Anemia defisiensi besi ditinjau kembali

Anemia defisiensi besi adalah masalah kesehatan global yang

mempengaruhi anak-anak, wanita dan orang tua, sementara juga menjadi
komorbiditas umum dalam berbagai kondisi medis. Etiologinya bervariasi dan
dikaitkan dengan beberapa faktor risiko penurunan asupan dan absorpsi zat besi
atau peningkatan permintaan dan kehilangan, dengan beberapa etiologi yang sering
muncul bersamaan pada pasien individu. Meskipun gejala yang muncul mungkin
tidak spesifik, terdapat bukti yang muncul tentang efek merugikan dari anemia
defisiensi besi pada hasil klinis di beberapa kondisi medis. konsekuensi dan
prevalensi anemia defisiensi besi dapat membantu deteksi dan manajemen dini.
Diagnosis dapat dengan mudah dibuat dengan mengukur kadar hemoglobin dan
serum feritin, sementara pada kondisi peradangan kronis, diagnosis mungkin lebih
menantang dan memerlukan pertimbangan ambang batas feritin serum yang lebih
tinggi dan evaluasi saturasi transferin. Formulasi suplementasi zat besi oral dan
intravena tersedia, dan beberapa faktor terkait pasien dan penyakit perlu
dipertimbangkan sebelum keputusan manajemen dibuat. Review ini memberikan
update terbaru dan panduan tentang diagnosis dan manajemen anemia defisiensi
besi di berbagai pengaturan klinis.

PENGANTAR

Anemia defisiensi besi (IDA) tetap menjadi penyebab utama lima tahun
hidup dengan kecacatan pada manusia, dan penyebab utama pada wanita [1].
Meskipun telah dianggap sebagai masalah kesehatan masyarakat yang
mempengaruhi anak-anak yang sedang tumbuh, pramenopause dan wanita hamil,
hal ini juga semakin diakui sebagai kondisi klinis yang dapat mempengaruhi pasien
yang datang ke berbagai spesialisasi medis dan bedah, terutama mereka yang
memiliki kondisi kronis dan orang tua. . Bukti yang muncul tentang peran IDA
dalam hasil klinis yang memburuk terus menumpuk, yang mendorong
pertimbangan yang cermat atas diagnosis dan manajemen IDA di dunia
internasional. praktek pedoman. Itu banyak etiologi IDA dan gejala nonspesifik,
bagaimanapun, dapat menantang diagnosis. Selain itu, ketersediaan berbagai
formulasi suplementasi zat besi dapat mempersulit keputusan pengobatan. Aspek-
aspek ini dibahas dalam Tinjauan ini dengan menggunakan bukti dan pengalaman
terbaik yang tersedia dari penulis.

ETIOLOGI

Ada beberapa penyebab fisiologis, lingkungan, patologis dan genetik dari

defisiensi besi (ID) yang menyebabkan IDA (Gbr. 1). Lebih penting lagi, etiologi
dapat sangat bervariasi atau cenderung hidup berdampingan dalam populasi pasien
yang berbeda (anak-anak, wanita dan orang tua), geografi (negara berkembang dan
maju) dan kondisi klinis tertentu. Ada juga kompleksitas yang cukup besar dan
gudang terminologi yang besar untuk berbagai subtipe ID yang biasanya
digunakan secara bergantian atau dalam kontradiksi dalam literatur.

Anemia defisiensi besi absolut 'Absolute ID'

mengacu pada pengurangan total simpanan zat besi tubuh (sebagian besar di
makrofag dan hepatosit) yang mungkin atau mungkin tidak berkembang dalam
keparahan yang mengarah ke IDA [2]. ID absolut dapat terjadi dalam kasus
peningkatan permintaan, penurunan asupan, penurunan atau malabsorpsi, atau
kehilangan darah kronis. Peningkatan permintaan biasanya fisiologis dan
umumnya terjadi pada bayi, anak prasekolah, pertumbuhan.
Gambar 1 Berbagai etiologi anemia defisiensi besi. CHF, gagal jantung kronis; CKD, penyakit
ginjal kronis; CPD, penyakit paru kronis; ESA, agen perangsang eritropoiesis; IBD, penyakit
radang usus; ID, kekurangan zat besi; IRIDA, anemia defisiensi besi tahan api; NSAID, obat
antiradang nonsteroid; PNH, hemoglobinuria nokturnal paroksismal; PPI, penghambat pompa
proton.
Lonjakan pada remaja dan kehamilan (kebanyakan trimester kedua dan ketiga) [2-
4]. Asupan zat besi yang menurun dapat menjadi konsekuensi langsung dari
kemiskinan dan kekurangan gizi seperti yang terjadi pada banyak anak dan wanita
hamil di negara berkembang atau dikaitkan dengan pola makan vegan atau
vegetarian yang miskin zat besi [2-4]. Penyerapan yang menurun dikenali dalam
praktik diet tertentu, dengan beberapa penghambat penyerapan zat besi yang
dikenali seperti kalsium, fitat (hadir dalam sereal) dan tanin (hadir dalam teh dan
kopi) [5]. Ini juga dikaitkan dengan prosedur pembedahan termasuk gastrektomi,
bypass duodenum dan operasi bariatrik (terutama bypass lambung Roux-en-Y)
yang meningkatkan pH lambung dan menurunkan konversi menjadi besi besi.
Kondisi medis tertentu juga diketahui terkait dengan penurunan penyerapan zat
besi seperti infeksi Helicobacter pylori ( persaingan untuk zat besi, peningkatan PH
dan pengurangan vitamin C), penyakit celiac (enteropati yang diinduksi gluten),
gastritis atrofi (peningkatan PH) dan penyakit radang usus [2-4, 6, 7]. Perlu
diperhatikan kondisi seperti itu

penyerapan zat besi yang menurun, dalam banyak kasus, membuat pasien refrakter
terhadap terapi besi oral [8]. Penggunaan inhibitor pompa proton juga dapat
berkontribusi pada penurunan absorpsi besi [9]. Kehilangan darah kronis bisa
bersifat fisiologis seperti pada wanita yang sedang menstruasi. Donor darah yang
sering juga diketahui mengembangkan ID [2, 10]. Di negara berkembang, infeksi
cacing tambang dan schistosomiasis masing-masing merupakan penyebab yang
sangat umum dari kehilangan darah sistemik atau gastrointestinal kronis [11]. Di
negara yang lebih maju, kehilangan darah kronis sebagian besar diamati pada
wanita dengan perdarahan menstruasi yang berat atau pada pria dan pasien lanjut
usia dengan kehilangan darah kronis dari saluran gastrointestinal [2-4]. Kehilangan
darah kronis juga terjadi pada pasien yang menjalani dialisis. Penyebab langka
lainnya bisa termasuk hemolisis intravaskular yang menyebabkan perdarahan urin
atau sumber perdarahan kronis sistemik lainnya [2-4]. Penggunaan salisilat, obat
antiinflamasi nonsteroid, agen ini untuk meningkatkan risiko perdarahan dari
penyebab lain [2, 4].

