2. Metabolisme lemak (anabolisme, katabolisme, hormon, dan dislipidemia).

a. Lipogenesis
Lipogenesis harus dibedakan dengan adipogenesis. Adipogenesis merupakan proses
diferensiasi pra-adiposit menjadi adiposit (sel lemak dewasa).
Lipogenesis adalah proses deposisi lemak yang meliputi proses sintesis asam lemak dan
kemudian sintesis trigliserida yang terjadi di sitoplasma dan mitokondria hepatosit (sel hati)
dan jaringan adiposa. Energi yang berasal dari lemak dan melebihi kebutuhan tubuh akan
disimpan dalam jaringan lemak. Demikian pula dengan energi yang berasal dari karbohidrat
dan protein yang berasal dari makanan dapat disimpan dalam jaringan lemak.
Lipogenesis terdiri dari 2 proses terpisah yaitu sintesis asam lemak dan sintesis
trigliserida.
1) Sintesis Asam Lemak
Asam lemak disintesis dari karbohidrat atau protein yang diterima berlebih oleh tubuh.
Sintesis ini terjadi umumnya pada hepar namun juga dapat pada jaringan adipose.
Sintesis asam lemak dimulai dari glukosa yang mengalami glikolisis menghasilkan
piruvat. Setelah FFA (Free fatty acid/asam lemak bebas) disintesis, asam lemak bebas akan
diambil sel adiposit sesuai dengan derajat konsentrasinya oleh suatu protein transport
transmembran. Bila asam lemak bebas sudah masuk ke dalam adiposit maka akan
membentuk pool asam lemak. Pool ini akan mengandung asam lemak yang berasal, baik dari
yang masuk maupun yang keluar.
2) Sintesis Trigliserid
Trigliserida dihasilkan dari gliserol 3-fosfat bereaksi dengan asam asil KoA. Dalam
proses sintesis trigliserid, diperlukan gliserol yang dapat diperoleh dari glikolisis dan lipolisis
dan juga memerlukan lemak Asil-KoA. Langkah pertama dalam proses ini adalah mengubah
gliserol menjadi Gliserol-3-fosfat (G3P) yang dilakukan oleh Gliserol kinase. Selanjutnya
akan terjadi penambahan lemak Asil-koA ke G3P dengan bantuan enzim Asil transferase.
Hasil dari reaksi ini adalah Trigliserid yang akan dibawa keluar dari hepar lalu disimpan
dalam jaringan adiposa.
JALUR UTAMA UNTUK SINTESIS DE NOVO ASAM LEMAK
(LIPOGENESIS) BERLANGSUNG DI SITOSOL

Bikarbonat sebagai sumber CO2 diperlukan dalam reaksi awal untuk

karboksilasi asetil-KoA menjadi malonil-KoA dengan keberadaan ATP dan
asetil-KoA karboksilase. Enzim ini memiliki peran utama dalam pengaturan
sintesis asam lemak (lihat di bawah). Asetil-KoA karboksilase memerlukan
vitamin B, yaitu biotin dan protein multi-enzim yang mengandung subunit-
subunit identik dengan jumlah bervariasi, masingmasing mengandung biotin,
biotin karboksilase, protein pembawa biotin karboksil, dan transkarboksilase,
serta tempat alosterik regulatorik. Salah satu subunit kompleks mengandung
semua komponen, dan variabel jumlah polimer bentuk subunit dalam enzim
aktif.

