Kelompok 5 Biokimia :

1. Lamanda Isnainy
2. Dina Astri Amalia
3. Vany Angelic
4. Sofie Wardyanti

BAB 11 Mikronutrien

Vitamin dan mineral

Selain sumber bahan bakar metabolik yang memadai (karbohidrat, lemak, dan protein, Bab 5) dan
protein (Bab 9), ada persyaratan untuk jumlah yang jauh lebih kecil nutrisi lain: vitamin dan mineral.
Secara kolektif, ini disebut sebagai mikronutrien karena jumlah kecil yang dibutuhkan.

Vitamin adalah senyawa organik yang diperlukan untuk pemeliharaan kesehatan normal dan
integritas metabolisme. Mereka tidak dapat disintesis dalam tubuh tetapi harus disediakan dalam
makanan. Mereka dibutuhkan dalam jumlah yang sangat kecil, dalam orde mg atau g/hari, dan
dengan demikian dapat dibedakan dari asam lemak esensial (Bagian 5.6.1.1 dan 6.3.2.1) dan asam
amino esensial (Bagian 9.1.3), yang dibutuhkan dalam jumlah gram/hari.

Mineral esensial adalah unsur anorganik yang memiliki fungsi fisiologis dalam tubuh. Jelas, karena
mereka adalah elemen, mereka harus disediakan dalam makanan karena unsur-unsur tidak dapat
diinterkonversi. Jumlah yang dibutuhkan bervariasi dari gram/hari untuk natrium dan kalsium,
melalui mg/hari (misalnya zat besi) hingga μg/hari untuk elemen jejak (jadi disebut karena
dibutuhkan dalam jumlah kecil).

Tujuan

Setelah membaca bab ini, anda seharusnya dapat

 Jelaskan dan jelaskan cara penentuan kebutuhan zat gizi mikro! dan bagaimana asupan
referensi dihitung; jelaskan bagaimana perbedaan nasional dan otoritas internasional
memiliki asupan referensi yang berbeda untuk beberapa nutrisi.
 Jelaskan dan jelaskan kimia, fungsi metabolisme, dan tanda-tanda defisiensi yang terkait
dengan masing-masing vitamin dan mineral penting.
 Jelaskan pemeliharaan seluruh tubuh dari homeostasis kalsium.
  Mendeskripsikan dan menjelaskan berbagai defisiensi mikronutrien yang dapat
menyebabkan berkembangnya anemia.

11.1 Penentuan persyaratan dan asupan referensi

Untuk nutrisi apa pun, ada kisaran asupan antara yang jelas tidak memadai, yang mengarah ke
penyakit defisiensi klinis, dan yang jauh melebihi kapasitas metabolisme tubuh sehingga mungkin
ada tanda-tanda toksisitas. Di antara dua ekstrem ini ada tingkat asupan yang cukup untuk
kesehatan normal dan pemeliharaan integritas metabolik, dan serangkaian tingkat asupan yang lebih
tepat dan memadai untuk memenuhi kriteria tertentu, dan dapat digunakan untuk menentukan
persyaratan dan tingkat asupan yang tepat:

