus telah teridentifikasi sebagai faktor risiko
utama perkembangan displasia servikal dan progresi menjadi kanker invasif.
Virus papilloma merupakan virus DNA untai ganda dengan predileksi untuk
replikasi pada sel epitel. Lebih dari 40 subtipe HPV diketahui menginfeksi traktus
genitalis, 13 di antaranya dihubungkan dengan kanker [3]. HPV 16 dan 18
merupakan dua subtipe yang paling kuat dihubungkan dengan kanker serviks.
Infeksi HPV persisten terutama merupakan prediktor yang sangat kuat dari
terbentuknya CIN 3 dan kanker serviks, dan telah diidentifikasi sebagai
karsinogen kelas 1 oleh IARC [1]. Karsinogenesis serviks dimulai dengan infeksi
HPV dan berkembang dengan ekspresi onkogen E6 dan E7; onkoprotein E6
mengganggu diferensiasi seluler, sementara E7 membuat reaktivasi proliferasi
seluler, yang akhirnya menstimulasi replikasi sel ganas [1, 2, 4-7]. Inaktivasi gen
supresi tumor seperti p53 dan Rb oleh onkogen virus juga menghasilkan
proliferasi sel tidak terkendali, yang mengakibatkan pembentukan displasia dan
kanker [1, 2, 4-7]. Pengetahuan mengenai patofisiologi infeksi HPV dan
peranannya pada progresi menjadi displasia servikal penting untuk
penatalaksanaan yang sesuai dari lesi prakanker serviks, dan membawa pada
kesempatan untuk berkembangnya alat diagnostik yang lebih sensitif.
Sebagai tambahan terhadap infeksi HPV, sejumlah faktor risiko telah
diidentifikasi dalam karsinogenesis servikal, walaupun penelitian masih berlanjut
untuk menentukan hubungan pasti antara masing-masing faktor risiko, infeksi
HPV, dan perkembangan berubahan premaligna. Infeksi HPV secara umum
ditransmisi melalui kontak seksual; sehingga cukup dapat diterima bahwa usia
muda pada senggama pertama dan jumlah pasangan seksual berperan pada
peningkatan risiko displasia dan kanker serviks [1,3,8]. Penelitian terbaru yang
dikeluarkan dalam Onkologi Ginekologi menilai hubungan antara tiap faktor
risiko dan perkembangan dari CIN 2+. Disana ditunjukkan bahwa jumlah
pasangan seksual dihubungkan dengan peningkatan risiko kanker serviks dan CIN
3, dibandingkan dengan CIN 2 [8]. Juga tercatat bahwa penundaan aktivitas
seksual hingga usia setelah 19 dihubungkan dengan penurunan risiko dari CIN 3
[8]. Sebagai tambahan, peningkatan paritas dihubungkan dengan peningkatan
risiko CIN 3, dengan korelasi paling kuat pada pasien dengan lebih dari tiga
kelahiran hidup [8]. Hubungan signifikan juga ditunjukkan antara penggunaan
tembakau dan perkembangan displasia dan kanker serviks; pengguna rokok yang
masih aktif memiliki risiko yang lebih besar dibandingkan dengan orang dengan
riwayat merokok, dan peningkatan jumlah pak dan tahun telah ditunjukkan
berhubungan dengan peningkatan risiko CIN 3 [1,8]. Penggunaan kontrasepsi oral
dibandingkan dengan alat kontrasepsi dalam rahim atau metode kontrasepsi
nonhormonal juga menunjukkan peningkatan risiko karsinogenesis serviks.
Penggunaan kontrasepsi oral juga menunjukkan peningkatan risiko CIN 3
dibandingkan CIN 2, dan penggunaan kontrasepsi oral jangka panjang (>10
tahun) juga dihubungkan dengan peningkatan risiko displasia dan kanker serviks
[8,9], walaupun mekanisme pasti dibalik hubungan ini masih belum jelas [9,10].
Satu hipotesis melibatkan area pengenalan hormon dan peranannya terhadap
replikasi genom HPV selama infeksi. DNA HPV menempati area pengenalan
hormonal dalam regio transkripsinya, dan potensiasi replikasi virus dengan
stimulasi hormonal telah diidentifikasi pada sel in-vitro [1]. Sebagai tambahan,
penggunaan kontrasepsi oral jangka panjang juga memiliki kecenderungan
terhadap perilaku seksual yang lebih beresiko, pengurangan penggunaan kondom,
dan mungkin juga jumlah pasangan seksual yang lebih banyak, yang mana
semuanya telah dihubungkan dengan akuisisi infeksi HPV [1,3,8].