Anemia defisiensi besi fungsional

ID 'Fungsional' atau 'relatif' (dan IDA berikutnya) adalah istilah yang

digunakan dalam literatur untuk menggambarkan dua skenario utama: (i) situasi
ketika zat besi hampir tidak dapat dimobilisasi dari penyimpanan ke sirkulasi dan
jaringan eritropoietik mengingat adanya peradangan kronis dan peningkatan kadar
hepcidin, seperti pada penderita penyakit ginjal kronik, gagal jantung kronik,
penyakit radang usus besar, penyakit paru kronik, kanker, obesitas, penyakit
autoimun lainnya dan infeksi kronik [4]. ID absolut dapat bermanifestasi pada
tahap selanjutnya mengingat penurunan penyerapan zat besi yang ditandai dengan
tingkat hepcidin yang tinggi [3]. (ii) Situasi peningkatan eritropoiesis dimediasi
baik oleh respon eritropoietin endogen terhadap anemia atau dengan terapi dengan
agen perangsang eritropoiesis (ESA) menciptakan ketidaksesuaian antara
permintaan dan pasokan besi [2, 4, 12]. Hal ini juga umum untuk menyebut
eritropoiesis dalam kasus ini sebagai eritropoiesis yang dibatasi zat besi atau
kekurangan zat besi [2, 12]. Dari sudut pandang diagnostik, penting untuk
menyadari bahwa indeks simpanan besi bisa normal atau tinggi dalam skenario ini
[13].
Daftar tersebut mencakup etiologi yang paling sering ditemui meskipun faktor risiko tambahan
masih dapat muncul bersamaan Sebuah Berkontribusi pada eritropoiesis yang dibatasi zat besi
(anemia defisiensi besi fungsional) dari tingkat hepcidin yang tinggi, dan penurunan absorpsi
zat besi dalam jangka panjang (anemia defisiensi besi absolut). b Berkontribusi pada
eritropoiesis yang dibatasi zat besi (anemia defisiensi besi fungsional).

PATOFISIOLOGI

Homoeostasis besi

Homoeostasis besi dikontrol dengan ketat untuk menghindari efek racun

dari kelebihan zat besi dalam bentuk spesies oksigen reaktif yang berbahaya.
Dengan demikian, tubuh manusia berevolusi tanpa sarana untuk ekskresi zat besi
(kecuali yang hilang karena pelepasan sel yang berjumlah sekitar 1 mg per hari),
dengan penyerapan harian dibatasi 1 - 2 mg untuk mengkompensasi kehilangan zat
besi harian. Namun, tubuh membutuhkan sekitar 25 mg zat besi setiap hari,
sebagian besar digunakan untuk produksi hemoglobin dalam eritrosit. Besi juga
merupakan elemen penting untuk beberapa fungsi seluler dan jaringan termasuk
respirasi, fungsi mitokondria, produksi energi, terutama pada otot rangka dan
jantung, serta proliferasi sel dan perbaikan DNA [3, 32]. Untuk mencapai tujuan
ini, tubuh mendaur ulang sebagian besar zat besi yang dibutuhkan dari pemecahan
eritrosit tua oleh makrofag di limpa agar tersedia untuk transferin plasma. Kontrol
ketat dari absorpsi dan daur ulang zat besi ini dimediasi melalui hormon hepatik
hepcidin, tetapi dapat dengan mudah diganggu yang menyebabkan berbagai bentuk
ID dan anemia berikutnya.
Mekanisme adaptasi pada defisiensi besi absolut

Mekanisme adaptif pada ID bertujuan untuk mengoptimalkan penggunaan

zat besi oleh eritropoiesis dan meningkatkan penyerapannya. Hepcidin terutama
berfungsi dengan mengikat dan degradasi reseptor ferroportin pada membran
basolateral enterosit dan makrofag dan dengan demikian mencegah ekspor besi
dari sel-sel ini ke dalam plasma [35]. Dalam ID absolut, hepcidin ditekan, yang
menyebabkan peningkatan penyerapan zat besi dari usus dan pelepasan besi daur
ulang dari makrofag limpa ke dalam sirkulasi [35]. Penekanan hepcidin dipicu oleh
penurunan kadar transferin terikat besi (ligan reseptor transferin, mencatat bahwa
apotransferin tidak terikat besi meningkat) dan simpanan besi hati (mekanisme
yang tidak diketahui) yang menyebabkan peningkatan aktivitas inhibitor
transmembrane protease serine 6 (TMPRSS6 atau matriptase-2) dan penurunan
kadar protein morfogenetik tulang aktivator 6 (BMP6) ) [2, 36]. Faktor epigenetik
seperti histone deacetylase HDAC3 menghapus penanda aktivasi dari lokus
hepcidin yang juga berkontribusi pada penekanan hepcidin. [37]

Selain itu, hipoksia jaringan pada IDA meningkatkan kadar faktor 2 yang
diinduksi hipoksia Sebuah ( HIF-2 Sebuah) yang merangsang produksi
eritropoietin oleh ginjal yang menyebabkan perluasan eritropoiesis dan pelepasan
eritrosit mikrositik hipokromik. Peningkatan eritropoiesis selama anemia ini
selanjutnya menekan hepcidin melalui faktor eritroid erythroferrone (ERFE), yang
dilepaskan oleh eritroblas [38]. HIF-2 Sebuah juga meningkatkan ekspresi
transporter logam divalen duodenum 1 (DMT1) dan sitokrom B duodenum
(DCYTB) pada permukaan apikal enterosit, sehingga meningkatkan absorpsi besi
dari lumen usus [39]. Peran ferroportin eritrosit dalam mempertahankan kadar besi
plasma juga telah dilaporkan baru-baru ini [40]. Setelah penyimpanan habis
(makrofag diikuti oleh hepatosit), kadar besi plasma menurun karena penyerapa zat
besi tidak dapat memenuhi permintaan. Daur ulang zat besi dari eritrosit
hipokromik di makrofag juga menurun seiring dengan keparahan ID. Penyerapan
zat besi melalui reseptor transferin kemudian menurun di seluruh jaringan tubuh.

