KEPENTINGAN BIOMEDIS Asam lemak disintesis oleh sistem ekstramitokondria, yang

bertanggungjawab untuk menyintesis palmitat dari asetil-KoA di sitosol. Pada sebagian besar
mamalia, glukosa adalah substrat utama untuk lipogenesis, tetapi pada hewan pemamah biak
substrat tersebut adalah asetat, yaitu molekul bahan bakar terpenting yang dihasilkan dari makanan.
Penyakit-penyakit penting pada jalur ini belum pernah dilaporkan pada manusia. Namun, inhibisi
lipogenesis terjadi pada diabetes melitus tipe 1 (dependen-insulin), dan variasi dalam aktivitas jalur
ini memengaruhi jenis dan derajat obesitas. Asam lemak tak-jenuh dalam fosfolipid membran sel
penting untuk mempertahankan fluiditas membran (lihat Bab 40). Rasio asam lemak tak-jenuh
ganda terhadap asam lemak jenuh (rasio P:S) yang tinggi dalam diet dianggap bermanfaat untuk
mencegah penyakit jantung koroner. Jaringan hewan memiliki kapasitas yang terbatas untuk
mendesaturasi asam lemak, dan memerlukan asam lemak tak-jenuh ganda tertentu dalam makanan
yang berasal dari tumbuhan. Asam lemak esensial ini digunakan untuk

membentuk asam lemak eikosanoik (C20) yang menghasilkan eikosanoid prostaglandin, tromboksan,
leukotrien, dan lipoksin. Prostaglandin memerantarai peradangan, nyeri, dan memicu tidur serta
juga mengatur koagulasi darah dan reproduksi. Obat anti-inflamasi nonsteroid (NSAID) seperti
aspirin dan ibuprofen, bekerja dengan menghambat sintesis prostaglandin. Leukotrien berefek
menimbulkan kontraksi otot dan bersifat kemotaktik serta penting dalam reaksi alergi dan
peradangan.

JALUR UTAMA UNTUK SINTESIS DE NOVO ASAM LEMAK (LIPOGENESIS) BERLANGSUNG DI SITOSOL
Sistem ini terdapat di banyak jaringan, meliputi hati, ginjal, otak, paru, kelenjar mamaria, dan
jaringan adiposa. Kebutuhan kofaktornya mencakup NADPH, ATP, Mn2+, biotin, dan HCO3− (sebagai
sumber CO2). Asetil-KoA adalah substrat langsungnya, dan palmitat bebas adalah produk akhirnya.

23

TUJUAN

Setelah mempelajan bab ini, Anda diharapkan dapat:

■ Menggambarkan reaksi yang dikatalisis oleh asetil-KoA karboksilase dan memahami mekanisme
pengaturan aktivitasnya guna mengendalikan laju sintesis asam lemak. ■ Menguraikan secara garis
besar struktur kompleks multienzim asam lemak sintase, yang menunjukkan urutan enzim-enzim
dalam kedua rantai peptida homodimer. ■ Menjelaskan proses sintesis asam lemak rantai panjang
melalui kondensasi berulang unit dua karbon, dengan pembentukan palmitat 16-karbon sebagai
reaksi paling menguntungkan pada kebanyakan jaringan, dan mengidentifikasi kofaktor-kofaktor
yang diperlukan.

■ ■ Memahami bagaimana sintesis asam lemak diatur oleh status gizi dan mengidentifikasi
mekanisme pengendali lain yang bekerja selain memodulasi aktivitas asetil-KoA karboksilase. ■
Mengidentifikasi asam lemak yang esensial untuk memenuhi kebutuhan gizi dan menjelaskan
mengapa asam-asam ini tidak dapat dibentuk tubuh. ■ Menjelaskan proses sintesis asam lemak tak-
jenuh ganda oleh enzim desaturase dan elongasi. ■ Menguraikan secara garis besar jalur
siklooksigenase dan lipoksigenase yang bertanggung jawab untuk pembentukan berbagai kelompok
eikosanoid.

Biosintesis Asam Lemak dan Eikosanoid Kathleen M. Botham, PhD, DSc & Peter A. Mayes, PhD, DSc

BAB

Menunjukkan sumber ekivalen pereduksi (NADPH) untuk sintesis asam lemak.

BAB 23 Biosintesis Asam Lemak dan Eikosanoid 233

Pembentukan Malonil-KoA Adalah Tahap Awal dan Pengendali dalam Sintesis Asam Lemak
Bikarbonat sebagai sumber CO2 diperlukan dalam reaksi awal untuk karboksilasi asetil-KoA menjadi
malonil-KoA dengan keberadaan ATP dan asetil-KoA karboksilase. Enzim ini memiliki peran utama
dalam pengaturan sintesis asam lemak (lihat di bawah). Asetil-KoA karboksilase memerlukan vitamin
B, yaitu biotin dan protein multi-enzim yang mengandung subunit-subunit identik dengan jumlah
bervariasi, masingmasing mengandung biotin, biotin karboksilase, protein pembawa biotin karboksil,
dan transkarboksilase, serta tempat alosterik regulatorik. Salah satu subunit kompleks mengandung
semua komponen, dan variabel jumlah polimer bentuk subunit dalam enzim aktif (lihat Gambar 23–
6). Reaksi ini berlangsung dalam dua tahap: (1) karboksilasi biotin yang melibatkan ATP dan (2)
pemindahan gugus karboksil ke asetilKoA untuk membentuk malonil-KoA. (Gambar 23–1). Kompleks
Asam Lemak Sintase Adalah Suatu Homodimer dengan Dua Rantai Polipeptida yang Mengandung
Enam Aktivitas Enzim Setelah pembentukan malonil-KoA, asam lemak terbentuk oleh asam lemak
enzim sintase kompleks. masing-masing enzim dalam sistem sintase asam lemak berikatan dalam
kompleks polipeptida multienzim termasuk protein pembawa asil (ACP), yang memiliki fungsi yang
mirip dengan KoA dalam jalur β-oksidasi (lihat Bab 22). Kompleks ini mengandung vitamin asam
pantotenat dalam bentuk 4'fosfopantetein (lihat Gambar 44–18). Pada struktur primer protein,
domain-domain enzim berikatan dalam urutan