 Penyakit defisiensi klinis, dengan lesi anatomis dan fungsional yang jelas, dan parah
gangguan metabolisme, mungkin terbukti fatal. Pencegahan penyakit defisiensi adalah
tujuan minimal dalam menentukan kebutuhan.
 Defisiensi terselubung, di mana tidak ada tanda-tanda defisiensi dalam kondisi normal,
tetapi setiap trauma atau stres mengungkapkan keadaan genting cadangan tubuh dan dapat
memicu tanda-tanda klinis. Misalnya, asupan 10 mg vitamin C/hari cukup untuk mencegah
defisiensi klinis, tetapi setidaknya 20 mg/hari diperlukan untuk penyembuhan luka (Bagian
11.14.4).
 Kelainan metabolik dalam kondisi normal, seperti gangguan metabolisme karbohidrat pada
defisiensi thiamin (Bagian 11.6.3) atau ekskresi asam metilmalonat pada defisiensi vitamin
B12 (Bagian 11.10.4).
 Respon abnormal terhadap beban metabolik, seperti ketidakmampuan untuk
memetabolisme dosis uji histidin pada defisiensi folat (Bagian 11.11.6.1) atau triptofan pada
defisiensi vitamin B6 (Bagian 11.9.5.1), meskipun pada tingkat asupan normal mungkin tidak
ada gangguan metabolisme.
 Kejenuhan enzim yang tidak memadai dengan koenzim (turunan vitamin) (Bagian 2.7.3). Ini
dapat diuji untuk tiga vitamin, menggunakan enzim sel darah merah: thiamin (Bagian
11.6.4), riboflavin (Bagian 11.7.4), dan vitamin B6 (Bagian 11.9.4).
 Konsentrasi nutrisi dalam plasma yang rendah, menunjukkan bahwa ada jumlah yang tidak
memadai dalam cadangan jaringan untuk memungkinkan transportasi normal antar jaringan.
Untuk beberapa nutrisi, ini mungkin mencerminkan kegagalan untuk mensintesis protein
transpor daripada defisiensi primer nutrisi itu sendiri.
 Ekskresi nutrisi yang rendah melalui urin, mencerminkan asupan yang rendah dan
perubahan metabolisme.
  Kejenuhan cadangan tubuh yang tidak lengkap.
 Cadangan tubuh yang memadai dan integritas metabolisme normal.
 Kemungkinan efek menguntungkan dari asupan lebih dari cukup untuk memenuhi
persyaratan—promosi kesehatan yang optimal dan harapan hidup.
 Tindakan farmakologis (seperti obat) pada tingkat asupan yang sangat tinggi.
 Akumulasi abnormal dalam jaringan dan kelebihan jalur metabolisme normal, menyebabkan
tanda-tanda toksisitas dan kemungkinan lesi ireversibel. Besi (Bagian 4.5.3.1 dan 11.15.2.3),
selenium (Bagian 11.15.2.5), niasin (Bagian 11.8.5.1), dan vitamin A (Bagian 11.2.5.2), D
(Bagian 11.3.5.1), dan B6 (Bagian 11.9.6.1) semuanya diketahui beracun Berlebihan.

Setelah memutuskan kriteria kecukupan yang tepat, persyaratan ditentukan dengan memberi
makan sukarelawan diet yang cukup, tetapi kekurangan nutrisi yang sedang diselidiki, sampai ada
kelainan metabolik atau kelainan lainnya yang terdeteksi. Mereka kemudian diisi kembali dengan
asupan nutrisi bergradasi sampai kelainan tersebut diperbaiki.

Masalah muncul dalam menafsirkan hasil, dan karena itu mendefinisikan persyaratan, ketika
penanda kecukupan yang berbeda merespons tingkat asupan yang berbeda. Ini menjelaskan
perbedaan tabel asupan referensi yang diterbitkan oleh nasional dan internasional yang berbeda
otoritas (lihat Tabel 11.1 sampai 11.3).

11.1.1 Nilai referensi diet

Tidak semua individu memiliki kebutuhan nutrisi yang sama, bahkan jika dihitung berdasarkan
ukuran tubuh atau pengeluaran energi. Ada berbagai persyaratan individu hingga 25% di sekitar
rata-rata. Oleh karena itu, untuk menetapkan tujuan kependudukan dan menilai kecukupan pangan,
perlu ditetapkan tingkat acuan asupan yang cukup tinggi untuk menjamin bahwa tidak seorang pun
akan menderita kekurangan atau berisiko keracunan.

Seperti yang ditunjukkan pada grafik atas pada Gambar 11.1, jika diasumsikan bahwa
kebutuhan individu terdistribusi secara normal di sekitar kebutuhan rata-rata yang diamati, maka
rentang ± 2 × standar deviasi (sd) di sekitar rata-rata akan mencakup persyaratan 95% dari populasi.
Rentang 95% ini secara konvensional digunakan sebagai rentang 'normal' atau referensi (misalnya
dalam kimia klinis untuk menilai normalitas atau hasil tes) dan digunakan is untuk menentukan tiga
tingkat asupan nutrisi:

