Belajar Manajemen Farmasi Industri | Eps.

18

CPOB : 2018
Bab 7
PENGAWASAN MUTU
 Bab 7
Pengawasan Mutu
@bp030271 priyambodobambang Bambang Priyambodo bp030271

bambang.priyambodo@yahoo.co.id priyambodo1971.wordpress.com Bambang Priyambodo

 CPOB 2018 vs CPOB 2012
PEDOMAN CPOB 2012
PEDOMAN CPOB 2018
Prinsip (Paragraf 1)
Prinsip (Paragraf 1)
Pengawasan mutu merupakan bagian esensial dari cara
pembuatan obat yang baik untuk memberikan kepastian Bab ini hendaklah dibaca bersama
bahwa produk secara konsisten mempunyai mutu yang sesuai dengan semua Butir Pedoman CPOB
dengan tujuan pemakaiannya. yang relevan

Penilaian produk jadi hendaklah mencakup semua faktor yang terkait, termasuk kondisi produksi, hasil
pengujian selama-proses, evaluasi dokumen produksi (termasuk pengemasan), sesuai dengan Spesifikasi
produk jadi dan pemeriksaan produk dalam kemasan akhir

Personel Pengawasan Mutu hendaklah memiliki akses ke area produksi untuk pengambilan sampel dan
penyelidikan yang sesuai

Peralatan laboratorium hendaklah tidak dipindah-pindahkan di antara area berisiko tinggi untuk
menghindarkan kontaminasi silang. Khusus laboratorium mikrobiologi hendaklah diatur sedemikian
rupa untuk meminimalkan risiko kontaminasi silang
Penambahan poin mengenai bagian penting dokumentasi yang berkaitan dengan Pengawasan Mutu
 CPOB 2018 vs CPOB 2012
wadah sampel untuk kegiatan pengambilan sampel diberi label yang menjelaskan isi, disertai
nomor bets, tanggal pengambilan sampel dan wadah yang diambil sampelnya.

Personil yang mengambil sampel hendaklah menerima pelatihan awal dan reguler dengan
disiplin yang relevan dalam pengambilan sampel yang benar.

Penambahan butir 7.30 s.d 7.36

PEDOMAN CPOB 2018
PEDOMAN CPOB 2012
Sub Judul Perubahan Sub Judul

“PROGRAM STABILITAS “PROGRAM STABILITAS

ON-GOING” PASCAPEMASARAN”
Penambahan Sub Judul
tidak ada “TRANSFER METODE ANALISIS”
 Prinsip Dasar
o Pengawasan Mutu mencakup pengambilan sampel, spesifikasi, pengujian
serta termasuk pengaturan, dokumentasi dan prosedur pelulusan yang
memastikan bahwa semua pengujian yang relevan telah dilakukan, dan
bahan tidak diluluskan untuk dipakai atau produk diluluskan untuk dijual,
sampai mutunya telah dibuktikan persyaratan.
o Pengawasan Mutu TIDAK TERBATAS pada kegiatan laboratorium, tapi juga
terlibat dalam SEMUA KEPUTUSAN yg terkait dengan mutu produk
o Bagian Pengawasan Mutu HARUS independen (tidak tergantung) dengan
Bagian Produksi dan merupakan bagian dari Sistem Manajemen Mutu
(Quality Management System) dalam upaya menjamin SETIAP produk
yang dihasilkan
 Quality Control
Tugas utama Dept. QC adalah :
o Memastikan bahwa bahan awal untuk produksi obat memenuhi spesifikasi
yang ditetapkan untuk identitas, kekuatan, kemurnian, kualitas dan
keamanannya
 pemeriksaan bahan awal
o Memastikan bahwa tahapan-tahapan proses produksi obat telah
dilaksanakan sesuai dengan prosedur yang telah ditetapkan
 Pengawasan selama proses Produksi (In Process Control/IPC)
o Memastikan bahwa semua pengawasan selama proses dan pemeriksaan
laboratorium terhadap suatu batch obat telah dilaksanakan dan batch
tersebut memenuhi spesifikasi yang ditetapkan sebelum didistribusikan
 Evaluasi prosedur produksi dan pengkajian catatan produksi
o Suatu batch obat memenuhi persyaratan mutunya selama waktu peredaran
yang telah ditetapkan
 Program stabilitas
 Quality Control
Bagian QC memiliki wewenang khusus untuk memberikan keputusan akhir
meluluskan atau menolak atas mutu Bahan Awal, Bahan Kemas, Produk Antara
dan Produk Ruahan ataupun hal lain yang mempengaruhi mutu obat
Berdasarkan fungsi (c-GMP)  Laboratory Based Function