Dengan peneliti lebih lanjut mencari mekanisme yang mendasari dan
faktor risiko yang berhubungan dengan kanker serviks, strategi skrining dan
penatalaksanaan secara terus-menerus diperbaiki. Pap smear masih tetap sebagai
modalitas skrining utama, tetapi pemeriksaan HPV menjadi semakin diterima
secara luas sebagai alat skrining adjuvan. Diagnosis awal dari lesi prakanker
serviks dimulai dengan sitologi, dan penatalaksanaan yang tepat dan sesuai waktu
dari lesi-lesi ini merupakan komponen kritis dalam pengurangan berkelanjutan
dari morbiditas yang berhubungan dengan displasia dan kanker serviks.
Skrining untuk Lesi Prakanker Serviks dan Kanker Invasif.
Sejak penemuan skrining Pap smear di Amerika Serikat pada 1950,
insidensi tahunan kanker serviks invasif mengalami penurunan secara dramatis.
Pada 2012, panduan revisi ASCCP untuk skrining sitologi, dengan perubahan
yang utamanya melibatkan usia sebagai skrining awal, frekwensi skrining, dan
peranan pemeriksaan HPV pada skrining dan follow-up dari pap smear abdominal
dan displasia. Panduan terbaru menyarankan untuk memulai skrining pada usia
21, yang berbeda dari rekomendasi sebelumnya dari mulainya skrining dalam tiga
tahun sejak pertama senggama [11,12]. Perubahan lain mencakup pemeriksaan
HPV reflek dalam interval tiga tahun pada pasien usia antara 21 dan 29 serta
pemeriksaan lanjutan pada pasien berusia 30 hingga 65 tahun [11,12].
Pemeriksaan lanjutan tuntuk HPV tidak diindikasikan pada pasien yang lebih
muda dari 30 dikarenakan prevalensi sementara infeksi HPV pada populasi usia
ini, dengan angka kejadian tinggi regresi infeksi dan insidensi rendah dari kanker
serviks [11,12]. Berdasarkan prevalensi infeksi HPV sementara pada pasien muda,
Pemeriksaan lanjutan akan meningkatkan jumlah tes skrining abnormal dan dapat
menghasilkan pemeriksaan invasif dan tidak terindikasikan pada pasien dengan
risiko rendah kanker serviks [11,12]. Penting untuk diingat bahwa interval
skrining yang lebih panjang hanya dapat diaplikasikan selama sitologi serviks
tidak mengindikasikan pemeriksaan yang lebih lanjut.

Peranan Pemeriksaan HPV – Skrining dan Follow-Up Setelah Pengobatan

Praktik kedokteran saat ini menggunakan pemeriksaan HPV sebagai tes
triase bersamaan dengan sitologi serviks untuk menilai kebutuhan evaluasi lebih
lanjut seperti kolposkopi dan follow-up yang lebih dekat, baik sebagai tes skrining
maupun sebagai surveilans setelah pengobatan. Berdasarkan panduan ASCCP
terbaru, Pemeriksaan lanjutan HPV sekarang merupakan metode yang lebih
dipilih untuk skrining kanker serviks pada pasien di atas usia 30 tahun tanpa
riwayat sitologi abnormal. Pemikiran rasional yang mendasari hal ini adalah
penambahan pemeriksaan HPV dapat menambah sensitivitas skrining Pap, karena
sensitivitas sitologi saja dapat berkisar antara 50 hingga 70% akibat baik
rendahnya reproduksibilitas dan kesalahan interpretasi dari sitologi konvensional
[2,13]. Penambahan pemeriksaan HPV dianjurkan untuk meningkatkan
sensitivitas skrining kanker serviks dan mengidentifikasi pasien dengan risiko
tinggi HPV subtipe 16/18 yang memiliki kemungkinan lebih besar untuk
mengalami displasia servikal. Sebagai tambahan untuk tujuan skrining, sitologi
dan pemeriksaan lanjuran HPV juga menjadi landasan follow-up setelah
pengobatan untuk pasien dengan risiko displasia servikal [2,13,14]. Penelitian
retrospektif yang dikeluarkan pada data yang dikumpulkan oleh Sitopatologi
Kanker dari 243 kasus spesimen sitologi ASCU S dan LSIL, dan melakukan
pemeriksaan HPV untuk menunjukkan hubungan antara pemeriksaan HPV risiko
tinggi positif dan neoplasia serviks. Pada pasien dengan ASCU S, 37% positif
untuk HPV 16/18 sementara 33% dari spesimen LSIL positif HPV 16/18 [14].
Dari pasien dengan ASCUS/(+) HPV 16/1, 28% menunjukkan setidaknya CIN 2
dari spesimen histologis dengan nilai prediksi positif 43%, sementara 32% wanita
dengan LSIL/(+) HPV risiko tinggi menunjukkan CIN 2+ [14]. Hasil ini
mendukung korelasi antara HPV risiko tinggi dengan perkembangan displasia
servikal, bahkan pada spesimen sitologi tingkat rendah, dan juga menunjukkan
sensitivitas dari pemeriksaan DNA HPV risiko tinggi. Menggunakan pemeriksaan
HPV baik sebagai skrining maupun modalitas setelah pengobatan dapat
membantu stratifikasi lesi risiko tinggi progresi menjadi displasia dan penyakit
invasif.