1. Perkiraan Kebutuhan Rata-Rata (EAR). Ini adalah persyaratan rata-rata yang diamati untuk
memenuhi kriteria kecukupan yang dipilih dalam studi eksperimental.
 2. Referensi Asupan Gizi (RNI). Ini adalah 2 × sd di atas persyaratan rata-rata yang diamati, dan
oleh karena itu lebih dari cukup untuk memenuhi persyaratan individu dari 97,5% dari
populasi. Ini adalah tujuan untuk merencanakan diet, mis. dalam pemberian makan
institusional, dan standar yang dapat digunakan untuk menilai asupan suatu populasi. Di
tabel Uni Eropa (Tabel 11.2), ini disebut Intake Referensi Populasi (PRI); di Amerika Serikat,
ini disebut Recommended Dietary Allowance (RDA, Tabel 11.3).
3. Asupan Gizi Referensi Rendah (LNRI). Ini adalah 2 × sd di bawah rata-rata yang diamati
persyaratan, dan karena itu cukup untuk memenuhi persyaratan hanya 2,5% dari populasi.
Di tabel Uni Eropa, ini disebut Intake Ambang Bawah, untuk menekankan bahwa itu adalah
tingkat asupan pada atau di bawah yang sangat tidak mungkin integritas metabolisme
normal dapat dipertahankan.

Asupan referensi lebih besar dari kebutuhan hampir semua anggota populasi; dengan
demikian, tidak ada alasan untuk khawatir jika seseorang memiliki asupan di bawah asupan
referensi. Memang, jika survei populasi menunjukkan bahwa asupan rata-rata di bawah asupan
referensi, masih tidak ada alasan untuk khawatir. Hanya ketika asupan rata-rata di bawah rata-rata
persyaratan bahwa kekurangan mungkin menjadi masalah. Grafik bawah pada Gambar 11.1
menunjukkan distribusi kebutuhan yang diplot sebagai persentase kumulatif penduduk yang
kebutuhannya telah terpenuhi pada setiap tingkat asupan. Ini bisa Oleh karena itu digunakan untuk
memperkirakan probabilitas bahwa tingkat asupan yang diberikan cukup untuk memenuhi
persyaratan individu.

Untuk beberapa nutrisi, defisiensi tidak diketahui kecuali dalam kondisi eksperimental, dan
tidak ada perkiraan kebutuhan rata-rata, dan oleh karena itu tidak ada asupan referensi. Karena
defisiensi tidak terjadi, jelas bahwa tingkat rata-rata asupan lebih dari cukup untuk memenuhi
kebutuhan, dan untuk zat gizi ini ada kisaran asupan yang didefinisikan sebagai aman dan memadai,
berdasarkan kisaran asupan yang diamati.

Asupan referensi vitamin dan mineral yang ditunjukkan pada Tabel 11.1 sampai 11.4 adalah
spesifik usia dan jenis kelamin. Selain makanan untuk bayi dan anak-anak, persyaratan tertinggi
untuk setiap kelompok populasi digunakan sebagai dasar untuk pelabelan nutrisi makanan (Bagian
6.3).

11.1.1.1 Suplemen dan tingkat asupan yang aman

Secara umum, jumlah mikronutrien dalam makanan tidak menimbulkan bahaya kesehatan,
meskipun hati mungkin mengandung vitamin A tingkat tinggi yang menimbulkan risiko bagi wanita
hamil (Bagian 11.2.5.2). Namun, jumlah yang dapat dikonsumsi dalam suplemen mungkin
berbahaya. Meja 11.5 menunjukkan tingkat asupan kebiasaan atas yang dapat ditoleransi untuk
nutrisi tersebut di mana ada bukti yang cukup untuk menetapkan tingkat asupan pada atau di
bawahnya yang tidak ada bukti bahaya apa pun.

11.1.2 Vitamin

Vitamin adalah senyawa organik yang dibutuhkan dalam jumlah kecil untuk pemeliharaan kesehatan
normal dan integritas metabolisme. Kekurangan menyebabkan penyakit tertentu, yang disembuhkan
atau dicegah hanya dengan mengembalikan vitamin ke dalam makanan. Ini penting—tidak cukup
hanya untuk menunjukkan bahwa suatu senyawa memiliki efek, karena ini mungkin merupakan
tindakan farmakologis, tidak terkait dengan pemeliharaan kesehatan normal dan integritas
metabolisme.

Seperti dapat dilihat dari Tabel 11.6, vitamin diberi nama dengan cara yang aneh. Ini adalah
sebuah kecelakaan sejarah, dan hasil dari cara mereka ditemukan. Studi di awal abad ke-20
menunjukkan bahwa ada sesuatu dalam susu yang penting, dalam jumlah yang sangat kecil, untuk
pertumbuhan hewan yang diberi diet yang terdiri dari lemak murni, karbohidrat, protein, dan garam
mineral. Dua faktor ditemukan menjadi penting: satu adalah ditemukan di krim dan yang lainnya di
bagian berair susu. Logikanya, mereka dipanggil Faktor A (larut dalam lemak, dalam krim) dan Faktor
B (larut dalam air, dalam bagian air susu). Faktor B diidentifikasi secara kimia sebagai amina, dan
pada tahun 1913, nama 'vitamin' diciptakan untuk 'amina vital' ini.