seperti yang diperlihatkan pada Gambar 23–2. Namun, kristalografi x-ray struktur tiga dimensi
menunjukkan bahwa kompleks ini berupa homodimer dengan dua subunit identik, masing-masing
mengandung 6 enzim dan satu ACP, tersusun dalarn bentuk X (Gambar 23–2). Posisi domain ACP dan
tioesterase belum dapat dipastikan dengan kristalografi x-ray, mungkin karena keduanya terlalu
fleksibel, tetapi kedua domain ini diperkirakan terletak dekat dengan enzim 3-ketoasilreduktase.
Pemakaian satu unit fungsional multienzim memiliki keunggulan berupa tercapainya efek
kompartementalisasi proses di dalam sel tanpa perlu membentuk sawar permeabilitas, dan sintesis
semua enzim di kompleks tersebut terkoordinasi karena dikode oleh satu gen. Pada awalnya, suatu
molekul priming asetil-KoA berikatan dengan gugus´ SH sistein (Gambar 23–3, reaksi 1a), sementara
malonil-KoA berikatan dengan -SH di dekatnya pada 4'-fosfopantetein ACP di monomer yang lain
(reaksi 1b). Reaksi ini dikatalisis oleh malonil asetil transasilase, untuk membentuk enzim asetil (asil)-
malonil. Gugus asetil menyerang gugus metilen di residu malonil, yang dikatalisis oleh 3-ketoasil
sintase, dan membebaskan CO2, membentuk enzim 3-ketoasil (enzim asetoasetil) (reaksi 2),
membebaskan gugus —SH sistein. Dekarboksilasi memungkinkan reaksi tersebut berlangsung
tuntas, dan menarik sekuens reaksi keseluruhan ke arah selanjutnya. Gugus 3-ketoasil akan
tereduksi, terdehidrasi, dan kembali tereduksi (reaksi 3-5) untuk membentuk enzim asil-S jenuh.
Molekul malonil-KoA baru berikatan dengan ´SH pada 4'fosfopantetein, menggeser residu asil jenuh
ke gugus ´SH sistein bebas. Rangkaian reaksi diulang enam kali lagi sampai terbentuk radikal asil 16-
karbon (palmitoil) yang jenuh. Senyawa ini dibebaskan dari kompleks enzim oleh

(deasilase). Palmitat bebas harus diaktifkan menjadi asilKoA sebelum dapat diproses lebih lanjut
melalui jalur metabolik lain. Biasanya palmitat ini mengalami esterifikasi menjadi asilgliserol,
pemanjangan rantai atau desaturasi, atau esterifikasi menjadi ester kolesteril. Di kelenjar mamaria,
terdapat tioesterase tersendiri yang spesifik untuk residu asil pada C8, C10, or C12, atau yang
kemudian ditemukan dalam lipid susu. Persamaan untuk sintesis keseluruhan palmitat dari asetil-
KoA dan malonil-KoA adalah

CH
 CO—S—KoA + 7HOOCCHCO—S—KoA + 14NADPH + 14H3 + CH CH 32 1→ () 4 COOH7 CO 6H O 22
+++ 8KoA—SH + 14NADP+ Asetil-KoA yang digunakan sebagai primer membentuk atom karbon 15
dan 16 pada palmitat. Penambahan seluruh unit C2 selanjutnya adalah melalui malonil-KoA.
PropionilKoA bekerja sebagai primer untuk sintesis asam lemak rantai-panjang dengan jumlah atom
karbon ganjil yang ditemukan terutama di susu dan lemak hewan pemamah biak. Sumber Utama
NADPH untuk Lipogenesis adalah Jalur Pentosa Fosfat NADPH berperan sebagai donor ekuivalen
pereduksi pada reduksi 3-ketoasil dan turunan 2-3-asil tak-jenuh (Gambar 23–3, reaksi 3 dan 5).
Reaksi oksidatif jalur pentosa fosfat (lihat Bab 20) adalah sumber utama hidrogen yang diperlukan
untuk sintesis reduktif asam-asam lemak. Secara bermakna, jaringan yang mengkhususkan din dalam
lipogenesis aktif—yi, hati, jaringan adiposa, dan kelenjar mamalia dalam keadaan menyusui—juga
memiIiki jalur pentosa fosfat aktif. Selain itu, kedua jalur metabolik ditemukan di sitosol sel;
sehingga tidak ada