Reaksi ini berlangsung dalam dua tahap:

(1) karboksilasi biotin yang melibatkan ATP dan
(2) pemindahan gugus karboksil ke asetilKoA untuk membentuk malonil-KoA.
Setelah pembentukan malonil-KoA, asam lemak terbentuk oleh asam lemak
enzim sintase kompleks. masing-masing enzim dalam sistem sintase asam
lemak berikatan dalam kompleks polipeptida multienzim termasuk protein
pembawa asil (ACP), yang memiliki fungsi yang mirip dengan KoA dalam
jalur β-oksidasi. Kompleks ini mengandung vitamin asam pantotenat dalam
bentuk 4'fosfopantetein. Pada struktur primer protein, domain-domain enzim
berikatan dalam urutan seperti yang diperlihatkan pada Gambar 23–2.
Namun, kristalografi x-ray struktur tiga dimensi menunjukkan bahwa kompleks
ini berupa homodimer dengan dua subunit identik, masing-masing
mengandung 6 enzim dan satu ACP, tersusun dalarn bentuk X. Posisi
domain ACP dan tioesterase belum dapat dipastikan dengan kristalografi x-
ray, mungkin karena keduanya terlalu fleksibel, tetapi kedua domain ini
diperkirakan terletak dekat dengan enzim 3-ketoasilreduktase. Pemakaian satu
unit fungsional multienzim memiliki keunggulan berupa tercapainya efek
kompartementalisasi proses di dalam sel tanpa perlu membentuk sawar
permeabilitas, dan sintesis semua enzim di kompleks tersebut terkoordinasi
karena dikode oleh satu gen.

Sumber Utama NADPH untuk Lipogenesis adalah Jalur Pentosa Fosfat

NADPH berperan sebagai donor ekuivalen pereduksi pada reduksi 3-ketoasil

dan turunan 2-3-asil tak-jenuh (Gambar 23–3, reaksi 3 dan 5). Reaksi
oksidatif jalur pentosa fosfat (lihat Bab 20) adalah sumber utama hidrogen
yang diperlukan untuk sintesis reduktif asam-asam lemak. Secara bermakna,
jaringan yang mengkhususkan din dalam lipogenesis aktif—yi, hati, jaringan
adiposa, dan kelenjar mamalia dalam keadaan menyusui—juga memiIiki jalur
pentosa fosfat aktif. Selain itu, kedua jalur metabolik ditemukan di sitosol
sel; sehingga tidak ada membran atau sawar permeabilitas yang menghalangi
pemindahan NADPH. Sumber lain NADPH adalah reaksi yang mengubah
malat menjadi piruvat yang dikatalisis oleh "enzim malat" (NADP malat
dehidrogenase) (Gambar 23–4) dan reaksi isositrat dehidrogenase yang terjadi
di luar mitokondria (mungkin bukan sumber yang substansial, kecuali pada
pemamah biak).
Asetil-KoA dibentuk dari glukosa melalui oksidasi piruvat di dalam
mitokondria. Namun, karena tidak berdifusi secara siap melintasi membran
mitokondria, Asetil-KoA mentranspor ke dalam sitosol, situs utama dari
sintesis asam lemak, membutuhkan mekanisme khusus yang melibatkan sitrat.
Sitrat yang dibentuk setelah kondensasi asetil-KoA dengan oksaloasetat di
siklus asam sitrat di dalam mitokondria, dipindahkan ke dalam kompartemen
ekstramitokondria melalui pengangkut trikarboksilat, dengan keberadaan KoA
dan ATP, zat ini kemudian mengalami penguraian menjadi asetil-KoA dan
oksaloasetat yang dikatalisis oleh ATP-sitrat liase, yang aktivitasnya
meningkat dalam keadaan kenyang. AsetilKoA kemudian tersedia untuk
membentuk malonil-KoA dan sintesis palmitat (Gambar 23–4). Oksaloasetat
yang terbentuk dapat membentuk malat melalui malat dehidrogenase terkait-
NADH, diikuti oleh pembentukan NADPH melalui enzim malat. NADPH
kemudian dapat digunakan untuk lipogenesis, dan piruvat dapat diguna-kan
untuk membentuk kembali asetil-KoA setelah diangkut ke dalam mitokondria.
Jalur ini adalah cara untuk memindahkan ekuivalen pereduksi dari NADH
ekstramitokondria ke NADP. Cara lain adalah malat itu sendiri dapat
diangkut ke dalam membran mitokondria untuk kembali membentuk
oksaloasetat. Perhatikan bahwa pengangkut sitrat (trikarboksilat) dalam
membran mitokondria membutuhkan malat untuk bertukar dengan sitrat (lihat
Gambar 13–10). Ada sedikit ATP-sitrat liase atau enzim malat di pemamah
biak, mungkin karena spesies-spesies ini, asetat (berasal dari pencernaan
karbohidrat di perut pertama hewan pemamah biak [rumen] dan diaktifkan
menjadi asetil-KoA di luar mitakondria) adalah sumber utama asetil-KoA.