Studi lebih lanjut menunjukkan bahwa 'vitamin B' adalah campuran dari sejumlah senyawa,
hanya satu yang secara kimiawi adalah amina. Senyawa 'vitamin B' yang berbeda ini memiliki fungsi
yang berbeda, dan mereka diberi nomor juga: vitamin B1, vitamin B2, dan seterusnya. Sana adalah
kesenjangan dalam urutan numerik vitamin B. Ketika apa yang mungkin disebut vitamin B3
ditemukan, ternyata merupakan senyawa kimia yang sudah dikenal, asam nikotinat. Oleh karena itu
tidak diberi nomor. Kesenjangan lainnya adalah karena senyawa yang diyakini sebagai vitamin
kemudian terbukti tidak menjadi makanan esensial atau menjadi vitamin yang telah dijelaskan oleh
pekerja lain dan diberi nama lain.

Sebagai kimia vitamin dijelaskan, mereka diberi nama juga. Kapan hanya satu senyawa kimia
yang memiliki aktivitas biologis vitamin, ini cukup mudah. Jadi, vitamin B1 adalah thiamin, vitamin B2
adalah riboflavin, dll. Dengan beberapa vitamin, sejumlah senyawa kimia terkait yang ditemukan
dalam makanan dapat diubah dalam tubuh, dan semuanya menunjukkan aktivitas biologis yang
sama. Senyawa kimia yang terkait disebut vitamers, dan deskriptor generik digunakan untuk
memasukkan semua senyawa yang menampilkan aktivitas biologis yang sama. Dengan demikian,
niasin adalah deskriptor generik untuk dua senyawa, asam nikotinat dan nikotinamida, yang memiliki
aktivitas biologis yang sama. Vitamin B6 digunakan untuk menggambarkan enam senyawa yang
memiliki aktivitas vitamin B6.

Benar, untuk suatu senyawa yang diklasifikasikan sebagai vitamin, itu harus menjadi makanan
esensial yang tidak dapat disintesis dalam tubuh. Dengan definisi yang ketat ini, dua vitamin tidak
boleh dimasukkan karena dapat dibuat di dalam tubuh. Namun, keduanya ditemukan sebagai hasil
penyelidikan penyakit defisiensi, dan biasanya dianggap sebagai vitamin:

1. Vitamin D dibuat di kulit setelah terpapar sinar matahari (Bagian 11.3.2.1) dan harus benar-
benar dianggap sebagai hormon steroid daripada vitamin. Hanya ketika paparan sinar
matahari tidak memadai maka sumber makanan diperlukan.
2. Niasin dapat dibentuk dari asam amino esensial triptofan (Bagian 11.8.2). Memang, sintesis
dari triptofan mungkin lebih penting daripada asupan makanan niasin yang telah terbentuk
sebelumnya.

11.2 Vitamin A

Vitamin A adalah vitamin pertama yang ditemukan, awalnya sebagai faktor diet penting untuk
pertumbuhan. Ini memiliki peran dalam penglihatan (di mana retinaldehid menyediakan kelompok
prostetik dari protein peka cahaya di retina) dan dalam regulasi ekspresi gen dan jaringan
diferensiasi (di mana asam retinoat yang penting). Kekurangan adalah masalah utama dari kesehatan
masyarakat di wilayah yang luas di dunia, dan penyebab paling umum kebutaan yang dapat dicegah
di seluruh dunia. Bersama dengan zat besi (Bagian 11.15.2.3) dan yodium (Bagian 11.15.3.3),
eliminasi defisiensi vitamin A adalah salah satu dari tiga target mikronutrien utama Dunia Organisasi
Kesehatan. Beras emas adalah galur beras yang telah direkayasa secara genetic untuk menghasilkan
-karoten (prekursor vitamin A, Bagian 11.2.1 dan 11.2.2.1) dalam waktu relative jumlah besar—
contoh biofortifikasi makanan pokok yang menjanjikan dampak signifikan terhadap defisiensi
vitamin A.