Mekanisme dalam kondisi peradangan kronis

Pada kondisi yang berhubungan dengan peradangan kronis, mekanisme

anemia lebih kompleks. Peradangan kronis sendiri dapat menyebabkan anemia
sedang melalui beberapa mekanisme yang tidak berhubungan dengan zat besi yang
dimediasi oleh sitokin proinflamasi. - ini disebut anemia penyakit kronis atau
anemia peradangan yang biasanya sembuh bila penyebab yang mendasari diobati
[3, 41, 42].

Peradangan kronis juga telah dikaitkan dengan disregulasi zat besi dalam
beberapa tahun terakhir [41]. Sitokin interleukin (IL) -6, IL1 b dan IL-22 terbukti
meningkatkan ekspresi hepcidin yang menyebabkan degradasi ferroportin dan
sekuestrasi zat besi dari sirkulasi di enterosit usus (akhirnya hilang melalui
pelepasan) dan makrofag. Stimulasi Toll-like receptors 2 dan 6 pada peradangan
kronis juga mengurangi ekspresi ferroportin di makrofag dengan mekanisme
hepcidin-independent [43]. Hal ini membuat zat besi kurang tersedia untuk
digunakan oleh jaringan tubuh mengingat jumlah besi plasma yang lebih rendah
yang terikat ke transferin dan menyebabkan keadaan eritropoiesis terbatas zat besi
dan anemia dengan adanya simpanan zat besi normal atau meningkat [6, 12, 17, 29
]. Seperti yang disebutkan sebelumnya, dalam jangka panjang, ini juga mengarah
pada ID absolut mengingat penurunan penyerapan zat besi [3]. Perlu dicatat bahwa
dalam penelitian terbaru, peradangan akut ringan tidak meningkatkan hepcidin
serum. wanita dengan IDA, menunjukkan status zat besi rendah dan dorongan
eritropoietik mengimbangi stimulus inflamasi pada ekspresi hepcidin [44].
Epidemiologi

Anemia mempengaruhi sepertiga dari populasi dunia dengan IDA sebagai

penyebab utama [11, 45]. Prevalensi IDA sangat tinggi pada anak prasekolah (<5
tahun) wanita usia subur, dan wanita hamil dengan angka prevalensi mencapai
41,7%, 32,8% dan 40,1%, masing-masing (data Observatorium Kesehatan Global
2016) [45]. Ketergantungan pada pola makan vegan, sindrom malabsorpsi dan
perdarahan menstruasi yang berat juga merupakan kategori risiko tinggi di negara-
negara berpenghasilan tinggi, dengan sekitar dua pertiga wanita dengan perdarahan
menstruasi yang berat memiliki ID / IDA [2, 11, 46]. IDA lebih sulit diobati pada
populasi lansia dan hanya mewakili sekitar 30% kasus anemia, karena jenis anemia
lain mungkin ada [47]. Donor darah yang sering juga merupakan penyebab IDA
yang kurang dikenal. Dalam satu penelitian terhadap 2.425 individu, 16,4% dan
48,7% dari donor pria yang sering menunjukkan tidak adanya simpanan zat besi
dan eritropoiesis yang dibatasi zat besi, masing-masing, dengan proporsi yang
sesuai sebesar 27,1% dan 66,1% untuk wanita [48]. Meskipun perkiraan formal
tentang prevalensi bentuk genetik IDA kurang, IRIDA dianggap mewakili kurang
dari 1% kasus IDA yang terlihat dalam praktik medis [2]

Prevalensi ID / IDA yang dilaporkan pada kondisi peradangan kronis sangat

bervariasi di antara penelitian yang berbeda, tergantung pada ambang parameter
besi yang digunakan untuk mendefinisikan ID. ID mempengaruhi di mana saja
antara 37% dan 61% pasien dengan gagal jantung kronis [49-53] dan antara 24%
dan 85% pasien dengan penyakit ginjal kronis [54, 55] - tingkat yang lebih tinggi
dikaitkan dengan penyakit lanjut. Itu juga didokumentasikan dalam 13 - 90%
pasien dengan penyakit radang usus tergantung pada aktivitas dan tingkat
keparahan penyakit, dan apakah diukur dalam pengaturan rawat jalan atau rawat
inap [54]. ID dan IDA juga telah dilaporkan masing-masing pada 42,6% dan 33%
pasien kanker, dan terkait dengan penyakit lanjut, dekat dengan terapi kanker dan
status kinerja yang buruk pada pasien dengan tumor padat [56]. Dalam pengaturan
pembedahan, anemia pra operasi terjadi pada sekitar sepertiga dari pasien yang
menjalani operasi besar dengan lebih dari dua pertiga kasus mengalami IDA. ID
juga diamati pada lebih dari setengah pasien bedah tanpa anemia [57, 58].
Prevalensi anemia pasca operasi bisa mencapai 90% [59]. Secara keseluruhan, data
ini waspada terhadap angka-angka prevalensi IDA yang mengkhawatirkan di
seluruh populasi berisiko tinggi, yang selanjutnya menyoroti pentingnya deteksi
dini dan manajemen dalam pandangan implikasi klinis negative.