membran atau sawar permeabilitas yang menghalangi pemindahan NADPH. Sumber lain NADPH
adalah reaksi yang mengubah malat menjadi piruvat yang dikatalisis oleh "enzim malat" (NADP
malat dehidrogenase) (Gambar 23–4) dan reaksi isositrat dehidrogenase yang terjadi di luar
mitokondria (mungkin bukan sumber yang substansial, kecuali pada pemamah biak). Asetil-KoA
Adalah Bahan Baku Utama Asam Lemak Asetil-KoA dibentuk dari glukosa melalui oksidasi piruvat di
dalam mitokondria. Namun, karena tidak berdifusi secara siap melintasi membran mitokondria,
Asetil-KoA mentranspor ke dalam sitosol, situs utama dari sintesis asam lemak, membutuhkan
mekanisme khusus yang melibatkan sitrat. Sitrat yang dibentuk setelah kondensasi asetil-KoA
dengan oksaloasetat di siklus asam sitrat di dalam mitokondria, dipindahkan ke dalam kompartemen
ekstramitokondria melalui pengangkut trikarboksilat, dengan keberadaan KoA dan ATP, zat ini
kemudian mengalami penguraian menjadi asetil-KoA dan oksaloasetat yang dikatalisis oleh ATP-
sitrat liase, yang aktivitasnya meningkat dalam keadaan kenyang. AsetilKoA kemudian tersedia untuk
membentuk malonil-KoA dan sintesis palmitat (Gambar 23–4). Oksaloasetat yang terbentuk dapat
membentuk malat melalui malat dehidrogenase terkait-NADH, diikuti oleh pembentukan NADPH
melalui enzim malat. NADPH kemudian dapat digunakan untuk lipogenesis, dan piruvat dapat
diguna-kan untuk membentuk kembali asetil-KoA setelah diangkut ke dalam mitokondria. Jalur ini
adalah cara untuk memindahkan ekuivalen pereduksi dari NADH ekstramitokondria ke NADP. Cara
lain adalah malat itu sendiri dapat diangkut ke dalam membran mitokondria

Ketoasil sintase

Malonil/asetil tranasilase

Hidratase

Enoil reduktase

Ketoasil reduktase

ACP

Ketoasil reduktase Enoil reduktase

Hidratase

Ketoasil sintase

Malonil/asetil tranasilase

Malonil/asetil tranasilase
Enoil reduktase

Ketoasil reduktase

ACP

Tioesterase

ACP

Tioesterase

TioesteraseN- -C

Urutan domain enzim pada struktur primen monomer asam lemak sintase

Homodimer asam lemak sintase GAMBAR 23–2 Kompleks multienzim asam lemak sintase. Kompleks
ini adalah suatu dimer dengan dua monomer polipeptida identik dengan enam enzim dan protein
pembawa asil (ACP) terikat pada struktur primer dalam urutan yang diperlihatkan. Kristalografi x-ray
struktur tiga-dimensi menunjukkan bahwa kedua monomer dalam kompleks tersusun dalam bentuk-
X. Posisi ACP dan tioesterase belum diketahui, tetapi keduanya diperkirakan berdekatan dengan
domain enzim 3 ketoasilreduktase.

BAB 23 Biosintesis Asam Lemak dan Eikosanoid 235

untuk kembali membentuk oksaloasetat. Perhatikan bahwa pengangkut sitrat (trikarboksilat) dalam
membran mitokondria membutuhkan malat untuk bertukar dengan sitrat (lihat Gambar 13–10). Ada
sedikit ATP-sitrat liase atau enzim malat di pemamah biak, mungkin karena

spesies-spesies ini, asetat (berasal dari pencernaan karbohidrat di perut pertama hewan pemamah
biak [rumen] dan diaktifkan menjadi asetil-KoA di luar mitakondria) adalah sumber utama asetil-KoA

Pemanjangan Rantai Asam Lemak Terjadi di Retikufum Endoplasma Jalur ini (“sistem mikrosom”)
memperpanjang asil-KoA jenuh dan tak-jenuh (dari C10 ke atas) oleh dua karbon dengan
menggunakan malonil-KoA sebagai donor asetil dan NADPH sebagai reduktan, dan dikatalisis oleh
sistem enzim asam lemak elongase di mikrosom (Gambar 23–5). Pemanjangan stearil-KoA di otak
meningkat dengan cepat sewaktu mielinisasi untuk menghasilkan asam lemak C22 dan C24 untuk
sfingolipid. STATUS NUTRISI MENGATUR LIPOGENESIS Pada banyak hewan, kelebihan karbohidrat
disimpan dalam bentuk lemak sebagai antisipasi dalam menghadapi masa-masa defisiensi kalori,
misalnya kelaparan, hibernasi, dsb dan simpanan ini juga yang menghasilkan energi untuk digunakan
di antara waktu makan pada hewan, termasuk manusia yang makan dengan interval tertentu.
Lipogenesis mengubah kelebihan glukosa dan zat-zat antara, misalnya piruvat, laktat, dan asetil-KoA
menjadi lemak yang membantu fase anabolik siklus makan tersebut.

Status nutrisi organisme merupakan faktor utama yang mengatur laju lipogenesis. Oleh sebab itu,
laju ini tinggi pada hewan yang mendapat makanan cukup dan mengandung proporsi karbohidrat
yang tinggi. Lipogenesis berkurang pada asupan kalori yang terbatas, diet tinggi-lemak, atau
defisiensi insulin seperti pada diabetes melitus. Keadaan yang terakhir ini menyebabkan peningkatan
kadar asam lemak bebas plasma, dan telah dibuktikan adanya hubungan terbalik antara lipogenesis
di hati dan kadar asam lemak bebas serum. Lipogenesis meningkat jika makanan yang masuk berupa
sukrosa dan bukan glukosa karena fruktosa memintas titik kontrol fosfofruktokinase pada glikolisis
dan memenuhi jalur lipogenik (lihat Gambar 20–5). LIPOGENESIS DIATUR OLEH MEKANISME
JANGKA-PENDEK DAN JANGKA-PANJANG Sintesis asam lemak rantai-panjang dikontrol dalam
jangkapendek oleh modifikasi alosterik dan kovalen enzim serta dalam jangka-panjang oleh
perubahan ekspresi gen-gen yang mengatur laju sintesis enzim.