11.2.1 Vitamin A vitamer dan unit internasional

Dua kelompok senyawa (Gambar 11.2) memiliki aktivitas vitamin A: retinol, retinaldehid, dan asam
retinoat (bentuk awal vitamin A); dan berbagai karoten dan senyawa terkait (secara kolektif dikenal
sebagai karotenoid), yang dapat dipecah secara oksidatif untuk menghasilkan retinaldehid, dan
karenanya retinol dan asam retinoat. Karotenoid yang dapat dibelah menjadi menghasilkan
retinaldehid dikenal sebagai karotenoid pro-vitamin A.

Retinol dan asam retinoat hanya ditemukan dalam makanan yang berasal dari hewan, dan
sejumlah kecil bakteri, terutama sebagai ester retinil palmitat. Oksidasi retinaldehid menjadi asam
retinoat bersifat ireversibel; asam retinoat tidak dapat diubah menjadi retinol in vivo, dan tidak
mendukung penglihatan atau kesuburan pada hewan yang kekurangan.

Sekitar 50 atau lebih karotenoid makanan merupakan sumber potensial vitamin A: α-, β-, dan
γ-karoten dan cryptoxanthin secara kuantitatif adalah yang paling penting. Meskipun itu akan
tampak dari strukturnya bahwa satu molekul -karoten akan menghasilkan dua retinol, ini adalah
tidak demikian dalam praktiknya (Bagian 11.2.2.1); 6 g β-karoten setara dengan 1 g retinol yang
terbentuk sebelumnya. Untuk karoten lain dengan aktivitas vitamin A, 12 g setara dengan 1 g bentuk
awal retinol.

Jumlah total vitamin A dalam makanan dinyatakan sebagai g retinol setara, dihitung dari
jumlah g vitamin A yang dibentuk sebelumnya + 1/6 × μg -karoten + 1/12 × g provitamin A
karotenoid lainnya.

Sebelum vitamin A murni tersedia untuk analisis kimia, kandungan vitamin A makanan
ditentukan dengan uji biologis, dan hasilnya dinyatakan dalam satuan internasional (iu): 1 iu = 0,3 g
retinol, atau 1 g retinol = 3,33 iu. Meskipun usang, kadang-kadang iu masih digunakan dalam label
makanan.

11.2.2 Metabolisme vitamin A dan pro-vitamin A karotenoid

Retinol dan karoten diserap dari usus kecil yang larut dalam lipid; dengan diet menyediakan kurang
dari sekitar 10% energi dari lemak, penyerapan terganggu, dan sangat rendah Diet lemak
berhubungan dengan defisiensi vitamin A. Sekitar 70% -90% dari retinol makanan adalah biasanya
diserap, dan bahkan pada tingkat asupan yang tinggi ini hanya turun sedikit. Antara 5% dan 60%
karoten makanan diserap, tergantung pada sifat makanan, apakah itu dimasak atau mentah dan
berapa banyak lemak yang ada dalam makanan. Sejumlah intervensi di negara berkembang untuk
meningkatkan status gizi vitamin A dengan mengajak masyarakat untuk mengkonsumsi sayuran
berdaun kaya karoten telah mengecewakan karena ada lemak yang tidak memadai dalam makanan
untuk memungkinkan penyerapan karoten yang berguna.

Ester retinil yang terbentuk di mukosa usus memasuki sirkulasi limfatik, dalam kilomikron
(Bagian 4.3.2.2 dan 5.6.2.1) bersama-sama dengan lemak makanan dan karotenoid. Tisu dapat
mengambil ester retinil dari kilomikron, tetapi sebagian besar tetap dalam sisa kilomikron yang
diambil oleh hati. Di sini ester dihidrolisis, dan vitamin dapat disekresikan dari hati yang terikat pada
retinol binding protein (RBP), atau ditransfer ke sel-sel stellata di hati, di mana ia disimpan sebagai
ester dalam tetesan lipid intraseluler.

Pada tingkat asupan normal, sebagian besar retinol dikatabolisme oleh oksidasi menjadi asam
retinoat dan diekskresikan dalam empedu sebagai retinoyl glucuronide. Saat konsentrasi retinol hati
meningkat di atas 70 mol/kg, terjadi oksidasi yang bergantung pada sitokrom P450 mikrosomal,
menjadi metabolit polar yang diekskresikan dalam urin dan empedu. Pada asupan tinggi, jalur ini
menjadi jenuh dan retinol berlebih bersifat racun karena tidak ada kapasitas lebih lanjut untuk
katabolisme dan ekskresi.