Implikasi Klinis

IDA biasanya berkembang perlahan dari perkembangan ID. Berbagai gejala

dan tanda yang terkait dengan IDA saat presentasi dan tindak lanjut ditinjau di
tempat lain [5, 60], sementara konsekuensi klinis tertentu dijelaskan di bagian ini
dan Gambar. 2. Namun, harus dicatat bahwa karena tidak spesifik gejala dan
kooccurrence IDA dengan beberapa morbiditas, efek perancu dari penyakit yang
mendasari pada hubungan yang diamati antara IDA dan hasil tidak dapat
sepenuhnya diabaikan. IDA dikaitkan dengan penurunan kinerja kognitif dan
perkembangan motorik dan kognitif yang tertunda pada anak-anak, penurunan
kinerja fisik dan kualitas hidup pada orang dewasa, terutama wanita dalam
kelompok usia reproduksi, dan penurunan kognitif pada orang tua [61-63].
Meskipun gejala-gejala ini tetap tidak spesifik, mereka dapat dikaitkan dengan
rendahnya pengiriman oksigen ke jaringan tubuh pada IDA. Mereka juga dapat
terjadi sebagai efek langsung dari ID [64-67], mungkin karena penurunan kadar zat
besi di otot atau jaringan otak, dan berdampak pada produksi energi, sintesis
mioglobin dan perkembangan otak. Efek tambahan ID dikaitkan dengan dampak
kadar zat besi yang rendah pada replikasi DNA dan siklus sel (lesi oral, rambut
rontok, kelainan kuku), respons imun (peningkatan kerentanan terhadap infeksi),

Wanita dan kehamilan

Pada wanita dengan perdarahan menstruasi yang berat, IDA dikaitkan

dengan penurunan kualitas hidup dan kesejahteraan umum, dan anemia berat dapat
menyebabkan rawat inap [69, 70]. Lebih penting lagi, hal itu menyebabkan banyak
wanita hamil dengan anemia. Pada wanita hamil, IDA dikaitkan dengan
peningkatan risiko persalinan prematur, berat badan neonatal rendah dan
komplikasi perinatal [69]. IDA berat juga dikaitkan dengan peningkatan kematian
bayi dan ibu, karena toleransi yang lebih rendah terhadap kehilangan darah yang
berlebihan selama persalinan dan meningkat
risiko infeksi [71, 72]. Bayi yang lahir dari ibu anemia lebih cenderung memiliki
IDA sendiri [73]. KTP juga membawa dampak negatif bagi ibu - hubungan anak
dan perkembangan kognitif anak, efek yang dapat diukur hingga 10 tahun
meskipun zat besi penuh [74].

Kondisi peradangan kronis

Pada pasien dengan kondisi peradangan kronis, dampak IDA dapat menjadi
parah yang menyebabkan eksaserbasi dan kemunduran penyakit. Hal ini sangat
relevan pada pasien usia lanjut dengan morbiditas ganda, bahkan anemia ringan
dapat dikaitkan dengan peningkatan mortalitas [75].

IDA adalah faktor prognostik negatif pada gagal jantung kronis yang terkait
dengan perkembangan penyakit, penurunan kualitas hidup dan peningkatan
mortalitas kardiovaskular [76, 77]. ID tanpa anemia juga telah dikaitkan dengan
peningkatan kelelahan, penurunan intoleransi olahraga, penurunan kualitas hidup,
peningkatan angka rawat inap dan mengurangi kelangsungan hidup dibandingkan
dengan pasien tanpa ID atau mereka yang menerima penambahan zat besi [20, 31,
49, 51, 52, 78-81]. Hal ini didukung oleh penelitian pada hewan yang
menunjukkan bahwa ID pada otot jantung, terlepas dari kadar zat besi sistemik,
dikaitkan dengan penurunan kontraksi jantung, pelebaran ventrikel, dan gagal
jantung, yang dapat dikaitkan dengan penurunan sintesis kluster besi-sulfur dan
transpor elektron mitokondria. dalam menanggapi stres [82].

Pada penyakit ginjal kronis, anemia umumnya dikaitkan dengan penurunan

energi dan penurunan kualitas hidup [83, 84]. Pada pasien predialisis, terdapat
peningkatan kumulatif dalam risiko mortalitas predialisis atau perkembangan
penyakit ginjal stadium akhir dengan penurunan kadar hemoglobin (sekitar 2
hingga 3 kali lipat untuk nilai hemoglobin 130 g L 1) [ 85]. Hubungan antara
peningkatan risiko kematian dan anemia juga diamati dalam penelitian jangka
panjang terlepas dari tingkat keparahan penyakit [86]. Anemia juga dikenali dalam
konteks sindroma anemia jantung-ginjal, dan dikaitkan dengan tingkat rawat inap
kardiovaskular dua kali lipat lebih tinggi [87].

Anemia defisiensi besi adalah manifestasi ekstraintestinal yang paling umum

pada penyakit radang usus dan dapat mempengaruhi kualitas hidup dengan besaran
yang sama dengan gejala lain yang berhubungan dengan penyakit seperti sakit
perut dan diare [88]. Faktanya, satu penelitian menunjukkan perubahan kadar
hemoglobin lebih mungkin mempengaruhi kualitas hidup daripada aktivitas
penyakit yang mendasarinya [89].

Pengaturan bedah

Anemia pra operasi, bahkan hingga derajat ringan, dikaitkan dengan

peningkatan kemungkinan morbiditas dan mortalitas dalam periode 30 hari pasca
operasi setelah operasi besar [58, 59, 90]. Hal ini juga terkait dengan durasi rawat
inap yang lebih lama dan tingkat penerimaan ulang yang lebih tinggi [59]. Efek ini
telah dikaitkan dengan efek langsung dari anemia dan hipoksia, serta peningkatan
risiko transfusi perioperatif yang secara independen terkait dengan peningkatan
risiko morbiditas dan mortalitas pasca operasi [91]. Anemia pasca operasi juga
dikaitkan dengan infeksi, fungsi fisik yang buruk dan pemulihan, peningkatan lama
perawatan di rumah sakit dan kematian [59, 92]. Meskipun studi dalam pengaturan
pembedahan biasanya tidak mengkualifikasikan jenis anemia.