VS
QA (Quality Assurance) QC (Quality Control)
Cara Berlaboratorium Pengawasan Mutu Yang Baik
(Good Quality Control Laboratory Practices)
1. Bangunan dan Fasilitas
2. Personil
3. Peralatan
4. Pereaksi & Media Perbenihan
5. Baku Pembanding
6. Penandaan
7. Hewan Pengujian
8. Spesifikasi dan Prosedur Pengujian
9. Catatan Analisis
 Bangunan dan Fasilitas
(PERSYARATAN BARU CPOB: 2018)
7.5 Bangunan dan fasilitas Laboratorium Pengawasan Mutu hendaklah memenuhi
persyaratan umum dan khusus untuk Pengawasan Mutu yang disebutkan pada
Bab 3 Bangunan-Fasilitas.
Peralatan laboratorium tidak boleh dipindah-pindahkan di antara area berisiko
tinggi untuk menghindarkan kontaminasi silang
Khusus laboratorium mikrobiologi hendaklah diatur sedemikian rupa untuk
meminimalkan risiko kontaminasi silang.
7.6 Personel, bangunan dan fasilitas serta peralatan laboratorium hendaklah sesuai
dengan jenis dan skala kegiatan pembuatan.
Penggunaan laboratorium luar - sesuai dengan ketentuan yang tercantum dalam
Bab 11 Kegiatan Alih Daya, dapat diterima untuk hal tertentu, namun hal ini
hendaklah didokumentasikan dalam catatan Pengawasan Mutu.
 Bangunan dan Fasilitas
Persyaratan
o Ukuran laboratorium disesuaikan dengan jenis & volume kegiatan, jumlah
peralatan dan personel laboratorium.
Sebagai pedoman, luas lab = ( jumlah personel x 10 – 20 ) m2.
o Tata ruang laboratorium diatur sesuai dengan jenis kegiatan dan untuk
mencegah kontaminasi
o Tersedia tempat khusus untuk pengujian: fisiko-kimia, biologi, mikrobiologi
dan pengujian radioisotop (jika ada).
o Ruang Mikrobiologi harus dilengkapi dgn HEPA filter
o Tersedia ruang khusus untuk :
o Ruang instrumen
o Tempat menyimpan sampel
o Tempat menimbang bahan uji
o Tempat menyimpan pelarut dan pereaksi
o Ruang sampel pertinggal
o Limbah & Residu ditampung dalam wadah yg tertutup rapat dan
diberi tanda yg jelas.
o Bangunan terpisah dgn Ruang Produksi atau berjarak Min. 3 m.
CONTOH DENAH LABORATORIUM
CONTOH DENAH LABORATORIUM (STERIL)
Bangunan Laboratorium
o Konstruksi bangunan & Perabot, tahan
terhadap asam, alkali dan zat kimia lain
o Dilengkapi dgn unit penanganan udara khusus
(AC) untuk mengkondisikan suhu 20 – 28o C

Lemari Asam
o Dilengkapi dengan Sistem Penghisap Udara
untuk menghindari penetrasi asam toksis
o Kecepatan penghisap udara min. 15 m3/jam/m3
volume lemari asam
o Kecepatan aliran udara (felocity) 0,4 – 0,6m/det.
 Personil
Persyaratan
o Pendidikan sesuai (Min. Analis, D3 Kimia/Farmasi)
o Mendapat pelatihan memadai
o Tugas dan tanggung jawab TIAP Personnel dirinci dgn Jelas
o Memakai alat pelindung dan alat pengaman

Kepala Laboratorium/
QC Manager

Assistant Manager

Sekretaris/Adm.