Pemanjangan Rantai Asam Lemak Terjadi di Retikulum Endoplasma

Jalur ini (“sistem mikrosom”) memperpanjang asil-KoA jenuh dan tak-jenuh

(dari C10 ke atas) oleh dua karbon dengan menggunakan malonil-KoA
sebagai donor asetil dan NADPH sebagai reduktan, dan dikatalisis oleh
sistem enzim asam lemak elongase di mikrosom (Gambar 23–5). Pemanjangan
stearil-KoA di otak meningkat dengan cepat sewaktu mielinisasi untuk
menghasilkan asam lemak C22 dan C24 untuk sfingolipid.
Asetil-KoA Karboksilase Adalah Enzim Terpenting pada Pengaturan Lipogenesis

Asetil-KoA karboksilase adalah suatu enzim alosterik dan diaktifkan oleh

sitrat, yang konsentrasinya meningkat pada keadaan kenyang dan merupakan
indikator banyaknya pasokan asetil-KoA. Sitrat memicu perubahan enzim ini
dari bentuk dimer tidak-aktif (dua subunit kompleks enzim) menjadi bentuk
polimer aktif, dengan massa molekular beberapa juta. Inaktivasi terjadi
melalui fosforilasi enzim dan melalui molekul asil-KoA rantai-panjang, yakni
suatu contoh inhibisi umpan-balik negatif oleh produk reaksi (Gambar 23–6).
Oleh karena itu, jika asil-KoA menumpuk karena zat ini tidak cukup cepat
diesterifikasi atau karena peningkatan lipolisis atau influks asam lemak bebas
ke dalam jaringan, zat ini akan secara otomatis mengurangi sintesis asam
lemak baru. Asil-KoA juga menghambat pengangkut trikaboksilat mitokondria
sehingga mencegah pengaktifan enzim oleh perpindahan sitrat dari mitokondria
ke dalam sitosol (Gambar 23–6).

Asetil-KoA karboksilase juga diatur oleh hormon, seperti glukagon, epinefrin,

dan insulin melalui perubahan pada status fosforilasinya (rincian di Gambar
23–7).
Insulin Juga Mengatur Lipogenesis Melalui Mekanisme Lain