Tiga tes HPV DNA saat ini disetujui oleh Pengawas Obat dan Makanan –
Hybrid Capture 2, Cervista HPV-HR (Hologic), dan pemeriksaan HPV cobas. Tes
HC2 adalah yang paling umum digunakan pada praktik klinis dan dapat
digunakan untuk mencari 13 tipe HPV risiko tinggi. Tetapi sayangnya
pemeriksaan HC2 sendiri memiliki sensitivitas yang sangat rendah dibandingkan
skrining sitologi saja, dan juga tidak dapat menentukan tipe HPV spesifik dari
spesimen [2,15,16]. Percobaan ATHENA menggunakan pemeriksaan HPV cobas,
yang memungkinkan genotipe spesifik baik untuk HPV 16 maupun 18, mengingat
bahwa pemeriksaan HPV saja lebih sensitif tetapi kurang spesifik untuk
mendeteksi CIN 3+, dan lebih lanjut menyarankan penggunaan pemeriksaan HPV
sebagai alat skrining awal sebagai tambahan terhadap sitologi cairan yang lebih
spesifik [2]. Amplifikasi PCR dari DNA HPV juga merupakan metode lain untuk
mendeteksi subtipe HPV risiko tinggi, tetapi tidak secara rutin digunakan karena
panjangnya waktu yang dibutuhkan untuk memproses spesimen dan risiko
kontaminasi [2,17]. Teori dibalik amplifikasi PCR menyarankan bahwa dengan
mengkuantifikasi jumlah DNA virus, hubungan antara jumlah virus dan risiko
displasi dan kanker invasif dapat dibentuk [2,17]. Deteksi mRNA HPV
menggunakan NucliSENS easyQ HPV assay telah terbukti sebagai metode yang
dapat dipercaya untuk identifikasi HPV, dengan sensitivitas mencapai 81% dan
83% pada lesi tingkat rendah dan tingkat tinggi, masing-masing [18,19].
Penelitian yang sama menunjukkan angka prediksi negatif hingga 89% pada lesi
tingkat rendah, dengan angka prediktif positif hingga 97% pada lesi tingkat tinggi
[18]. Tes ini secara potensial lebih sensitif dan spesifik untuk mengidentifikasi
lesi yang relevan secara klinis, dimana ia mendeteksi aktivitas onkogenik
onkoprotein HPV E6 dan E7 dan dapat menolong memprediksi lesi mana yang
lebih cenderung berkembang berdasarkan aktivitas onkogenik [19]. Walaupun tes
mRNA adalah perkembangan yang menjanjikan pada wilayah deteksi HPV, tes
tersebut masih sangat jarang digunakan, dan investigasi lebih lanjut masih
diperlukan sebelum diterima menjadi bagian pemeriksaan HPV [18,19].

Diagnosis Dan Penatalaksanaan Displasia Serviks pada Populasi Umum

Revisi panduan ASCCP 2012 juga memasukkan penanganan neoplasia
serviks dan penyakit serviks pre-invasif. Secara umum, kecuali menetap lebih dari
24 bulan, CIN 1 dapat diobati dengan pengobatan konservatif dan pemeriksaan
lanjutan. CIN 2 masih merupakan ambang pengobatan diantara wanita berusia 30-
65 tahun. Mengacu kepada tabel 1 untuk ringkasan panduan terbaru.
Kolposkopi dengan biopsi masih merupakan standart yang diterima untuk
diagnosis lesi prakanker serviks. Sayangnya, reliabilitas dan reproduksibilitas
kolposkopi sangat tergantung keahlian kolposkopis dan jumlah biopsi yang
dilakukan [20,21]. Standarisasi kolposkopi dan mendapatkan jumlah biopsi yang
cukup masih menjadi pertimbangan utama dalam meningkatkan diagnosis
perubahan serviks prakanker. Sebuah artikel dari Obstetri dan Ginekologi baru-
baru ini menilai validitas tiga patognomonik kriteria non-tingkatan yang
digunakan untuk standarisasi kolposkopi [20]. Kriteria ini, diidentifikasi sebagai
ada atau tidak, mencakup “tepi bagian dalam,’ wilayah putih di dalam wilayah
acetowhite yang kurang opak; “tanda rigi” sebuah lesi opak tepat bersebelahan
dengan tau skuamokolumner yang menggambarkan rigi gunung; dan “tanda kain”
wilayah acetowhite opak pada taut skuamokolumner yang terabrasi dan tererosi
akibat manipulasi, yang memperlihatkan erosi yang mendasari maupun epitel
yang terkelupas [20]. Dari 234 pasien dengan tanda rigi saja, 123 menunjukkan
CIN tingkat tinggi, dimana 90/234 pasien dengan tanda kain didiagnosis dengan
CIN tingkat tinggi [20]. Hasil dari penelitian ini menunjukkan bahwa 234 pasien
dengan neoplasia tingkat tinggi, 182 (77.8%) memiliki setidaknya satu dari tiga
tanda patognomonik; 114 (49.5%) memiliki satu tanda, 48 (24.7%) memiliki dua
tanda, dan 10 pasien (4.2%) memiliki ketiga tanda patognomonik [20].