Enzim malat

NAD+

NADH + H+

NADH + H+

NADPH + H+ NADPH + H+

H+

NAD+

NADP+

NADP+

Membran metokondria dalam T T

Mitokondria

Oksaloasetat

Malat α-Ketoglutarat

α-Ketoglutarat

Siklus asam sitrat

Piruvat Asetil-KoA

Sitrat

Malat

Bagian luar

Bagian dalam

Asetil-KoA

Malonil-CoA

PalmitatGlukosa

Glukosa-6-fosfat

Fruktosa-6-fosfat

Gliseraldehida 3-fosfat

PPP
Malate

Oksaloasetat

CO2

CO2

ATP

Malat dehidrogenase

Gliseraldehida- 3-fosfat dehidrogenase

Piruvat

Sitrat Sitrat Isositrat

Sitol

CoA ATP

CoA ATP

ATPsitrat liase

Asetat

Isositrat dehidrogenase

Asetil-KoA karboksilase

GAMBAR 23–4 Penyediaan asetil-KoA dan NADPH untuk lipogenesis. (K, α-pengangkut ketoglutarat;
P, pengangkut piruvat; PPP, jalur pentosa fosfat; T, pengangkut trikarboksilat.)

Piruvat dehidrogenase

BAB 23 Biosintesis Asam Lemak dan Eikosanoid 237

Asetil-KoA Karboksilase Adalah Enzim Terpenting pada Pengaturan Lipogenesis Asetil-KoA

karboksilase adalah suatu enzim alosterik dan diaktifkan oleh sitrat, yang konsentrasinya meningkat
pada keadaan kenyang dan merupakan indikator banyaknya pasokan asetil-KoA. Sitrat memicu
perubahan enzim ini dari bentuk dimer tidak-aktif (dua subunit kompleks enzim) menjadi bentuk
polimer aktif, dengan massa molekular beberapa juta. Inaktivasi terjadi melalui fosforilasi enzim dan
melalui molekul asil-KoA rantai-panjang, yakni suatu contoh inhibisi umpan-balik negatif oleh produk
reaksi (Gambar 23–6). Oleh karena itu, jika asil-KoA menumpuk karena zat ini tidak cukup cepat
diesterifikasi atau karena peningkatan lipolisis atau influks asam lemak bebas ke dalam jaringan, zat
ini akan secara

otomatis mengurangi sintesis asam lemak baru. Asil-KoA juga menghambat pengangkut trikaboksilat
mitokondria sehingga mencegah pengaktifan enzim oleh perpindahan sitrat dari mitokondria ke
dalam sitosol (Gambar 23–6). Asetil-KoA karboksilase juga diatur oleh hormon, seperti glukagon,
epinefrin, dan insulin melalui perubahan pada status fosforilasinya (rincian di Gambar 23–7). Piruvat
Dehidrogenase Juga Diatur oleh Asil-KoA Asil-KoA menyebabkan inhibisi piruvat dehidrogenase
dengan menghambat pengangkut pertukaran ATP-ADP di membran dalam mitokondria, Hal ini
menyebabkan peningkatan rasio (ATP)/(ADP) intramitokondria sehingga konversi piruvat
dehidrogenase aktif menjadi inaktif juga meningkat (lihat Gambar 17–6), ini mengatur ketersediaan
asetil-KoA untuk lipogenesis. Selain itu, oksidasi asil-KoA karena peningkatan kadar asam lemak
bebas dapat meningkatkan rasio (asetil-KoA)/(KoA) dan (NADH)/(NAD+) di mitokondria sehingga
piruvat dehidrogenase terhambat. Insulin Juga Mengatur Lipogenesis Melalui Mekanisme Lain
Insulin merangsang lipogenesis melalui beberapa mekanisme lain serta dengan meningkatkan
aktivitas asetilKoA karboksilase. Hormon ini meningkatkan transpor glukosa ke dalam sel (misalnya
di jaringan adiposa), dan meningkatkan ketersediaan baik piruvat untuk sintesis asam lemak maupun
gliserol 3-fosfat untuk esterifikasi asam lemak yang baru terbentuk (lihat Gambar 24–2), serta juga
mengubah bentuk inaktif piruvat dehidrogenase menjadi bentuk aktif di jaringan adiposa tetapi tidak
di hati. Insulin juga—dengan kemampuannya menekan kadar cAMP intrasel—menghambat lipolisis
di jaringan adiposa sehingga mengurangi kadar asam lemak bebas dalam plasma dan asil-KoA rantai-
panjang, yakni suatu inhibitor lipogenesis.