Supervisor Supervisor Mikrobiologi Supervisor IPC

Analisa
 Peralatan
Persyaratan
o Terdapat PROTAP yg terdapat DIDEKAT alat/instrumen
o Peralatan/Instrumen  terkualifikasi, dirawat dan dikalibrasi dalam
selang waktu yg ditentukan
o Terdapat penandaan yg jelas
o Terdapat Pancuran air keselamatan (safety shower) dan pembasuh mata
Pancuran darurat  20 – 30 psi atau 76 – 114 liter/menit
Pembasuh mata  10 – 15 psi atau min. 15 liter/menit
Pancuran air keselamatan (safety shower)
dan pembasuh mata Darurat
 Pereaksi & Media Perbenihan
Persyaratan
o Setiap Penerimaan atau pembuatan pereaksi dan Media Perbenihan harus
dicatat dalam buku khusus.
o Harus dibuat PROTAP dan diberi LABEL KHUSUS
o Keterangan pada label :
o Nama Larutan Pentiter
o Konsentrasi
o Faktor Standardisasi
o Batas Waktu Penggunaan
o Tanggal standardisasi ulang, dan
o Kondisi Penyimpanan
o Untuk memastikan kesesuaian Media perbenihan maka pada proses
pembuatan Media Perbenihan, harus digunakan kontrol positif dan kontrol
negatif
 PENANDAAN
• Bila perlu, tanggal penerimaan tiap bahan yang digunakan untuk kegiatan pengujian
(misal, pereaksi dan baku pembanding) hendaklah tercantum pada wadahnya.
• Dalam hal tertentu perlu dilakukan uji identifikasi dan/atau pengujian lain untuk bahan
pereaksi pada waktu diterima atau sebelum digunakan.

19
 Baku Pembanding
o Baku Pembanding terdiri dari : Baku Pembanding Primer, Baku Pembanding
Sekunder, dan Baku Kerja
o Baku Kerja dibuat dari Bahan Aktif yg telah dibakukan terhadap Baku
Pembanding Primer atau Baku pembanding Sekunder
o Untuk UJI KUALITATIF, uji Baku Kerja Min. 6x pengulangan dengan RSD < 2%
o Keterangan pada Label :
o Kadar
o Tanggal Pembuatan
o Tanggal Kedaluarsa
o Tanggal Pertama kali tutup wadah dibuka
o Kondisi penyimpanan
o Bahan Awal yg digunakan :
Pilih Bahan Awal dgn KADALUARSA TERPANJANG dan KEMURNIAN yg tinggi
sesuai dgn spesifikasi
 Spesifikasi & Prosedur Pengujian
Spesifikasi
o Harus terdapat spesifikasi untuk semua bahan awal, bahan pengemas,
produk antara, produk ruahan dan produk jadi yang mencakup spesifikasi
dan prosedur pengujian mengenai identitas, kemurnian, mutu dan
kadar/potensi
Prosedur Pengujian
o Seluruh prosedur pengujian harus TERVALIDASI
o Sesuai dengan dokumen registrasi
o Mencakup antara lain
o Jumlah sampel yg diperlukan dan yang disimpan untuk rujukan
o Jumlah tiap pereaksi, larutan dapar, dsb.
o Rumus perhitungan yang digunakan
o Nilai yang diharapkan dan batas toleransi
o Mencakup frekuensi pengujian ulang (untuk bahan awal)
 Pemeriksaan Bahan
Bahan Awal
Semua bahan, baik yang berkhasiat maupun tidak berkhasiat, yg berubah
maupun tidak berubah, yang digunakan dalam PENGOLAHAN OBAT walaupun
tidak semua bahan tsb masih terdapat di dalam produk ruahan

Bahan Pengemas
Tiap bahan, termasuk bahan cetak, yang digunakan dalam proses
pengemasan obat, tetapi tidak termasuk kemasan luar yang digunakan untuk
transportasi atau keperluan pengiriman ke luar pabrik.