DIAGNOSA
Pertimbangan umum

Tiga pertanyaan kunci perlu ditanyakan ketika mempertimbangkan diagnosis

IDA: siapa yang harus diuji, tes apa yang harus digunakan dan urutan apa dan
ambang laboratorium apa yang menentukan jika pasien menderita IDA? Karena
IDA tetap menjadi penyebab paling umum dari anemia, hal itu harus diprioritaskan
dalam pemeriksaan diagnostik pasien dengan anemia kecuali mekanisme lain
dicurigai lebih umum pada pasien tertentu. Dokter mungkin perlu secara aktif
bertanya kepada pasien berisiko tinggi tentang gejala atau tanda yang
menunjukkan IDA; Namun, karena itu mungkin nonspesifik, diam atau terabaikan,
menguji pasien dengan profil tertentu atau penyakit yang mendasari diketahui
memiliki prevalensi tinggi dari IDA, memiliki hubungan yang mapan antara IDA
dan efek samping yang merugikan.

hasil, dan memiliki bukti kuat tentang manfaat klinis dari pengobatan besi
dari uji klinis mungkin diperlukan. Hal ini paling relevan pada pasien di mana
beberapa penyebab IDA dapat hidup berdampingan seperti pada pasien yang lebih
tua dengan kondisi peradangan kronis [20, 47]. Ini juga berlaku dalam pengaturan
perioperatif untuk pasien yang menjalani operasi besar [59, 92]. Pada anak-anak
kecil, studi yang mengevaluasi program skrining menemukan masalah dengan
implementasi, penerimaan dan tindak lanjut pengujian, dan sebagian besar otoritas
internasional tidak mendukung praktik ini. Pernyataan rekomendasi US Preventive
Services Task Force baru-baru ini menyimpulkan bahwa basis bukti saat ini tidak
cukup untuk menentukan manfaat bersih keseluruhan dari skrining IDA pada anak-
anak usia 6 tahun yang asimtomatik. - 24 bulan. Ini mungkin tidak berlaku untuk
bayi dengan faktor risiko tambahan yang diketahui (prematuritas) atau dengan
gejala anemia [93, 94]. Satuan Tugas Layanan Pencegahan AS juga tidak
merekomendasikan skrining pada wanita hamil tanpa gejala; Namun, praktik
umum dan pendapat ahli terus menyarankan skrining rutin untuk IDA pada wanita
hamil yang dimulai pada trimester pertama [69, 71, 93-96]. Pemeriksaan
diagnostik harus dilakukan untuk anemia dan ID secara bersamaan. Ketika IDA
didiagnosis, pencarian lanjutan untuk penyebab tambahan anemia mungkin
diperlukan pada pasien dengan berbagai mekanisme anemia seperti orang tua,
kondisi peradangan kronis atau pasien dengan malnutrisi [20, 47]. Evaluasi
penyebab IDA dijamin karena jika dapat diobati secara aktif, itu akan membantu
dalam resolusi IDA di luar terapi besi [2, 5]. Tentu saja, jika hasil diagnosis
menunjukkan anemia tetapi tidak ada ID, penilaian lebih lanjut tentang penyebab
alternatif harus dilakukan untuk menetapkan terapi yang optimal. Namun, pada
kelompok berisiko tinggi seperti bayi, anak-anak prasekolah, remaja yang sedang
tumbuh, wanita muda dan wanita hamil, pemeriksaan diagnostik yang ekstensif
tidak diperlukan mengingat penyebab IDA seringkali bersifat fisiologis mengingat
peningkatan kebutuhan atau kehilangan zat besi dan mungkin terbatas pada contoh
kurangnya respons terhadap terapi. Pada pasien yang ditentukan untuk memenuhi
syarat untuk evaluasi diagnostik tetapi tidak menunjukkan bukti laboratorium dari
IDA, penilaian ulang dapat dilakukan pada kunjungan berikutnya tergantung pada
kondisi yang mendasari dan aktivitasnya. Gambar 3 memberikan algoritme untuk
pemeriksaan diagnostik IDA. Pemeriksaan diagnostik rinci dalam pengaturan
klinis tertentu dan populasi seperti kesehatan wanita dan kehamilan [69, 71, 95],
lansia [21, 22], anak-anak [54], kondisi peradangan kronis [20] dan perioperatif
[59, 92] telah ditinjau di tempat lain.

Tes laboratorium dan ambang batas

 Diagnosis IDA dapat dibuat dengan menilai kadar hemoglobin dan serum
feritin. Menurut Organisasi Kesehatan Dunia (WHO), anemia didefinisikan
sebagai tingkat hemoglobin.

<130 g L 1 pada pria, < 120 g L 1 pada wanita tidak hamil dan < 110 g L 1
dalam kehamilan [97]. Ambang batas khusus pada berbagai tahap masa kanak-
kanak juga biasa digunakan (Gbr. 3) [97]. Kategorisasi lebih lanjut dalam berbagai
tahap kehamilan disediakan oleh Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit
(CDC): trimester pertama dan ketiga < 110 g L 1, kedua.

Trimester <105 g L dan postpartum < 120 g L 1 [ 98]. Meskipun demikian,

perlu dicatat bahwa pertemuan teknis WHO baru-baru ini menyimpulkan bahwa
hanya ada sedikit data yang mendukung ambang batas hemoglobin untuk
menentukan anemia. Arah masa depan dalam menetapkan lebih banyak ambang
berbasis bukti bisa memiliki implikasi yang cukup besar pada definisi penyakit,
epidemiologi dan manajemen [99]. Kadar feritin serum adalah tes yang paling
spesifik dan efektif untuk mencerminkan total simpanan zat besi tubuh dan tersedia
secara universal dan terstandarisasi [4]. Meskipun sebuah nilai.

< 12 - 15 l g L 1 adalah konfirmasi untuk ID, nilai < 30 l g L 1 memiliki

sensitivitas yang lebih tinggi (92%) dan spesifisitas serupa (98%) dan lebih banyak
digunakan [5, 100], [5, 100]. Meskipun diterapkan dan dikutip secara luas, batasan
ini didasarkan pada pendapat ahli kualitatif dan bukan penilaian sistematis dari
karya yang diterbitkan. Beberapa proyek sedang dikoordinasikan oleh WHO dan
CDC untuk mengatasi kesenjangan bukti ini; sampai saat itu, dokter dapat
mengandalkan standar laboratorium di pusat dan pedoman lokal mereka [101].
Dengan adanya peradangan, interpretasi kadar feritin serum lebih menantang.
Pertama, feritin, dalam bentuk apoferritin, merupakan reaktan fase akut yang
meningkatkan peradangan. Kedua dan seperti yang dijelaskan sebelumnya, dalam
kondisi peradangan kronis, peningkatan kadar hepcidin menyebabkan sekuestrasi
zat besi di makrofag. Hal ini tercermin dengan kadar feritin serum yang normal
atau bahkan tinggi meskipun ketersediaan zat besi dalam sirkulasi menurun.
Meskipun hal ini telah menciptakan variabilitas yang cukup besar dalam ambang
batas feritin serum yang direkomendasikan untuk diagnosis ID selama peradangan.