Kompleks Asam Lemak Sintase dan AsetilKoA Karboksilase Adalah Enzim Adaptif Kedua enzim ini
beradaptasi terhadap kebutuhan fisiologis tubuh dengan meningkatkan jumlah totalnya pada
keadaan kenyang dan menurunkan jumlahnya pada keadaan kelaparan, diet tinggi lemak, dan
diabetes melitus. Insulin adalah hormon penting yang menyebabkan ekspresi gen dan induksi
biosintesis enzim, dan glukagon (melalui cAMP) melawan efek ini. Menyantap lemak yang
mengandung asam lemak tak-jenuh ganda secara terpadu mengatur inhibisi ekspresi enzim-enzim
kunci glikolisis dart lipogenesis. Mekanisme regulasi jangka-panjang lipogenesis memerlukan waktu
beberapa hari sebelum bermanifestasi secara penuh serta memperkuat efek langsung dan segera
dari asam Iemak bebas dan hormon, seperti insulin dan glukagon. SEBAGIAN ASAM LEMAK
TAKJENUH GANDA TIDAK DAPAT DISINTESIS OLEH MAMALIA DAN SECARA NUTRISIONAL BERSIFAT
ESENSIAL Asam lemak tak-jenuh rantai-panjang tertentu yang secara metabolik penting bagi
mamalia diperlihatkan di Gambar 23–8. Asam lemak polienoat C20, C22, dan C24 dan lain dapat

berasal dari asam oleat, linoleat, dan α-linolenat melalui pemanjangan rantai. Asam palmitoleat dan
cleat tidak esensial dalam makanan karena jaringan dapat menyisipkan ikatan rangkap di posisi Δ9
suatu asam lemak jenuh. Asam linoleat dan α-linolenat adalah satu-satunya asam lemak yang
esensial guna mencapai nutrisi yang lengkap bagi banyak spesies hewan, termasuk manusia, dan
dikenal sebagai asam lemak yang secara nutrisional esensial. Pada sebagian besar mamalia, asam
arakidonat dapat dibentuk dari asam linoleat. Ikatan rangkap dapat dibentuk di posisi Δ4, Δ5, Δ6,
dan Δ9 (lihat Bab 21) pada kebanyakan hewan, tetapi tidak pernah melewati posisi Δ9. Sebaliknya,
tumbuhan mampu membentuk asam lemak yang secara nutrisional esensial dengan menyisipkan
ikatan rangkap di posisi Δ12 dan Δ15. ASAM LEMAK TAK-JENUH TUNGGAL DISINTESIS OLEH SISTEM
Δ9 DESATURASE Beberapa jaringan, termasuk hati, dianggap dapat membentuk asam lemak tak-
jenuh tunggal nonesensial dari asam lemak jenuh. ikatan rangkap pertama yang disisipkan ke dalam
suatu asam lemak jenuh hampir selalu terletak di posisi Δ9. Suatu sistem enzim—∆9 desaturase
(Gambar 23–9)—di retikulum endoplasma akan mengatalisis perubahan

++

Protein fosfatase

AMPK (aktif)
AMPKK

AMPK (inaktif) ATP

ATP

cAMP

ADP

Pi

H2O

H2O

Pi

Asil-KoA

AsetilKoA

MalonilKoA Insulin

Asetil-KoA karboksilase (aktif)

Asetil-KoA karboksilase (inakif)

Protein kinase dependen-cAMPGlikagon

GAMBAR 23–7 Regulasi asetil-KoA karboksilase melalui fosforilasi/defosforilasi. Enzim diina ktifkan
melalui fosforilasi oleh protein kinase yang diaktifkan oleh AMP (AMPK), yang selanjutnya
mengalami fosforilasi dan diaktifkan oleh kinase protein kinase yang diaktifkan oleh AMP (AMPKK).
Glukagon (dan epinefrin) meningkatkan cAMP sehingga mengaktifkan enzim AMPKK melalui protein
kinase dependen-CAMP. Kinase enzim kinase juga diduga diaktifkan oleh asilKoA. Insulin
mengaktifkan asetil-KoA karboksilase melalui defosforilasi AMPK.

18

COOH

*Asam linoleat (ω6, 18:2, ∆9,12)

912

20

COOH

*Asam arakidonat (ω6, 20:4, ∆5,8,11,14)

11 8 514

Asam oleat (ω9, 18:1, ∆9)

16 COOH
18 9

COOH

*Asam α-linolanat (ω3, 18:3, ∆9,12,15)

18 15 12 9 COOH

Asam eikosapentaenoat (ω3, 20:5, ∆5,8,11,14,17)

20 17 14 11 8 5 COOH

Asam palmitoleat (ω7, 16:1, ∆9)

GAMBAR 23–8 Struktur beberapa asam lemak tak-jenuh. Meskipun atom-atom karbon di molekul
biasanya diberi nomor—yi, dinomori dari terminal karboksil—nomor ω (mis, ω7 pada asam
palmitoleat) dihitung dari ujung kebalikan (terminal metil) molekul. Contohnya, informasi dalam
tanda kurung memperlihatkan bahwa asam α-linolenat mengandung ikatan rangkap yang dimulai di
karbon ketiga dari terminal metil, memiliki 18 karbon dan memiliki 3 ikatan rangkap yang terletak di
karbon ke-9, 12, dan 15 dari terminal karboksil. (Tanda bintang: Digolongkan sebagai "asam lemak
esensial.”)

BAB 23 Biosintesis Asam Lemak dan Eikosanoid 239

Stearoil KoA

∆9 Desaturase

NAD++ 2H2O

Sit b5 O2 + NADH + H+

Oleoil KoA GAMBAR 23–9 ∆9 Desaturase mikrosom.

palmitoil-KoA atau stearoil-KoA masing-masing menjadi palmitoleoil-KoA atau oleoil-KoA. Reaksi ini
memerlukan oksigen dan NADH atau NADPH. Enzim-enzim ini tampaknya mirip dengan sistem
monooksigenase yang melibatkan sitokrom b5 (lihat Bab 12).