Pemeriksaan Bahan Awal

Lakukan Pemeriksaan visual atas SEMUA wadah yang diterima.
o Periksa: Surat jalan, PO/PR, Label, Nama bahan, No. Batch/lot, Nama
pabrik pembuat, No. wadah, Exp. date
o Periksa wadah: tidak rusak/peyok, tutup wadah, segel, label (ada/tidak),
tercium bau asing/tidak, basah/tidak
Bahan Awal
Pengambilan Sampel
• Identitas suatu bets bahan awal biasanya hanya dapat dipastikan apabila
sampel diambil dari tiap wadah dan dilakukan uji identitas terhadap tiap
sampel.
• Pengambilan sampel bahan awal
n,p,r plan
Pola : n = 1+ √N, p = 0,4 √N, r = 1.5 √N
– Pola n digunakan jika bahan diperkirakan HOMOGEN dan diperoleh dari pemasok yg
disetujui
– Pola p digunakan untuk tujuan identitas (bahan HOMOGEN)
– Pola r digunakan untuk bahan yg diperkirakan TIDAK HOMOGEN dan atau berasal dari
pemasok yg belum dikualifikasi
Bahan Pengemas
• Pengambilan sampel bahan pengemas
– British Standard BS 6001-1, ISO 2859 or ANSI/ASQCZ1.4 -1993.
 Pengujian
• Metode analisis hendaklah divalidasi.
Laboratorium yang menggunakan metode analisis tanpa
melakukan validasi awal, hendaklah melakukan verifikasi
kesesuaian metode analisis tersebut.
Semua kegiatan pengujian yang diuraikan dalam Izin Edar obat
hendaklah dilaksanakan menurut metode disetujui.
• Hasil pengujian terhadap atribut mutu kritis hendaklah dibuat
tren dan dicek untuk memastikan bahwa masing-masing
konsisten satu dengan yang lain.
• Semua kalkulasi hendaklah diperiksa dengan kritis.
 Pengawasan Selama Proses (IPC)
Definisi :
Pemeriksaan dan pengujian yang dilembagakan dan dilaksanakan selama proses pembuatan
obat, termasuk pemeriksaan dan pengujian terhadap lingkungan dan peralatan
Tujuan :
Untuk mencegah terlanjur diproduksinya obat yang tidak memenuhi spesifikasi.
Cara Pengawasan :
o Pengawasan dilakukan dengan cara mengambil contoh dan mengadakan pemeriksaan dan
pengujian terhadap produk yang dihasilkan pada langkah-langkah tertentu dari proses
pengolahan
o Pengawasan oleh bagian produksi  untuk menjamin bahwa mesin dan peralatan
produksi serta proses yang digunakan akan menghasilkan produk yang memenuhi
spesifikasi yang ditetapkan
o Pengawasan oleh bagian QC  Untuk meyakinkan bahwa produk yang dihasilkan pada
tahap tertentu telah memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan sebelum dilanjutkan
proses berikutnya
o Bagian pengawasan mutu menentukan apakah tahap lanjutan dari proses pengolahan dapat
dilaksanakan atau tidak berdasarkan hasil pengujian yang dilakukan
 Penimbangan

Metode cetak langsung Metode granulasi basah

Metode granulasi kering

Pengayakan Pencampuran awal
Pencampuran awal
Pencampuran Akhir Granulasi

Slugging/Roller Compacting Pengayakan basah

Cek IPC :
- Keseragaman kadar Pengeringan granul
Pengayakan kering Cek IPC :
Pengayakan kering - kadar air
Cek IPC :
- Keseragaman kadar Pencampuran akhir Pencampuran akhir
Cek IPC :
- Keseragaman kadar
Pencetakan tablet - Keragaman bobot
Cek IPC : - Kekerasan
- Penampilan Pengemasan primer
- Kerapuhan
- Kebocoran - Waktu hancur
- Penandaan Pengemasan sekunder
Cek IPC : - Dissolusi
Gudang - Penampilan
Obat Jadi - Kelengkapan
- Penandaan