Berdasarkan hasil penelitian ini, masuk akal untuk mencurigai neoplasia tingkat
tinggi pada pasien yang menunjukkan kombinasi manapun dari tiga penemuan
kolposkopi.
Laporan yang bertolakbelakang terkait jumlah dan lokasi biopsi serviks
selama kolposkopi juga memperrumit reproduksibilitasnya. Beberapa dokter
mendukung bioksi langsung pada lesi yang dikolposkopi, sementara beberapa
mendukung pendekatan empat kuadran acak [21]. Bukti menunjukkan bahwa
biopsi yang diambil dari wilayah dengan perubahan acetowhite dan kemunculan
lesi tingkat tinggi dapat meningkatkan diagnosis CIN 3+ menjadi 38%
dibandingkan dengan biopsi acak [21]. Meskipun hasil diagnosis CIN meningkat
jika biopsi dilakukan spesifik pada lokasi, satu biopsi tersasar masih dapat
melewatkan wilayah dengan displasia paling besar, sehingga biopsi multipel pada
lesi yang dicurigai direkomendasikan [21]. Identifikasi perubahan acetowhite
pada kolposkopi memiliki sensitivitas melebihi 90% dalam mendeteksi lesi CIN
2+ selama dua tahun berikutnya; spesifisitas biopsi dari lesi acetowhite berkisar
dari 67-74%, dimana sebagian besar wanita dengan perubahan acetowhite tidak
memiliki penyakit tingkat tinggi [21]. Walaupun biopsi langsung memiliki
spesifisitas rendah, masih direkomendasikan untuk mengambil biopsi dari wilayah
acetowhite, sementara biopsi dari epitel serviks yang tampak normal perlu
dihindari [21]. Seberapapun jumlah dan lokasi biopsi, diagnosis biopsi dan
histopatologis tidak selalu berhubungan. Pada penelitian dari Serbia dimana
spesimen histologi dari 130 pasien diulas dan kesesuaian antara biopsi dan
spesimen eksisional diperiksa, konsensus umum menunjukkan bahwa sebagian
besar spesimen biopsi kurang mendiagnosis displasia servikal, terutama spesimen
CIN 2+ [22]. Saat CIN 2 terdiagnosis pada biopsi tekan, spesimen eksisional
menunjukkan CIN 3 dari 33% kasus, sementara spesimen biopsi yang dilabel
sebagai CIN 3 sebenarnya terdiagnosis sebagai kanker invasif pada 17% kasus
[22]. Namun demikian, pada kejadian lesi mencurigakan teridentifikasi setelah
pemeriksaan sitologi abnormal dan pemeriksaan HPV, biopsi langsung masih
harus diambil dalam upaya diagnosis lesi prakanker serviks.

Tabel 1. Ringkasan panduan ASCCP terbaru untuk lesi preinvasif serviks pada
wanita usia 30-65 tahun [11,12].
Tingkat Displasia Penanganan Awal
CIN 1 CIN 1 dengan sitologi tingkat rendah
o Pemeriksaan ulang pada bulan ke 12
o Jika menetap hingga >24 bulan, dapat melanjutkan
follow-up atau pengobatan
CIN 1 dengan sitologi tingkat tinggi
o Prosedur eksisi diagnostik atau penanganan konservatif
yang direkomendasikan
o Pemeriksaan ulang pada bulan 12 dan 24 pantauan
o Eksisi direkomendasikan jika sitologi tingkat tinggi
berulang baik pada bulan 12 maupun 24
CIN 1 pada sampel endoserviks
o Pengobatan atau penanganan konservatif sesuai panduan
ASCCP untuk CIN 1
o Jika penanganan konservatif dipilih, ulangi pemeriksaan
dengan pengulangan pengambilan sampel endoserviks
pada bulan 12
CIN 2 Rekomendasi pengobatan
o Prosedur ablasi atau eksisi diterima jika kolposkopi
adekuat
o Penanganan eksisional dianjurkan jika kolposkopi
inadekuat, CIN 2+ pada sampel endoserviks, atau CIN
 yang belum dikelompokkan
o Follow-up setelah pengobatan yang terdiri dari
pemeriksaan lanjutan pada bulan 12 dan 24; jika negatif,
ulangi pemeriksaan dalam 3 tahun.