Insulin merangsang lipogenesis melalui beberapa mekanisme lain serta

dengan meningkatkan aktivitas asetilKoA karboksilase. Hormon ini
meningkatkan transpor glukosa ke dalam sel (misalnya di jaringan adiposa),
dan meningkatkan ketersediaan baik piruvat untuk sintesis asam lemak
maupun gliserol 3-fosfat untuk esterifikasi asam lemak yang baru terbentuk
(lihat Gambar 24–2), serta juga mengubah bentuk inaktif piruvat
dehidrogenase menjadi bentuk aktif di jaringan adiposa tetapi tidak di hati.
Insulin juga—dengan kemampuannya menekan kadar cAMP intrasel—
menghambat lipolisis di jaringan adiposa sehingga mengurangi kadar asam
lemak bebas dalam plasma dan asil-KoA rantai-panjang, yakni suatu inhibitor
lipogenesis.
STATUS NUTRISI MENGATUR LIPOGENESIS
Pada banyak hewan, kelebihan karbohidrat disimpan dalam bentuk lemak
sebagai antisipasi dalam menghadapi masa-masa defisiensi kalori, misalnya
kelaparan, hibernasi, dsb dan simpanan ini juga yang menghasilkan energi
untuk digunakan di antara waktu makan pada hewan, termasuk manusia yang
makan dengan interval tertentu. Lipogenesis mengubah kelebihan glukosa dan
zat-zat antara, misalnya piruvat, laktat, dan asetil-KoA menjadi lemak yang
membantu fase anabolik siklus makan tersebut. Status nutrisi organisme
merupakan faktor utama yang mengatur laju lipogenesis. Oleh sebab itu, laju
ini tinggi pada hewan yang mendapat makanan cukup dan mengandung
proporsi karbohidrat yang tinggi. Lipogenesis berkurang pada asupan kalori
yang terbatas, diet tinggi-lemak, atau defisiensi insulin seperti pada diabetes
melitus. Keadaan yang terakhir ini menyebabkan peningkatan kadar asam
lemak bebas plasma, dan telah dibuktikan adanya hubungan terbalik antara
lipogenesis di hati dan kadar asam lemak bebas serum. Lipogenesis
meningkat jika makanan yang masuk berupa sukrosa dan bukan glukosa
karena fruktosa memintas titik kontrol fosfofruktokinase pada glikolisis dan
memenuhi jalur lipogenik.

Digesti Triacylglycerol

Triacylglycerol adalah lemak utama dalam makanan manusia karena mereka

adalah lemak penyimpanan utama pada tumbuhan dan hewan yang merupakan
persediaan makanan kita. Triasilgliserol mengandung gliserolbackbone dimana
tiga asam lemak diesterifikasi (Gbr. 32.1).
Rute utama untuk pencernaan triasilgliserol melibatkan hidrolisis menjadi asam
lemak dan 2-monoasilgliserol dalam lumen usus. Namun, rute tergantung sampai
batas tertentu pada panjang rantai asam lemak. Lipase lingual dan lambung
diproduksi oleh sel-sel di bagian belakang lidah dan di lambung. Lipase ini secara
istimewa menghidrolisis asam lemak rantai pendek dan menengah (mengandung
12 atau lebih sedikit atom karbon) dari triasilgliserol diet. Oleh karena itu, mereka
paling aktif pada bayi dan anak kecil yang minum susu sapi dalam jumlah relatif
besar, yang mengandung triasilgliserol dengan persentase tinggi asam lemak rantai
pendek dan menengah.

A. Aksi Garam Empedu

Lemak makanan meninggalkan lambung dan memasuki usus kecil di mana ia

diemulsi (tersuspensi dalam partikel-partikel kecil di lingkungan berair) oleh
garam empedu (Gbr. 32.2).
 Garam empedu adalah senyawa amphipathic (mengandung komponen hidrofobik
dan hidrofilik), disintesis di hati dan disekresikan melalui kantong empedu ke
dalam lumen usus. Kontraksi kandung empedu dan sekresi enzim pankreas
dirangsang oleh hormon usus cholecystokinin, yang disekresikan oleh sel-sel usus
ketika isi lambung memasuki usus. Garam empedu bertindak sebagai deterjen,
mengikat ke gumpalan lemak makanan karena mereka dipecah oleh aksi peristaltik
otot usus. Lemak yang diemulsi ini, yang memiliki luas permukaan yang
meningkat dibandingkan dengan lemak yang tidak diemulsi, diserang oleh enzim
pencernaan dari pankreas