Alur Proses Pembuatan Tablet

 Penimbangan

Pembuatan Tablet Inti

Film Coating Sugar Coating

Spraying of Lacquer Coating Seal Coating

Cek IPC :
Sugar White Coating
- Keseragaman kadar
- Keragaman bobot Coloring
- Kerapuhan
- Waktu hancur Smoothing
- Dissolusi
Polishing
Tablet Salut
Cek IPC :
- Keseragaman kadar
Cek IPC : Pengemasan primer
- Keragaman bobot
- Penampilan - Kerapuhan
- Kebocoran Pengemasan sekunder
- Waktu hancur
- Penandaan Cek IPC :
- Dissolusi
Gudang - Penampilan
Obat Jadi - Kelengkapan
- Penandaan

Alur Proses Pembuatan Tablet Salut

 Penimbangan
Fase Air Fase Minyak

Pencampuran bahan-bahan Pelelehan bahan-bahan

Penyaringan
Pencampuran bahan-bahan
Pencampuran Fase Air dan Fase
Minyak

Cek IPC :
Homogenisasi, pendinginan dan
- Organoleptis
pemvacuuman
- Kadar Zat Aktif
- pH
Pengisian dalam tube - BJ
Cek IPC :
(tube filling) - Viskositas
- Penampilan
- Kontrol bobot
- Penandaan Cek IPC :
Pengemasan sekunder
- Penampilan
- Kelengkapan
Gudang - Penandaan
Obat Jadi

Alur Proses Pembuatan Cream/Ointment

 Penimbangan

Pencampuran (mixing) Cek IPC :

- Organoleptis
Penyaringan - Kadar Zat Aktif
(filtrasi) - pH
Cek IPC : - BJ
- Penampilan Pengisian dan Penutupan - Viskositas
- Kebocoran botol (filling & cropping) Cek IPC :
- Volume - Penampilan
Labelling - Kelengkapan
- Penandaan
Pengemasan sekunder Cek IPC :
- Penampilan
- Kelengkapan
Gudang - Penandaan
Obat Jadi

Alur Proses Pembuatan Syrup

 Penimbangan
Pembuatan syrupus simplex Fase dispersi bahan aktif

Pelarutan gula Pencampuran bahan aktif

Penyaringan
Penghalusan (Colloid Mill)
Cek IPC :
- ukuran partikel

Pencampuran akhir
Cek IPC : Cek IPC :
- Penampilan - Organoleptis
- Kebocoran Pengisian dan Penutupan botol - Kadar Zat Aktif
- Volume (filling & cropping) - pH
- BJ
Cek IPC : - Viskositas
- Penampilan Labelling
- Kelengkapan
- Penandaan Pengemasan sekunder Cek IPC :
- Penampilan
- Kelengkapan
Gudang
- Penandaan
Obat Jadi