antara pedoman ( <50, <100, atau < 200 l g L 1) [ 20, 54, 59, 69, 92], sebuah
konsensus ahli internasional baru-baru ini merekomendasikan penggunaan kadar
serum ferritin , 100 l g L 1 untuk mendiagnosis ID dalam kondisi peradangan
kronis [20], dan ambang batas juga umumnya direkomendasikan pada orang tua
dan pasca operasi [4, 92]. Selain itu, selama peradangan serum besi masih
berkurang dan kapasitas mengikat besi total meningkat meskipun penyimpanan
besi normal atau tinggi (ID fungsional), yang menyebabkan penurunan substansial
dalam saturasi transferin (rasio besi serum dengan kapasitas mengikat besi total).
Saturasi transferrin < 16% biasanya digunakan untuk mendiagnosis ID secara
umum dan ambang batas < 20% diusulkan dengan adanya peradangan [5, 20].
Dengan demikian, pendekatan praktis selama peradangan akan mempertimbangkan
serum ferritin < 100 l g L 1 sebagai diagnostik sedangkan untuk pasien dengan
nilai 100 - 300 l g L 1 untuk memeriksa kejenuhan transferin dan mendiagnosis ID
pada mereka dengan nilai < 5 mg L 1 umumnya digunakan dalam pengaturan
peradangan akut, meskipun tidak distandarisasi secara luas [20, 54, 59, 69, 92].
Alpha glycoprotein (AGP) juga dapat digunakan sebagai indikator peradangan
kronis [102].

Tes laboratorium lainnya

 Pada IDA, sel darah merah bersifat mikrositik dan hipokromik, seperti yang
ditunjukkan oleh mean corpuscular volume (MCV) yang rendah dan mean
corpuscular hemoglobin (MCH) serta peningkatan lebar distribusi sel darah merah
(RDW). Namun, perubahan indeks sel darah merah terjadi di akhir perjalanan IDA
mengingat umur sel darah merah, dan kegunaan tes ini mungkin terbatas.
 Kandungan hemoglobin retikulosit (RHC) menunjukkan jumlah zat besi
yang tersedia untuk eritropoiesis dalam 3 sebelumnya - 4 hari dan merupakan
indeks awal ID; kecepatan perubahan menjadikannya penanda yang berpotensi
berguna untuk mengidentifikasi responden suplementasi zat besi. Persentase sel
darah merah hipokromik (% HRC) juga mencerminkan penurunan zat besi baru-
baru ini, namun nilai tes ini pada IDA jangka panjang terbatas dan tidak banyak
digunakan dalam praktik klinis untuk diagnosis IDA [3].

Kadar reseptor transferin larut dalam serum (sTFRC) meningkat pada ID

(dan peradangan normal / rendah). Sebuah meta-analisis menunjukkan sensitivitas
tinggi (86%) dan spesifisitas (75%) untuk sTFRC dalam diagnosis ID, tetapi ini
tetap lebih rendah daripada serum feritin [103]. Rasio antara sTFRC dan log feritin
(sTFRC - indeks feritin) dapat membantu dalam mengenali IDA dalam pengaturan
peradangan kronis, meskipun kurangnya standarisasi antara tes yang tersedia
membatasi penggunaan yang luas dalam praktik klinis [41].

Kadar hepcidin menurun / tidak terdeteksi pada IDA, tetapi dipengaruhi oleh
beberapa faktor termasuk ritme sirkadian, fungsi hati dan ginjal [3]. Penilaian
hepcidin mungkin berguna untuk mengkonfirmasi IRIDA, karena kadarnya secara
konstitusional tinggi atau normal [18]. Beberapa penelitian juga menunjukkan
bahwa tingkat hepcidin yang tinggi mungkin berguna dalam memprediksi respons
terhadap suplementasi zat besi oral [104, 105]. Meskipun korelasi yang baik antara
berbagai metode penilaian tingkat hepcidin diamati [106], itu masih belum secara
rutin atau banyak digunakan dalam praktik klinis. Pada pasien dengan IRIDA,
temuan khas termasuk mikrositosis yang mencolok dan saturasi transferin yang
sangat rendah dengan adanya kadar feritin serum yang normal atau mendekati
batas [4].
PENGELOLAAN

Pencegahan

Upaya untuk meningkatkan akses dan konsumsi makanan kaya zat besi
harus selalu dilakukan. Penguat absorpsi zat besi (asam askorbat) atau inhibitor
(kalsium, fitat [sereal], tanin [teh dan kopi]) juga harus dipertimbangkan saat
memasok makanan kaya zat besi. Pengayaan pangan (beras, jagung, tepung
jagung) dengan zat besi juga dilakukan di beberapa negara, seperti di Asia, Afrika
dan Amerika Latin, dan direkomendasikan oleh WHO [5, 107, 108]

Itu WHO merekomendasikan besi suplementasi untuk mencegah ID / IDA

pada kasus di mana prevalensi anemia adalah 40% atau lebih tinggi: anak-anak 6 -
23 bulan (10 - 12,5 mg zat besi setiap hari - tetes / sirup, tiga bulan berturut-turut
dalam setahun), 24 - 59 bulan (30 mg zat besi setiap hari - tetes / sirup / tablet, tiga
bulan berturut-turut dalam setahun), 5 - 12 tahun (30 - 60 mg zat besi setiap hari -
tablet / kapsul, tiga kali berturut-turut bulan dalam setahun). Di daerah endemis
malaria, pemberian suplementasi zat besi pada bayi dan anak harus dilakukan
bersamaan dengan upaya kesehatan masyarakat untuk mencegah, mendiagnosis
dan mengobati malaria [109]. Meskipun kandungan zat besi dapat membalikkan
efek perlindungan ID pada infeksi malaria, itu kurang menjadi perhatian di daerah
di mana layanan pencegahan disediakan [110, 111]. WHO juga merekomendasikan
suplementasi zat besi dalam pengaturan yang sama untuk wanita dewasa dan
remaja perempuan yang sedang menstruasi (wanita tidak hamil dalam kelompok
usia reproduksi) dengan 30 - 60 mg tablet harian zat besi unsur selama tiga bulan
berturut-turut dalam satu tahun [112].
Suplementasi zat besi untuk anemia defisiensi besi

Pertimbangan umum

Manajemen penyebab IDA harus selalu dipertimbangkan. Misalnya merawat

H. pylori infeksi atau pengenalan gluten pada penyakit celiac dapat memulihkan
penyerapan zat besi [8, 113]. Investigasi dan manajemen sumber kehilangan darah
gastrointestinal juga diperlukan pada pria dan wanita pascamenopause. Tindakan
ini tidak hanya mencegah kehilangan zat besi lebih lanjut atau meningkatkan
penyerapan zat besi, tetapi juga membantu dalam diagnosis yang cepat dari
penyakit mendasar yang berpotensi serius.