SINTESIS ASAM LEMAK TAK-JENUH GANDA MELIBATKAN SISTEM ENZIM DESATURASE DAN
ELONGASE Ikatan-ikatan rangkap tambahan yang disisipkan ke dalam asam lemak tak-jenuh tunggal
yang sudah ada selalu dipisahkan satu sama lain oleh satu gugus metilen (methylene interrupted)
kecuali pada bakteri. Karena memiliki Δ9 desaturase, hewan dapat membentuk famili ω9 (asam
oleat) asam lemak tak-jenuh secara lengkap dengan cara kombinasi pemanjangan dan desaturasi
rantai (Gambar 23–9 dan 23– 10) setelah pembentukan asam lemak jenuh dengan jalur yang
dijelaskan dalam bab ini. Namun, seperti ditunjukkan di atas, asam linoleat (ω6) atau α-linolenat
(ω3) yang diperlukan untuk sintesis anggota lain famili ω6 atau ω3 (jalur yang ditunjukkan pada
Gambar 23–10) dan harus dipasok dari makanan. Linoleat dapat diubah menjadi arakidonat (20:4
ω6) melalui γ-linolenat (18:3 v6). Kebutuhan gizi untuk arakidonat dapat diabaikan jika linoleat
dalam diet memadai. Kucing, bagaimanapun, tidak dapat melaksanakan konversi ini karena tidak
adanya Δ6 desaturase dan harus mendapatkan arakidonat dalam makanan mereka. Sistem
desaturasi dan pemanjangan rantai sangat berkurang pada keadaan kelaparan sebagai respons
terhadap pemberian glukagon dan epinefrin, dan jika tidak terdapat insulin seperti pada diabetes
melitus tipe 1. GEJALA DEFISIENSI TERJADI JIKA ASAM LEMAK ESENSIAL (EFA) TIDAK TERDAPAT
DALAM MAKANAN Tikus yang diberi makan diet nonlemak yang mengandung vitamin A dan D
memperlihatkan penurunan laju pertumbuhan dan defisiensi reproduksi yang dapat dipulihkan
dengan penambahan asam linoleat, α-linolenat, dan arakidonat ke dalam diet. Asam-asam lemak ini
banyak

ditemukan di minyak nabati (lihat Tabel 21–2) dan dalam jumlah kecil di tubuh hewan. Asam lipid
esensial diperlukan untuk membentuk prostaglandin, tromboksan, leukotrien, dan lipoksin (lihat
bawah), dan asam-asam ini juga memiliki beragam fungsi lain yang kurang diketahui. Asam-asam
lemak ini ditemukan dalam lemak struktural sel, sering di posisi 2 fosfolipid, dan berkaitan dengan
integritas struktural membran mitokondria. Asam arakidonat terdapat di membran dan merupakan
5% sampai 15% asam lemak dalam fosfolipid. Asam dokosaheksaenoat (DHA; ω3, 22:6), yang
disintesis sampai tingkat tertentu dari asam α-linolenat atau diperoleh secara langsung dari minyak
ikan, terdapat dalam konsentrasi tinggi di retina, korteks serebrum, testis, dan sperma. DHA sangat
diperlukan untuk perkembangan otak dan retina serta dipasok melalui plasenta dan susu. Pasien
dengan retinitis pigmentosa dilaporkan memperlihatkan kadar DHA darah yang rendah. Pada
defisiensi asam lemak esensial, asam polienoat nonesensial dari famili ω9, terutama asam Δ5,8,11-
eikosatrienoat (ω9 20:3) (Gambar 23–10), menggantikan asam lemak esensial dalam fosfolipid, lipid
kompleks lain dan membran. Rasio triena: tetraena dalam lipid plasma dapat digunakan untuk mend
iagnosis tingkat defisiensi asam lemak esensial. EIKOSANOID DIBENTUK DAN ASAM LEMAK TAK-
JENUH GANDA C20 Arakidonat dan beberapa asam lemak tak-jenuh ganda C20 lainnya menghasilkan
eikosanoid, yaitu senyawa yang secara fisiologis dan farmakologis aktif dan dikenal sebagai
prostaglandin (PG), tromboksan (TX), leukotrien (LT), dan lipoksin (LX) (lihat Bab 21). Secara
fisiologis, senyawa golongan ini dianggap bekerja sebagai hormon lokal yang berfungsi melalui
reseptor terkait-protein G untuk menimbulkan efek biokimiawinya. Terdapat tiga kelompok
eikosanoid yang disintesis dari asam eikosanoat C20 yang berasal dari asam lemak esensial linoleat
and `-linolenat, atau secara langsung dari eikosapentaenoat dan arakidonat dalam makanan
(Gambar 23–11). Arakidonat dapat diperoleh dari makanan, tetapi biasanya berasal dari posisi 2
fosfolipid di membran plasma oleh kerja fosfolipase A2 (Gambar 24–6), adalah substrat untuk
membentuk PG2, seri TX2 (prostanoid) melalui jalur siklooksigenase, atau rangkaian LT4 dan LX4
melalui jalur lipoksigenase, dengan kedua jalur yang bersaing memperebutkan substrat arakidonat
(Gambar 23– 11). JALUR SIKLO-OKSIGENASE BERPERAN DALAM SINTESIS PROSTANOID Sintesis
prostanoid (Gambar 23–12) menggunakan dua molekul O2 dan dikatalisis oleh siklo-oksigenase
(COX) (juga disebut prostaglandin H sintase), yi suatu enzim yang memiliki dua aktivitas, siklo-
oksigenase dan peroksidase. COX terdapat sebagai dua isoenzim, COX-1