Alur Proses Pembuatan Suspensi

Tujuan :
Program Stabilitas
Untuk memberikan bukti mengenai bagaimana mutu bahan baku atau produk berubah
sepanjang waktu karena adanya berbagai faktor lingkungan seperti suhu, kelembaban
dan cahaya
Dengan program atau pengujian stabilitas, dimungkinkan ditetapkannya:
o Cara penyimpanan produk (yang direkomendasikan)
o Periode uji ulang
o Masa edar bahan baku aktif atau produk (expired date)
o Kelebihan jumlah yang perlu ditambahkan ke dalam suatu formulasi produksi
suatu obat (faktor perkalian)  harus sesuai QbD
Cara Pengujian :
1. Pengujian Jangka Panjang
o Pengujian dilakukan pada kondisi penyimpanan normal yaitu pada suhu 30 + 2 o C
dan kelembaban 60 + 5% .
o Pengujian terbagi dalam beberapa interval :
o Minimum setiap tiga bulan pada tahun pertama
o Setiap enam bulan untuk tahun kedua
o Selanjutnya sekali setiap tahun
o Lama periode pengujian ditentukan oleh masa edar yang diperkirakan bagi produk
obat tersebut
 Program Stabilitas
2. Pengujian Dipercepat
o Pengujian dilakukan pada kondisi penyimpanan tidak normal
(ekstrem) yaitu pada suhu 40 + 2oC dan kelembaban 75 + 5 % .
o Lama periode pengujian 3 – 6 bulan
o Pengujian terbagi dalam sedikitnya 4 interval waktu dengan kondisi
yang diperberat seperti temperatur, kelembaban dan paparan cahaya
o Hasil pengujian kemudian di ekstrapolasikan ke dalam kondisi
penyimpanan normal dan di dapat data stabilitas product
o

Climatic
chamber
 Program Stabilitas Pasca Pemasaran
Setelah dipasarkan, stabilitas obat hendaklah dipantau menurut
program berkesinambungan yang sesuai, yang memungkinkan
pendeteksian semua masalah stabilitas (misal perubahan pada tingkat
impuritas, atau profil disolusi) yang berkaitan dengan formula dalam
kemasan yang dipasarkan.
Tujuan dari program stabilitas pascapemasaran
adalah untuk memantau produk selama masa
edar dan untuk menentukan bahwa produk tetap,
dan dapat diprakirakan akan tetap, memenuhi
spesifikasinya selama dijaga dalam kondisi
penyimpanan yang tertera pada label.
• In-use stability study (BUD = Beyond
Use Date)
– Produk yang direkonstitusi mis.
Injeksi, Sirup kering
– Bulk pack, multi-dose
Lakukan uji stabilitas di periode akhir
atau pada daluwarsa produk
• Retained sample
– Studi Surveillance – untuk studi
stabilitas :
Disimpan pada ambient suhu dan
RH yang dipantau
Lakukan uji stabilitas pada periode
12, 24, 36 bulan sampai ED
 TRANSFER METODE ANALISIS
• Sebelum melakukan transfer metode
analisis pemberi transfer hendaklah
memverifikasi bahwa metode analisis
sesuai dengan yang tercantum dalam
Izin Edar atau dokumen yang relevan.
• Validasi metode analisis hendaklah
ditinjau untuk memastikan pemenuhan
persyaratan termutakhir.
• Transfer metode analisis dari satu
laboratorium (laboratorium pemberi
transfer) ke laboratorium lain
(laboratorium penerima) hendaklah
dijelaskan dalam protokol yang rinci.
 TRANSFER METODE ANALISIS
• Protokol transfer hendaklah mencakup,
namun tidak terbatas pada, parameter
berikut:
• identifikasi analisis yang akan dilakukan dan
metode uji yang relevan yang akan
ditransfer;
• identifikasi kebutuhan pelatihan tambahan;
• identifikasi baku dan sampel yang akan
diuji;
• identifikasi kondisi pengiriman dan
penyimpanan khusus sampel uji; dan
• kriteria keberterimaan hendaklah
didasarkan pada hasil validasi metode
terkini.
Penjaminan Mutu OBAT hanya
bisa dicapai JIKA SETIAP orang
yang terlibat dalam proses
pembuatan obat, TERMASUK
PERSONIL PENGAWASAN
MUTU memiliki komitment
yang sama dalam menjaga
Keamanan, Kualitas,
Identitas, Potensi dan
Kemurnian Obat
yang diproduksi
 Jangan lupa
Subscribe, comments, like dan share
Terima kasih

@bp030271 priyambodobambang Bambang Priyambodo bp030271

bambang.priyambodo@yahoo.co.id priyambodo1971.wordpress.com Bambang Priyambodo