Pertanyaan penting dalam penatalaksanaan IDA adalah apakah terapi besi

oral atau intravena harus digunakan. Perbandingan kedua cara administrasi
dirangkum dalam Tabel 2 [20]. Secara umum, faktor-faktor yang harus
dipertimbangkan dalam pengambilan keputusan termasuk usia dan jenis kelamin
pasien, kondisi yang mendasari dan penyebab IDA, tingkat keparahan anemia atau
ID dan gejalanya, dan kerangka waktu yang tersedia atau dapat diterima untuk
koreksi. Terapi intravena umumnya dapat dipertimbangkan jika respon,
tolerabilitas atau kepatuhan terhadap terapi besi oral tidak ideal atau saat anemia
atau ID parah. Kecuali ada kontraindikasi, terapi zat besi oral dapat dimulai dan
pasien dievaluasi dengan indeks hemoglobin dan zat besi; frekuensi pemantauan
dan durasi terapi harus bergantung pada kondisi yang mendasari.
 Dan tujuan pengobatan yang spesifik. Dalam kasus intoleransi atau ketika
tanda-tanda nonresponse dicatat meskipun ada upaya untuk meningkatkan toleransi
(dosis hari rendah atau alternatif, penggunaan formulasi oral yang lebih baru [4,
114, 115]), kepatuhan (modifikasi dosis dan frekuensi) atau absorpsi
(pemberantasan H. pylori infeksi atau pengenalan diet bebas gluten pada penyakit
celiac), zat besi intravena dapat dipertimbangkan dengan dosis yang tepat.
Pemantauan lanjutan status hemoglobin dan zat besi setiap 1 - 3 bulan harus
dipastikan sampai normalisasi nilai laboratorium; sementara penyelidikan lebih
lanjut untuk penyebab alternatif anemia diperlukan jika tidak ada respon [5].
Indikasi yang lebih spesifik untuk terapi besi intravena dirangkum dalam Tabel 3
dan data yang relevan dibahas lebih lanjut di bagian ini. Enam formulasi besi
intravena tersedia: glukonat besi, sukrosa besi, dekstran besi dengan berat molekul
rendah, karboksimaltosa besi ferumoxytol dan isomaltosida besi. Rincian berbagai
formulasi, dosis mereka dan data penting tentang kemanjuran, keamanan dan
manajemen kejadian buruk ditinjau di tempat lain [2, 4, 5, 116, 117], tetapi
penggunaan harus mengikuti pedoman lokal dan informasi peresepan produk.
Kehamilan

Pada wanita hamil dengan IDA, pedoman terbaru merekomendasikan

penggunaan zat besi intravena pada trimester kedua jika kadar hemoglobin <105 g
L 1 dan kapan saja di trimester ketiga [71]. Studi sebelumnya menunjukkan efek
komparatif zat besi intravena dan oral pada wanita hamil, sehubungan dengan hasil
hematologi, ibu dan janin [118]. Percobaan yang lebih baru, bagaimanapun,
menunjukkan keunggulan intravena dibandingkan zat besi oral selama kehamilan
[119, 120]. Dosis tunggal zat besi intravena juga lebih efektif daripada zat besi oral
dalam meningkatkan kelelahan setelah perdarahan postpartum, dan sama
efektifnya dengan transfusi darah dalam pengelolaan anemia berat; meskipun yang
terakhir akan dibutuhkan dalam kasus ketidakstabilan hemodinamik [121, 122].
Pertimbangan manfaat risiko dan efektivitas biaya harus selalu dipertimbangkan
sebelum keputusan untuk menggunakan terapi zat besi intravena dibuat, terutama
di negara-negara miskin sumber daya.
Kondisi peradangan kronis

Pada pasien dengan kondisi peradangan kronis, respon terhadap terapi besi
oral mungkin dibatasi oleh penurunan absorpsi yang dimediasi oleh hepcidin. Pada
pasien yang tidak efisien dengan gagal jantung dan pengurangan fraksi ejeksi, zat
besi oral dosis tinggi tidak meningkatkan kapasitas latihan selama 4 bulan [123].
Dalam uji coba terkontrol plasebo, terapi besi intravena secara signifikan,
ditingkatkan gejala, fungsional kapasitas dan kualitas hidup pada pasien dengan
gagal jantung kronis [New York Heart Association (NYHA) kelas II atau III] dan
ID, terlepas dari adanya anemia [77, 124]. Penurunan tingkat rawat inap hingga
61% juga diamati dalam uji coba lain [125]. Sebuah meta-analisis terbaru dari uji
coba acak menyimpulkan bahwa terapi besi intravena pada pasien dengan gagal
jantung sistolik dan ID meningkatkan hasil, kapasitas latihan dan kualitas hidup,
dan mengurangi gejala gagal jantung [126]. Hal ini menyebabkan rekomendasi
luas untuk skrining wajib dan pengobatan zat besi intravena pada pasien gagal
jantung kronis bahkan tanpa anemia [20]. Namun, perlu dicatat,