Pasien yang diobati untuk CIN 2+ membutuhkan 20 tahun
skrining rutin tanpa memandang usia.
CIN 2/3 Lihat pengobatan untuk CIN 2
CIN 3/CIS Lihat pengobatan untuk CIN 2
AIS Wanita yang telah melewati masa subur
o Setidaknya prosedur eksisi diagnostik, tetapi
histerektomi merupakan penanganan yang lebih dipilih
Wanita yang belum melewati masa subur
o Prosedur eksisi diagnostik
o Jika margin (+), re-eksisi direkomendasikan
o Re-evaluasi pada bulan 6 dengan pemeriksaan lanjutan
dan pengambilan sampel endoserviks

Salah satu pendekatan terbaru dalam mendiagnosis dan mengidentifikasi

lesi serviks tingkat tinggi menggunakan isolasi gen supresi tumor didalam genome
HPV. P16 merupakan gen supresi tumor yang berfungsi sebagai penghambat
cyclin-dependent kinase yang mengatur proliferasi siklus sel dengan menginhibisi
transisi melalui fase G1 dari siklus sel [6,23,24]. P16 diekspresikan pada tingkat
rendah di dalam sel normal, tetapi diekspresi berlebih pada sebagian besar lesi
prakanker dan kanker serviks [6,23,24]. Pada analisis sekunder penelitian New
Technologies for Cervical Cancer Screening (NTCC), hasil menunjukkan bahwa
pemeriksaan ekspresi p16 pada wanita positif-HPV menunjukkan sensitivitas dan
spesifisitas yang tinggi untuk diagnosis neoplasia serviks [23]. Sebagai tambahan,
kelompok penelitian dari Cina memeriksa penggunaan deteksi ekspresi IMP3
pada wanita dengan spektrum perubahan serviks yang berkisar dari normal hingga
karsinoma sel skuamosa invasif. IMP3 merupakan bagian dari faktor pertumbuhan
mirip insulin famili protein pengikat mRNA yang biasanya hanya diekspresikan di
plasenta, nodus limfatik, dan mukosa endoserviks, tetapi telah diidentifikasi juga
pada sejumlah keganasan [24]. Pada satu penelitian, 98 kasus dengan diagnosis
histologik berkisar dari jaringan serviks normal hingga karsinoma sel skuamous
invasif dikumpulkan, dan pengecatan untuk p16 dan IMP3 dilakukan pada semua
sampel. Tingkat kecocokan antara spesimen sitologi dan histologi berkisar dari
60-88%, dan interpretasi pengecatan imun dianalisis untuk spesimen sitologi dan
histologi [24]. P16 terdeteksi pada 29,7%% kasus LSIL, 72.2% kasus HSIL, dan
100% kasus karsinoma, sementara pengecatan IMP3 tercatat pada 8.1% spesimen
LSIL, 25% HSIL, dan 84% karsinoma [24]. Seperti dibandingkan pada sitologi,
spesimen histologi menunjukkan peningkatan sensitivitas dan spesifisitas saat
dilakukan pengecatan p16 dan IMP3, dan kombinasi pengecatan imun untuk CIN
1 menunjukkan sensitivitas dan spesivisitas 81.4% dan 96.5% masing-masing
[24]. Untuk CIN 2/3, sensitivitas dan spesifisitas saat pengecatan untuk p16 dan
IMP3 adalah 71.9% dan 88.9%, sementara sensitivitas untuk deteksi karsinoma
adalah 92% [24]. Secara umum, hasil penelitian ini menunjukkan bahwa
mayoritas diagnosis CIN 1 dihubungkan dengan pola pengecatan p16-/IMP3-,
CIN 2/3 dihubungkan dengan p16+/IMP13-, dan karsinoma sel skuamosa tercatat
memiliki pengecatan imun p16+/IMP3+ [24]. Penelitian tersebut menunjukkan
frekuensi tinggi pengecatan p16 pada lesi tingkat tinggi dan kanker dan
pengecatan yang lebih rendah pada lesi tingkat rendah, mendukung penggunaan
alat diagnostik ini dalam diferensiasi lesi tingkat rendah dari tingkat tinggi pada
spesimen sitologi dengan dasar cairan.