dan COX-2. Produknya, suatu endoperoksida (PGH), diubah menjadi prostaglandin D dan E serta
tromboksan (TXA2) dan prostasiklin (PGI2). Masing-masing jenis sel menghasilkan hanya satu jenis
prostanoid. NSAID aspirin menghambat COX-1 dan COX-2. NSAID lain mencakup indometasin dan
ibuprofen, dan biasanya menghambat siklo-oksigenase dengan bersaing dengan arakidonat. Karena
inhibisi COX-1 menyebabkan iritasi lambung yang sering berkaitan dengan konsumsi NSAID, obat-
obat baru yang secara selektif menghambat COX-2 (koksib) kini sedang dikembangkan. Namun
sayangnya, keberhasilan ancangan ini terbatas dan beberapa koksib telah ditarik atau dihentikan
dari pasar karena efek samping yang tidak diinginkan dan masalah keamanan. Transkripsi COX-2—
bukan COX-1—dihambat sepenuhnya oleh kortikosteroid anti-inflamatorik. Asam Lemak Esensial
Tidak Menimbulkan Efek Fisiologisnya Semata-Mata Melalui Sintesis Prostaglandin Peran asam
lemak esensial dalam membentuk membran tidak berkaitan dengan pembentukan prostaglandin.
Prostaglandin tidak menghilangkan gejala-gejala defisiensi asam lemak esensial, dan defisiensi asam
lemak esensial tidak disebabkan oleh inhibisi sintesis prostaglandin.

Siklo-oksigenase Adalah Suatu "Enzim Bunuh Diri" “Pemadaman” aktivitas prostaglandin sebagian
disebabkan oleh suatu sifat luar biasa siklooksigenase —yaitu menghancurkan diri sendiri; yi, itu
adalah “enzim bunuhdiri.” Selain itu, inaktivasi prostaglandin oleh 15hidroksiprostaglandin
dehidrogenase berlangsung cepat. Penghambatan terhadap kerja enzim ini oleh sulfasalazin atau
indometasin dapat memperlama waktu-paruh prostaglandin dalam tubuh. LEUKOTRIEN DAN
LIPOKSIN DIBENTUK OLEH JALUR LIPOKSIGENASE Leukotrien adalah suatu famili triena terkonjugasi
yang dibentuk dari asam eikosanoat di leukosit, sel mastositoma, trombosit, dan makrofag oleh jalur
lipoksigenase sebagai respons terhadap rangsang imunologis dan nonimunologis. Terdapat tiga
lipoksigenase (dioksigenase) berbeda yang menyisipkan oksigen ke posisi 5, 12, dan 15 di asam
arakidonat yang menghasilkan hidroperoksida (HPETE). Hanya 5-lipoksigenase yang membentuk
leukotrien (rincian di Gambar 23–13). Lipoksin adalah famili tetraena terkonjugasi yang juga
terbentuk di leukosit. Senyawa goiongan ini dibentuk oleh kerja kombinasi lebih dari satu
lipoksigenase (Gambar 23–13).

Famili ω6

Famili ω3

BAB 23 Biosintesis Asam Lemak dan Eikosanoid 241

ASPEK KLINIS Gejala Defisiensi Asam Lemak Esensial pada Manusia Mencakup Lesi Kulit dan
Gangguan Transpor Lipid Pada orang dewasa yang mengonsumsi diet biasa, belum pernah
dilaporkan terjadinya defisiensi asam lemak esensial. Namun, bayi yang mendapat makanan formula
rendah lemak dan pasien yang mendapat nutrisi hanya melalui intravena rendah-lemak jangka-
panjang memperlihatkan gejala-gejala defisiensi yang dapat dicegah dengan pemberian asam lemak
esensial sebesar 1% to 2% kebutuhan kalori total. Kelainan Metabolisme Asam Lemak Esensial
Terjadi pada Beberapa Penyakit Kelainan metabolisme asam lemak yang mungkin berkaitan dengan
insufisiensi diet pernah dilaporkan pada fibrosis kistik, akrodermatitis enteropatika, sindrom
hepatorenal,

sindrom Sjögren-Larsson, degenerasi neuronal multisistem, penyakit Crohn, sirosis dan alkoholisme,
dan sindrom Reye. Peningkatan kadar asam polienoat rantai yang sangatpanjang pernah dijumpai di
otak pasien sindrom Zellweger (lihat Bab 22). Diet dengan rasio P:S (asam lemak tak-jenuh
ganda:jenuh) yang tinggi mengurangi kadar kolesterol serum dan dianggap bermanfaat dari segi
risiko timbulnya penyakit jantung koroner.