Pada penyakit radang usus, efek samping gastrointestinal, peningkatan

peradangan lokal dari zat besi dan perubahan mikrobiota usus dapat mengurangi
penggunaan terapi zat besi oral [128]. Pemeriksaan laboratorium atau pencitraan
mungkin diperlukan untuk menentukan aktivitas penyakit dan memutuskan pilihan
terapi zat besi oral atau intravena. Pada pasien dengan penyakit aktif atau lanjut
atau orang dengan nilai hemoglobin ≤ 100 g L 1, zat besi intravena
direkomendasikan daripada zat besi oral untuk pengelolaan IDA [20, 129].
Sayangnya, kebutuhan untuk penambahan zat besi pada pasien ini kurang diketahui
dengan satu penelitian yang menunjukkan bahwa lebih dari 50% pasien dengan
penyakit radang usus dan IDA tidak menerima pengobatan [130].
 Pada pasien dengan penyakit ginjal kronis, zat besi oral atau intravena dapat
digunakan, meskipun data dari uji klinis menunjukkan respon hemoglobin yang
lebih baik pada pasien dengan IDA yang mengambil intravena dibandingkan
dengan zat besi oral [131]. Normalisasi kadar hemoglobin dikaitkan dengan
peningkatan fungsi fisik yang signifikan, tetapi efeknya pada risiko kejadian
kardiovaskular masih belum jelas. [111] Besi intravena direkomendasikan di garis
depan pada pasien yang menjalani dialisis [20]. Percobaan baru-baru ini
menunjukkan bahwa pada pasien yang menjalani hemodialisis, pemberian proaktif
zat besi intravena dosis tinggi lebih baik daripada pemberian reaktif (dipicu oleh
diagnosis ID) dari rejimen dosis rendah dan menghasilkan dosis ESA yang lebih
rendah yang digunakan [132]. Terapi ESA tidak selalu dikaitkan dengan manfaat
klinis pada pasien dengan penyakit ginjal kronis, dan anemia dan mungkin terkait
dengan peningkatan risiko stroke [133]. Ketika diberikan, terapi ESA harus selalu
mengikuti pengobatan zat besi karena dapat memperburuk ID, dan dalam
pengaturan ini zat besi intravena lebih efektif daripada zat besi oral [20]. Terapi zat
besi juga dapat menunda atau menghilangkan kebutuhan ESA di tempat pertama
[19]. Pada pasien kanker, terapi zat besi direkomendasikan untuk IDA atau setelah
kurangnya respon terhadap ESA [19]. Peningkatan risiko infeksi dengan
penggunaan zat besi intravena, terutama pada pasien hemodialisis, telah menjadi
bahan perdebatan. Metaanalisis baru-baru ini menyimpulkan bahwa zat besi
parenteral dosis tinggi tampaknya tidak terkait dengan risiko infeksi yang lebih
tinggi atau kematian karena semua penyebab pada analisis uji coba secara acak.
Studi observasi menunjukkan peningkatan risiko untuk semua penyebab kematian,
Kanker

Pemberian zat besi pada pasien kanker anemia dapat meningkatkan kadar
hemoglobin secara independen dari mekanisme spesifik anemia, yang dapat
membantu mengurangi kebutuhan transfusi darah dan terapi ESA [135]. Ada
kurangnya konsensus tentang indikasi spesifik untuk suplementasi zat besi,
meskipun sebagian besar pedoman merekomendasikan penggunaan ketika ID
didokumentasikan, dan preferensi terhadap terapi besi intravena terutama dalam
kasus IDA fungsional atau dengan rencana penggunaan ESA [136, 137]

Pengaturan bedah

Pada pasien bedah, konsep manajemen darah pasien diakui secara luas
[138], dan bergantung pada ide deteksi dini anemia dan manajemen sebelum
prosedur bedah besar untuk menghindari kebutuhan transfusi darah perioperatif,
yang terakhir ini secara ketat disediakan untuk pasien. dengan anemia berat dan
ketidakstabilan hemodinamik. Konsensusnya adalah bahwa IDA perlu
diidentifikasi dan ditangani segera setelah keputusan untuk melakukan
pembedahan elektif diambil, jika tidak, pembedahan dapat ditunda jika
memungkinkan sampai IDA dikelola secara efektif. Pedoman internasional
merekomendasikan bahwa IDA pra operasi dapat diobati dengan terapi besi oral,
sementara besi intravena dapat digunakan dalam kasus nonresponse atau
intoleransi, atau garis depan jika pembedahan dijadwalkan dalam waktu kurang
dari enam minggu [59]. Namun, data terbaru dari uji klinis menunjukkan
keunggulan intravena dibandingkan zat besi oral dalam meningkatkan kadar
hemoglobin dan indeks zat besi [139], dan efektivitas zat besi intravena dalam
mengurangi durasi rawat inap, anemia pasca operasi dan kebutuhan transfusi darah
[140-142]. Keamanan juga ditetapkan dalam uji coba semacam itu. Hal ini
mungkin menunjukkan bahwa penggunaan zat besi intravena dalam pengaturan pra
operasi dapat diprioritaskan, tidak hanya jika waktu yang tersedia untuk koreksi
IDA pendek, tetapi juga pada pasien dengan IDA parah atau pasien yang diketahui
kurang responsif terhadap terapi oral seperti itu. sebagai pasien yang lebih tua
dengan kondisi peradangan kronis. Pada periode pasca operasi, terapi besi
intravena dini direkomendasikan sebagai dosis tinggi tunggal kecuali ada
kontraindikasi, terutama mengingat peradangan pasca operasi [92]. Pada pasien
dengan IDA,

Kesimpulan

Anemia defisiensi besi adalah masalah kesehatan masyarakat yang

signifikan yang dapat menyebabkan konsekuensi klinis yang melemahkan di
seluruh kelompok usia, jenis kelamin, geografi dan kondisi klinis. Diagnosis dini
dan manajemen yang efektif diperlukan untuk menghindari gejala sisa terkait. Ini
hanya dapat dicapai dengan peningkatan kesadaran tentang prevalensi dan
penyebab IDA, serta manfaat pengobatan, di antara para profesional perawatan
kesehatan. Meskipun cara yang efektif untuk suplementasi zat besi ada, membuat
pilihan yang tepat dan tepat waktu antara formulasi zat besi oral dan intravena
adalah penting untuk menghindari penundaan yang tidak perlu dalam pengisian zat
besi dan koreksi anemia. Perkembangan formulasi besi oral baru dengan efek
samping gastrointestinal yang lebih sedikit dapat mengakibatkan lebih banyak
pasien yang menerima dan mentoleransi terapi. Bahkan, banyak penelitian tentang
zat besi intravena memiliki durasi tindak lanjut yang terbatas atau ukuran sampel
yang kecil, dan uji coba acak yang besar dengan titik akhir standar diperlukan
untuk lebih menetapkan peran terapi intravena di seluruh indikasi. Penelitian yang
sedang berlangsung yang bertujuan untuk lebih memahami metabolisme zat besi
dan peran hepcidin sebagai alat diagnostik dan target pengobatan dapat membawa
lebih banyak intervensi diagnostik dan terapeutik baru di tahun-tahun mendatang.