Pengobatan pada Lesi Prakanker Serviks

Berdasarkan panduan ASCCP yang telah diperbarui, ambang batas
mulainya pengobatan lesi prakanker pada wanita berusia 30-65 tahun adalah
diagnosis histologis dari CIN 2 atau yang lebih berat. Pilihan pengobatan untuk
lesi prakanker serviks secara umum dikelompokkan menjadi prosedur ablatif atau
eksisional. Prosedur ablatif mencakup krioterapi dan ablasi laser, dan biasanya
dilakukan pada lesi derajat rendah yang tidak melibatkan jaringan endoserviks
[21,25]. Prosedur eksisional mencakup prosedur eksisi bedah listrik (LEEP) dan
konisasi pisau dingin. Walaupun eksisi lengkung luas dari zona transformasi dan
konisasi laser secara umum dilakukan, mayoritas dokter menggunakan LEEP dan
konisasi pisau dingin, sehingga untuk tujuan ulasan ini, hanya konisasi pisau
dingin dan LEEP yang akan dianalisis. Prosedur eksisional secara umum lebih
dipilih pada kasus dengan keterlibatan endoserviks, displasia tingkat yang lebih
tinggi, dan pada kasus dibutuhkannya spesimen histologis, tetapi bukan berarti
prosedur-prosedur ini bebas risiko. Tabel 2 merangkum beragam pilihan
pengobatan dan ulasan tentang kelebihan dan kekurangan prosedur ablatif
dibandingkan eksisional, dan terutama, membandingkan LEEP dengan konisasi
pisau dingin dan krioterapi dengan ablasi laser. Pada Ulasan Cochrane yang
terbaru dimana prosedur untuk pengobatan neoplasia serviks dianalisis secara
kritis, tidak terdapat perbedaan signifikan pada penyakit residual yang tercatat
antara krioterapi dan ablasi laser, terutama saat metode pembekuan ganda
krioterapi dilakukan [25]. Ablasi laser dihubungkan dengan pengurangan gejala
vasomotor dan discharge berbau busuk dibandingkan dengan krioterapi. Pada
LEEP dibandingkan dengan konisasi pisau dingin, tidak terdapat perbedaan
signifikan pada penyakit residual, serta perdarahan primer dan angka kejadian
stenosis servikal, antar penelitian [25]. Pilihan prosedur untuk mengobati pasien
dengan displasia servikal perlu disesuaikan terhadap kasus individu dan
kemampuan dokter.
Prosedur Indikasi
Eksisional – LEEP  CIN 1 yang didahului oleh HSIL
atau ASC-H (dibandingkan
penanganan konservatif
 CIN 1 persisten hingga >24
bulan
 CIN2+ pada spesimen biopsi
dengan keterlibatan endoserviks,
kolposkopi yang tidak adekuat
(zona transformasi tidak
sepenuhnya tervisualisasi), atau
CIN yang belum terkelompok
 AIS pada pasien yang
menginginkan fertilitas di masa
depan
Eksisional – Konisasi  Lihat indikasi untuk LEEP
pisau dingin
Ablasi – Krioterapi  Lesi tingkat rendah tanpa
keterlibatan endoserviks
 Keseluruhan lesi harus terlihat
Keterbatasan
 Batas seringkali terkaburkan
akibat efek kauter
 Peningkatan risiko stenosis
serviks
 Peningkatan risiko keguguran,
persalinan preterm
 Peningkatan risiko perdarahan
selama atau setelah operasi
 Peningkatan risiko perdarahan
dan infeksi dibandingkan dengan
LEEP
 Peningkatan risiko persalinan
preterm, keguguran, luaran
kehamilan yang tidak diinginkan
 Secara teknis lebih menantang
dibandingkan dengan LEEP
 Tidak dapat dilakukan in-office
 Tidak ada spesimen untuk
pemeriksaan histologis
 Terbatas pada kasus tanpa
Kelebihan
 Lebih sedikit kehilangan
darah dibandingkan konisasi
pisau dingin
 Waktu operasi yang lebih
pendek dibandingkan
konisasi pisau dingin
 Dapat dilakukan pada latar
klinik rawat jalan
 Biaya lebih rendah
 Batas bersih tanpa efek
kauter
 Lebih banyak jaringan
sampel dibanding LEEP
 Menyediakan spesimen
intak termasuk ektoserviks
dan endoserviks (selama
LEEP, sebagian besar
spesimen terpisah)
 Tidak ada risiko persalinan
preterm, keguguran, atau
luaran kehamilan yang tidak
diinginkan
 pada kolposkopi
Ablasi – Ablasi laser  Sama seperti pada krioterapi
 Lesi meluas hingga forniks
vagina
keterlibatan endoserviks
 Tidak direkomendasikan untuk
lesi CIN2+ tingkat tinggi
 Probe krioterapi harus mencakup
seluruh lesi
 Lihat keterbatasan krioterapi  Tidak ada risiko persalinan
preterm, keguguran, atau
luaran kehamilan yang tidak
diinginkan
Diagnosis dan Penatalaksanaan Displasia Serviks pada Populasi Khusus
Walaupun panduan untuk skrining, diagnosis, dan penanganan displasia
servikal secara umum mencakup mayoritas pasien yang akan terkena, beberapa
populasi pasien membutuhkan panduan khusus untuk kelompoknya. Populasi
khusus ini mencakup remaja dan pasien berusia 21-24 tahun, wanita hamil, dan
pasien berusia ≥65 tahun yang mendekati berhentinya usia skrining rutin pap.