Asam Lemak Trans Diduga Berperan dalam Berbagai Penyakit Sejumlah kecil asam lemak trans-tak-
jenuh ditemukan pada lemak pemamah biak (misalnya lemak mentega memiliki 2%-7%), asam-asam
lemak ini berasal dari kerja mikroorganisme di rumen, tetapi sumber utama dalam diet manusia
adalah dari minyak nabati yang terhidrogenasi parsial (misalnya, margarin) (lihat Bab 21). Asam
lemak trans bersaing dengan asam lemak esensial dan

2
dapat memperberat defisiensi asam lemak esensial. Selain itu, asam-asam ini secara struktural
serupa dengan asam lemak jenuh (lihat Bab 21) serta memiliki efek setara dalam mendorong
terjadinya hiperkolesterolemia dan aterosklerosis (lihat Bab 26).

Prostanoid Adalah Zat Biologis Aktif yang Kuat Tromboksan disintesis di trombosit dan jika
dibebaskan akan menyebabkan vasokonstriksi dan agregasi trombosit. Sintesis zat ini secara spesifik
dihambat oleh aspirin dalam dosis rendah. Prostasiklin (PGI2) diproduksi oleh dinding pembuluh
darah dan merupakan inhibitor kuat terhadap agregasi trombosit. Jadi, tromboksan dan prostasiklin
bersifat antagonistik. PG3 dan TX3, yang dibentuk dari asam eikosapentaenoat (EPA), menghambat
pembebasan arakidonat dari fosfolipid dan pembentukan PG2 dan TX2. PGI3 adalah antiagregator
trombosit yang sama kuatnya seperti PGI2, tetapi TXA3 adalah agregator yang lebih lemah daripada
TXA2, yang mengubah keseimbangan aktivitas dan menye-babkan waktu pembekuan menjadi lebih
lama. Pada hewan, hanya 1 ng/mL prostaglandin plasma yang diperlukan untuk menimbulkan
kontraksi otot polos. Penggunaan terapeutik senyawa ini antara lain adalah untuk mencegah
konsepsi, menginduksi persalinan aterm,

menghentikan kehamilan, mencegah atau mengurangi tukak lambung, mengontrol peradangan dan
tekanan darah, serta meredakan asma dan sumbatan hidung. Selain itu, PGD2 adalah zat
penginduksi tidur yang kuat. Prostaglandin meningkatkan cAMP di trombosit, tiroid, korpus luteum,
tulang janin, adenohipofisis, dan paru, tetapi menurunkan kadar cAMP di sel tubulus ginjal dan
jaringan adiposa (lihat Bab 25). Leukotrien dan Lipoksin Merupakan Regulator Kuat Berbagai Proses
Penyakit Slow-reacting substance of anaphylaxis (SRS-A) adalah suatu campuran leukotrien C4, D4,
dan E4. Campuran leukotrien ini adalah konstriktor kuat otot-otot saluran napas bronkial. Berbagai
leukotrien ini bersama dengan leukotrien B4 juga menyebabkan peningkatan permeabilitas vaskular
serta menarik dan mengaktifkan leukosit dan merupakan regulator penting di banyak penyakit yang
melibatkan peradangan atau reaksi hipersensitivitas tipe cepat, misalnya asma. Leukotrien bersifat
vasoaktif, dan 5lipoksigenase ditemukan di dinding arteri. Bukti-bukti menyokong peran anti-
inflamasi Iipoksin dalam fungsi vasoaktif dan imunoregulatorik, misalnya sebagai senyawa
counterregulatory (chalones) pada respons imun.

BAB 23 Biosintesis Asam Lemak dan Eikosanoid 243

RINGKASAN ■ Sintesis asam lemak rantai-panjang (lipogenesis) dilaksanakan oleh dua sistem enzim:
asetil-KoA karboksilase dan sintase asam lemak. ■ Jalur ini mengubah asetil-KoA menjadi palmitat
dan memerlukan NADPH, ATP, Mn2+, biotin, dan asam pantotenat sebagai kofaktor ■ Asetil-KoA
karboksilase mengubah asetil-KoA menjadi malonil-KoA, kemudian sintase asam lemak, yakni suatu
kompleks multienzim yang terdiri dari dua rantai polipeptida identik yang masing-masing dengan
enam aktivitas enzimatik berbeda dan ACP, mengatalisis pembentukan palmitat dari satu molekul
asetil-KoA dan tujuh molekul malonil-KoA. ■ Lipogenesis diatur di tahap asetil-KoA karboksilase oleh
pemodifikasi alosteris, fosforilasi/defosforilasi, serta induksi dan represi sintesis enzim. Enzim secara
alosteris diaktifkan

oleh sitrat dan dideaktivasi oleh asil-KoA rantai-panjang. Defosforilasi (misalnya oleh insulin)
mendorong aktivitasnya, sementara fosforilasi (mis. oleh glukagon atau epinefrin) bersifat
inhibitorik. ■ Biosintesis asam lemak rantai-panjang tak-jenuh terlaksana melalui aktivitas enzim
desaturase dan elongase, yang masing-masing menyisipkan ikatan rangkap dan memperpanjang
rantai asil yang sudah ada. ■ Hewan tingkat-tinggi Δ4, Δ5, Δ6, dan Δ9 desaturase, tetapi tidak dapat
menyisipkan ikatan rangkap baru melewati posisi 9 asam lemak. Karena itu, asam lemak esensial
linoleat (ω6) dan α-linolenat (ω3) harus diperoleh dari makanan. ■ Eikosanoid berasal dari asam
lemak C20 (eikosanoat) yang disintesis dari asam lemak esensial dan membentuk
kelompokkelompok senyawa penting yang secara fisiologis dan farmakologis aktif, meliputi
prostaglandin, tromboksan, leukotrien, dan lipoksin