11.2.2.1 Karoten dioksigenase dan pembentukan retinol dari karoten

Seperti yang ditunjukkan pada Gambar 11.3, β-karoten dan karotenoid provitamin A lainnya dibelah
di mukosa usus oleh karoten dioksigenase, menghasilkan retinaldehid, yang direduksi menjadi
retinol, diesterifikasi, dan disekresikan dalam kilomikron bersama dengan ester yang terbentuk dari
makanan retinol.

Hanya sebagian karoten yang dioksidasi di mukosa usus, dan jumlah memasuki sirkulasi dalam
kilomikron (Bagian 4.3.2.2 dan 5.6.2.1). Karoten dalam sisa kilomikron dibersihkan oleh hati, di mana
beberapa dibelah oleh karoten hepatic dioksigenase, dan sisanya disekresikan dalam lipoprotein
densitas sangat rendah.

Pembelahan oksidatif sentral dari β-karoten, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 11.3
harus menghasilkan dua molekul retinaldehid, yang dapat direduksi menjadi retinol. Namun,
aktivitas biologis β-karoten, secara molar, jauh lebih rendah daripada retinol, bukan dua kali lipat.
lebih tinggi seperti yang diharapkan. Selain penyerapan karoten yang relatif buruk dari diet, tiga
faktor dapat menjelaskan hal ini:

1. Aktivitas usus karoten dioksigenase relatif rendah; dengan demikian, signifikan proporsi β-
karoten yang tertelan mungkin muncul dalam sirkulasi tidak berubah.
2. Karotenoid lain dalam makanan yang bukan substrat dapat menghambat karoten
dioksigenase dan mengurangi proporsi yang diubah menjadi retinol.
3. Ada dua isoenzim karoten dioksigenase. Satu mengkatalisis pembelahan pusat, seperti yang
ditunjukkan pada Gambar 11.3. Yang lain mengkatalisis pembelahan asimetris, yang
mengarah pada pembentukan 8′-, 10′-, dan 12′-apo-karoten, yang dioksidasi menjadi asam
 retinoat tetapi tidak dapat menjadi prekursor retinol atau retinaldehid karena reaksi
aldehida oksidase membentuk asam retinoat bersifat ireversibel.

11.2.2.2 Plasma retinol binding protein

Retinol dilepaskan dari hati terikat pada -globulin, RBP; ini berfungsi untuk mempertahankan vitamin
dalam larutan berair, melindunginya dari oksidasi, dan juga mengantarkan vitamin ke jaringan
target. Sintesis RBP sangat berkurang dalam energi protein protein malnutrisi, dan pada orang yang
sangat kekurangan gizi, mungkin terjadi defisiensi vitamin A fungsional meskipun cadangan hati
tampaknya cukup, sebagai akibat dari kekurangan RBP.

RBP disekresikan dari hati sebagai kompleks 1:1 dengan prealbumin pengikat tiroksin,
transthyretin (Bagian 11.15.3.3). Hal ini penting untuk mencegah kehilangan retinol melalui urin,
karena RBP saja cukup kecil untuk disaring oleh ginjal, dengan kehilangan retinol yang cukup besar.
vitamin A dari tubuh. Reseptor permukaan sel pada jaringan target mengambil retinol dari kompleks
RBP-transthyretin. Reseptor permukaan sel juga menghilangkan terminal karboksi residu arginin dari
RBP, dengan demikian, menonaktifkannya dengan mengurangi afinitasnya terhadap transthyretin
dan retinol. Apo-protein tidak didaur ulang; itu disaring di glomerulus, diserap Kembali di tubulus
ginjal proksimal, dan kemudian dihidrolisis.

11.2.3 Fungsi metabolisme vitamin A

Vitamin A memiliki dua fungsi utama: sebagai retinaldehid dalam penglihatan dan sebagai asam
retinoat dalam regulasi ekspresi gen dan diferensiasi jaringan. Selain peran mereka sebagai
prekursor vitamin A, karoten dapat bertindak sebagai antioksidan penjebak radikal, meskipun
mereka mungkin juga memiliki tindakan pro-oksidan (Bagian 6.5.3.3).

11.2.3.1 Vitamin A dalam penglihatan

Di retina, retinaldehida berfungsi sebagai gugus prostetik dari opsin yang peka cahaya protein,
membentuk rhodopsin (dalam batang) dan iodopsin (dalam kerucut). Setiap satu sel kerucut
mengandung hanya satu jenis opsin dan hanya sensitif terhadap satu warna cahaya. Hasil buta
warna dari kehilangan atau mutasi satu atau lain opsin kerucut.