Mengacu pada panduan ASCCP terbaru, skrining pap dimulai pada usia 21 tanpa
memandang aktivitas seksual dan berhenti pada usia 65, walaupun beberapa
remaja secara tidak sengaja terskrining dan ditemukan memiliki sitologi
abnormal, bersama dengan pasien lebih tua yang mendekati usia berhentinya
skrining pap. Kehamilan juga mempersulit rencana pengobatan displasia serviks
karena risiko keguguran, persalinan preterm, dan perdarahan yang berhubungan
dengan modalitas pengobatan biopsi dan eksisi. ASCCP secara spesifik merujuk
pada pasien populasi ini dan mengulas panduan baru untuk diagnosis dan
pengobatan displasia servikal.
Remaja dan Pasien Usia 21-24 Tahun
Panduan ASCCP 2012 yang baru berbeda dengan panduan 2006 dimana
skrining pasien berusia kurang dari 21 tahun tidak lagi direkomendasikan, tanpa
memandang waktu pertama aktivitas seksual. Panduan baru displasia servikal juga
mendukung penanganan konservatif dari CIN 1, dimana penatalaksanaan CIN
2/3+ serupa dengan populasi umum. Panduan yang sama secara umum berlaku
untuk pasien antara usia 21 dan 24 tahun, karena HPV infeksi sering ditemukan,
dan perubahan displastik dini biasanya secara alami bersifat sementara dan
menghasilkan risiko progresi yang secara keseluruhan lebih rendah untuk menjadi
displasia servikal maupun kanker invasif. Insidensi tahunan kanker serviks
diantara wanita Amerika usia 21-24 tahun adalah 1.4/100,000, yang
membutuhkan sekitar 55,000 pap smear untuk setiap diagnosis kanker serviks
pada kelompok usia ini [11]. Telah tercatat bahwa infeksi HPV paling sering
terjadi pada remaja dan pasien pada usia awal 20, dengan insidensi hingga 60%
setelah periode tiga tahun dan risiko sepanjang hidup infeksi HPV hingga 80%
[12]. Pada penelitian retrospektif, resolusi infeksi HPV, dalam rata-rata, pada
pasien lebih muda dari 21 tahun terjadi sekitar delapan bulan, atau dengan
pengurangan viral load hingga tingkatan tidak terdeteksi pada 85-90% wanita
antara 8 hingga 24 bulan [12]. Resolusi dan pembersihan dari infeksi HPV pada
remaja dan wanita muda diduga berhubungan dengan respon imun yang baik
terhadap infeksi HPV.
Sebuah penelitian yang baru dikeluarkan pada Jurnal Ginekologi Pediatri
dan Remaja membahas insidensi lesi prakanker yang teridentifikasi pada pasien
berusia kurang dari 21 tahun untuk menentukan apakah panduan ASCCP terbaru
akan secara besar melewatkan kasus displasia pada pasien yang lebih muda.
Penelitian mengidentifikasi total 681 kasus dengan displasia serviks lebih dari
CIN2+ dan AIS antara tahun 2008-2010; hasil menunjukkan bahwa 70% subyek
teridentifikasi memiliki CIN 2, sementara CIN2/3 dan CIN 3 ditemukan dari
13.5% dan 16.2% subyek penelitian, masing-masing [28]. Adenokarsinoma in situ
ditidentifikasi hanya pada satu dari 681 kasus [28]. Walaupun tingginya angka
CIN 2 yang teridentifikasi, hasil tidak bertolak belakang dengan panduan ASCCP
yang terbaru untuk pasien kurang dari 21 tahun, mengingat CIN 2 seringkali
mengalami regresi, dan kemungkinan progresi menjadi penyakit invasif sangat
rendah [28]. Walaupun penelitian mengidentifikasi beberapa kasus CIN 3, angka
yang diperlukan untuk menskrining kelompok usia ini untuk mengidentifikasi satu
saja kasus CIN 3 tidak akan mendukung skrining rutin [28]. Sebagai tambahan
terhadap tingginya angka pemberishan infeksi pada kelompok usia ini, jalur
penanganan yang lebih konservatif untuk displasia serviks dini lebih dipilih
dikarenakan luaran negatif potensial pada kesuburan di masa depan, terutama jika
prosedur eksisional digunakan.