B. Aksi Lipase Pankreas

Enzim utama yang mencerna triacylglycerol adalah lipase yang diproduksi di
pankreas. Lipase pankreas disekresikan bersama dengan protein lain, colipase,
sebagai respons terhadap pelepasan kolesistokinin dari usus. Hormon sekresi
peptida juga dilepaskan oleh usus kecil sebagai respons terhadap bahan-bahan
asam (seperti bahan yang dicerna sebagian dari lambung, yang mengandung HCl)
yang memasuki duodenum. Secretin memberi sinyal hati, pankreas, dan sel-sel
usus tertentu untuk mengeluarkan bikarbonat. Bikarbonat meningkatkan pH isi
lumen usus menjadi kisaran (pH 6) yang optimal untuk aksi semua enzim
pencernaan usus. Garam empedu menghambat aktivitas lipase pankreas dengan
melapisi substrat dan tidak memungkinkan enzim mengakses substrat. Colipase
berikatan dengan lemak makanan dan lipase, menghilangkan penghambatan garam
empedu dan memungkinkan trigliserida untuk memasuki situs aktif lipase. Ini
meningkatkan aktivitas lipase. Pankreas lipase menghidrolisis asam lemak dari
semua rantai panjang dari posisi 1 dan 3 dari bagian gliserol dari triasilgliserol,
menghasilkan asam lemak bebas dan 2-monoasilgliserol — yaitu, gliserol dengan
asam lemak diesterifikasi pada posisi 2 (Gbr. 32.4). Pankreas juga menghasilkan
esterase yang menghilangkan asam lemak dari senyawa (seperti ester kolesterol)
dan fosfolipase A2 (yang dilepaskan dalam bentuk zimogennya dan diaktifkan oleh
trypsin) yang mencerna fosfolipid menjadi asam lemak bebas dan lisofosfolipid
(Gbr. 32.5) .
Gejala Defisiensi Asam Lemak Esensial pada Manusia Mencakup Lesi
Kulit dan Gangguan Transpor Lipid
Pada orang dewasa yang mengonsumsi diet biasa, belum pernah dilaporkan
terjadinya defisiensi asam lemak esensial. Namun, bayi yang mendapat
makanan formula rendah lemak dan pasien yang mendapat nutrisi hanya
melalui intravena rendah-lemak jangka-panjang memperlihatkan gejala-gejala
defisiensi yang dapat dicegah dengan pemberian asam lemak esensial sebesar
1% to 2% kebutuhan kalori total.

Kelainan Metabolisme Asam Lemak Esensial Terjadi pada Beberapa

Penyakit

Kelainan metabolisme asam lemak yang mungkin berkaitan dengan

insufisiensi diet pernah dilaporkan pada fibrosis kistik, akrodermatitis
enteropatika, sindrom hepatorenal, sindrom Sjögren-Larsson, degenerasi
neuronal multisistem, penyakit Crohn, sirosis dan alkoholisme, dan sindrom
Reye. Peningkatan kadar asam polienoat rantai yang sangat panjang pernah
dijumpai di otak pasien sindrom Zellweger. Diet dengan rasio P:S (asam
lemak tak-jenuh ganda:jenuh) yang tinggi mengurangi kadar kolesterol serum
dan dianggap bermanfaat dari segi risiko timbulnya penyakit jantung koroner

Asam Lemak Trans Diduga Berperan dalam Berbagai Penyakit

Sejumlah kecil asam lemak trans-tak-jenuh ditemukan pada lemak pemamah

biak (misalnya lemak mentega memiliki 2%-7%), asam-asam lemak ini
berasal dari kerja mikroorganisme di rumen, tetapi sumber utama dalam diet
manusia adalah dari minyak nabati yang terhidrogenasi parsial (misalnya,
margarin). Asam lemak trans bersaing dengan asam lemak esensial dan dapat
memperberat defisiensi asam lemak esensial. Selain itu, asam-asam ini secara
struktural serupa dengan asam lemak jenuh serta memiliki efek setara dalam
mendorong terjadinya hiperkolesterolemia dan aterosklerosis.

Daftar Pustaka
Lieberman, Michael & Allan D. Marks. 2013. Marks’ Basic Medical
Biochemistry A Clinical Approach Fourth Edition. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins.

Murray, R. K., Granner, D. K., & Rodwell, V. W. 2015. Biokimia harper (30 ed.).
Jakarta: Buku Kedokteran EGC;