Dalam epitel pigmen retina, all-trans-retinol diisomerisasi menjadi 11-cis-retinol dan dioksidasi
menjadi 11-cis-retinaldehida. Ini bereaksi dengan residu lisin dalam opsin, membentuk holo-protein
rhodopsin (kadang-kadang disebut ungu visual karena warnanya). Opsin adalah spesifik tipe sel;
mereka menggeser penyerapan 11-cis-retinaldehyde dari UV menjadi apa kita sebut, sebagai
konsekuensinya, rentang yang terlihat — baik spektrum sensitivitas yang relatif luas untuk
penglihatan dalam cahaya redup (dalam batang) atau puncak spektral yang lebih jelas untuk
diferensiasi warna dalam cahaya terang (dalam kerucut).

Seperti yang ditunjukkan pada Gambar 11.4, penyerapan cahaya oleh rhodopsin
menyebabkan isomerisasi retinaldehid terikat pada opsin dari 11-cis ke all-trans dan serangkaian
konformasi perubahan opsin. Hal ini menyebabkan pelepasan retinaldehid dari protein dan inisiasi
impuls saraf. Keseluruhan proses ini dikenal sebagai bleaching karena menghasilkan hilangnya warna
ungu rhodopsin.

All-trans-retinaldehyde yang dilepaskan dari rhodopsin direduksi menjadi all-trans-retinol dan

bergabung dengan kumpulan retinol dalam epitel pigmen untuk isomerisasi menjadi 11-cis-retinol
dan regenerasi rodopsin. Kunci untuk memulai siklus visual adalah ketersediaan 11-cis-
retinaldehyde, dan karenanya vitamin A. Pada defisiensi, kedua waktu yang dibutuhkan untuk
beradaptasi dengan kegelapan dan kemampuan untuk melihat dalam cahaya redup terganggu.

Pembentukan bentuk tereksitasi awal rhodopsin, bathorhodopsin, terjadi di dalam

picoseconds iluminasi dan merupakan satu-satunya langkah yang bergantung pada cahaya dalam
siklus visual. Setelah itu terjadi serangkaian perubahan konformasi yang mengarah pada
pembentukan metarhodopsin II. Konversi metarhodopsin II menjadi metarhodopsin III relatif lambat,
dengan waktu-kursus menit. Langkah terakhir adalah hidrolisis untuk melepaskan semua-trans-
retinaldehida dan opsin.

Metarhodopsin II adalah bentuk rhodopsin tereksitasi yang memulai kaskade protein-G

(Bagian 10.3.1) yang mengarah ke impuls saraf.

11.2.3.2 Asam retinoat dan regulasi ekspresi gen

Fungsi vitamin A yang paling penting adalah mengontrol diferensiasi dan pergantian sel. Asam all-
trans-retinoat dan asam 9-cis-retinoat (Gambar 11.5) bertindak dalam regulasi pertumbuhan,
perkembangan dan diferensiasi jaringan; mereka memiliki tindakan yang berbeda di berbeda tisu.
Seperti hormon steroid (Bagian 10.4) dan vitamin D (Bagian 11.3.3), retinoic asam berikatan dengan
reseptor nuklir yang mengikat elemen respons (daerah kontrol) DNA dan mengatur transkripsi gen
tertentu.

Ada dua keluarga reseptor retinoid nuklir: reseptor asam retinoat (RAR) mengikat asam all-
trans-retinoat atau asam 9-cis-retinoat dan reseptor retinoid X (RXR) mengikat asam 9-cis-retinoat.
(Disebut demikian RXR karena ketika ditemukan, ligan fisiologisnya tidak diketahui.) Asam retinoat
terlibat dalam regulasi berbagai macam gen; ada tiga jenis dimer reseptor retinoid teraktivasi yang
mengikat elemen respon pada DNA:
 1. RXR dapat membentuk homodimer (yaitu, dimer RXR-RXR)
2. RAR dan RXR dapat membentuk heterodimer RAR-RXR.
3. RXR dapat membentuk heterodimer dengan berbagai reseptor kerja nuklir lainnya, termasuk
vitamin D (Bagian 11.3.3), hormon tiroid (Bagian 11.15.3.3), turunan asam lemak tak jenuh
ganda rantai panjang (reseptor PPAR), dan satu untuk yang ligan fisiologisnya belum
teridentifikasi (reseptor COUP).