Secara umum, pengobatan CIN 1 tidak direkomendasikan pada usia
berapapun, tetapi secara khusus kasus ini pada wanita usia muda antara usia 21
dan 24 tahun dan juga remaja yang secara tidak sengaja diskrining. Untuk wanita
muda dengan CIN 1 setelah diagnosis sitologi dari ASC-US atau LSIL, ulangi
sitologi pada 12 bulan jika disarankan; jika ASC-H atau HSIL ditemukan,
disarankan untuk kolposkopi [11,12,29]. Jika sitologi, pada 24 bulan setelah
diagnosis CIN awal menunjukkan ASCUS+, kolposkopi juga direkomendasikan
[11]. Dua temuan pap smear negatif secara berurutan dibutuhkan sebelum pasien
dapat kembali ke skrining rutin. Pada wanita muda dengan CIN 1 setelah ASC-H
atau HSIL pada sitologi, pengamatan dengan sitologi dan kolposkopi secara
bersamaan selama dua tahun dengan interval 6 bulan direkomendasikan
[11.12.29]. Jika pada titik manapun ditemukan lesi tingkat tinggi pada kolposkopi,
atau jika HSIL menetap hingga setahun, biopsi dari lesi yang mencurigakan
direkomendasikan, dan jika HSIL menetap hingga melebihi 24 bulan tanpa
diagnosis histologi CIN2+, prosedur eksisional direkomendasikan [11]. Prosedur
eksisional seperti LEEP atau konisasi pisau dingin dianggap dapat diterima pada
kelompok usia ini hanya jika hasil kolposkopi tidak memuaskan, atau CIN2+ atau
CIN yang belum dikelompokkan ditemukan pada contoh endoserviks selama
evaluasi follow-up dari CIN 1 [11,12,29].
Pada wanita muda, penanganan konservatif awal dari CIN 2/3 dengan
sitologi dan kolposkopi secara umum dapat diterima, walaupun pengobatan pada
waktu diagnosis juga dianggap sebagai pilihan yang dapat diterima. Pada wanita
dengan diagnosis CIN 2-3, pengobatan atau pengamatan selama 12 bulan, dengan
sitologi dan kolposkopi pada interval enam bulan, dapat diterima [11,12,29]. Jika
pada titik manapun selama pengamatan lesi memburuk dari kolposkopi, jika HSIL
menetap hingga lebih dari satu tahun, atau jika lesi kolposkopi tingkat tinggi
menetap hingga lebih dari 12 bulan, pengulangan biopsi direkomendasikan [11].
Pengobatan, baik dengan ablasi maupun eksisional, direkomendasikan jika
kolposkopi tidak adekuat, CIN3 diidentifikasi, atau jika CIN2 atau CIN2/3
menetap hingga melebihi 24 bulan [11,12,29]. Pasien dapat kembali ke skrining
rutin setelah dua pap smear negatif sebagai tambahan dari pemeriksaan ulang
negatif setelah satu tahun [11]. Untuk pasien yang diobati dengan displasia
serviks, skrining mengikuti panduan untuk tingkatan yang sesuai dari displasia
seperti yang dituliskan oleh ASCCP.
Kehamilan
Karena adanya risiko keguguran, kontraksi dan/atau persalinan prematur,
dan perdarahan yang dihubungkan dengan prosedur eksisi saat ini, displasia
serviks pada kehamilan, tanpa memandang usia, secara umum diobservasi kecuali
kanker invasif dicurigai atau terdiagnosis. CIN1 dapat ditangani secara
konservatif selama kehamilan dan dapat dievaluasi ulang paling cepat 6 minggu
setelah persalinan. Pada pasien hamil dengan CIN2+ tanpa bukti kanker invasif,
kolposkopi serial dan pemeriksaan sitologi dapat dilakukan pada interval yang
tidak kurang dari 12 minggu [11,12]. Biopsi lesi direkomendasikan hanya jika
keberadaan lesi memburuk pada kolposkopi atau jika sitologi ulang menunjukkan
hasil kanker invasif [11,12]. Prosedur eksisional diagnostik perlu dilakukan pada
kehamilan hanya jika dicurigai kanker invasif [11,12].
Wanita Usia 65+
Sesuai panduan ASCCP, wanita tanpa riwayat displasia serviks atau
kanker invasif dapat berhenti skrining pap pada usia 65. Namun demikian, untuk
pasien berusia 65 tahun atau lebih yang menunjukkan temuan sitologi ASCUS+,
tanpa memandang status HPV, hasil ini harus dipertimbangkan bersifat abnormal,
dan pengulangan pemeriksaan pada satu tahun direkomendasikan [11,12].
Pengobatan pada lesi dengan tingkat yang lebih tinggi mengikuti panduan ASCCP
seperti pada populasi umum.

Kesimpulan
Dengan semakin banyaknya penelitian dan teknologi yang terus
berkembang, panduan untuk skrining kanker serviks akan selalu mengalami
perubahan. Dengan modalitas pemeriksaan yang lebih baru, termasuk
pemeriksaan HPV, diagnosis lesi prakanker serviks akan menjadi semakin
sensitif. Penting untuk para dokter agar terus diperbarui dengan rekomendasi yang
paling baru untuk skrining kanker serviks, serta penanganan lesi prakanker
serviks, sehingga pasien dapat terus mendapat penanganan terbaik yang ada.