Kekurangan atau kelebihan vitamin A dapat mengganggu fungsi vitamin D, tiroid reseptor
hormon, PPAR, dan COUP.

 Pada defisiensi vitamin A, asam 9-cis-retinoat tidak cukup untuk membentuk RXR yang terisi.
RXR yang tidak terisi masih dapat membentuk heterodimer, tetapi tidak hanya ini tidak
mengaktifkan gen transkripsi, mereka bertindak sebagai represor. Tidak hanya tidak ada
peningkatan yang diharapkan dalam ekspresi gen dalam menanggapi vitamin D atau hormon
tiroid, ada pengurangan di bawah tingkat ekspresi basal.
 Pada kelebihan vitamin A, terjadi peningkatan ketersediaan asam 9-cis-retinoat dan
peningkatan pembentukan homodimer RXR, menyisakan lebih sedikit RXR yang tersedia
untuk membentuk heterodimer.

11.2.4 Kekurangan vitamin A—rabun senja dan xerophthalmia

Di seluruh dunia, kekurangan vitamin A merupakan masalah kesehatan masyarakat yang utama, dan
penyebab kebutaan yang paling dapat dicegah. Tanda-tanda awal kekurangan berhubungan dengan
penglihatan. Awalnya, ada hilangnya kepekaan terhadap lampu hijau. Ini diikuti oleh penurunan nilai
adaptasi gelap—kemampuan untuk beradaptasi saat berpindah dari cahaya normal ke cahaya redup.
Seiring dengan kekurangannya, terjadi rabun senja—ketidakmampuan untuk melihat sama sekali
dalam cahaya redup cahaya. Kekurangan yang lebih lama atau parah menyebabkan kondisi yang
disebut xerophthalmia: keratinisasi kornea, diikuti oleh ulserasi—kerusakan ireversibel pada mata
yang menyebabkan kebutaan. Pada saat yang sama, terjadi perubahan pada kulit, lagi-lagi dengan
berlebihan keratinisasi.

Vitamin A juga memiliki peran penting dalam diferensiasi sel sistem kekebalan tubuh dan
defisiensi ringan, tidak cukup parah untuk menyebabkan gangguan penglihatan, yang mengarah
pada peningkatan kerentanan terhadap penyakit menular. Pada saat yang sama, sintesis RBP
berkurang respon terhadap infeksi (ini adalah protein fase akut negatif), sehingga terjadi
pengurangan konsentrasi vitamin yang beredar, dan gangguan lebih lanjut dari respon imun.
 Tanda-tanda defisiensi vitamin A juga terjadi pada malnutrisi energi-protein (Bagian 8.2),
bahkan ketika asupan vitamin A cukup, karena berkurangnya sintesis plasma RBP. Dalam hal ini, ada
gangguan kekebalan yang parah terhadap infeksi, sebagai akibat dari defisiensi vitamin A fungsional
dan juga gangguan respon imun yang terkait dengan gizi kurang.

11.2.5 Persyaratan vitamin A dan asupan referensi

Ada relatif sedikit penelitian tentang kebutuhan vitamin A di mana subjek memiliki telah kehabisan
vitamin cukup lama untuk memungkinkan pengembangan tanda-tanda defisiensi yang jelas.
Perkiraan kebutuhan saat ini didasarkan pada asupan yang diperlukan untuk memelihara konsentrasi
70 mol retinol/kg di hati, seperti yang ditentukan oleh pengukuran tingkat metabolisme vitamin A
berlabel isotop. Ini cukup untuk mempertahankan normal konsentrasi plasma vitamin, dan orang-
orang dengan tingkat cadangan hati ini dapat dipertahankan pada diet bebas vitamin A selama
berbulan-bulan sebelum mereka mengembangkan tanda-tanda kekurangan.

Persyaratan rata-rata untuk mempertahankan konsentrasi 70 mol/kg hati adalah 6,7 g retinol
setara/kg berat badan, dan ini adalah dasar untuk perhitungan referensi calculation asupan.

11.2.5.1 Penilaian status vitamin A

Dalam survei lapangan, untuk mengidentifikasi mereka yang menderita kekurangan vitamin A,
tanda-tanda paling awal kerusakan kornea terdeteksi oleh sitologi kesan konjungtiva; kelainan saja
berkembang ketika cadangan hati benar-benar habis. Kemampuan untuk beradaptasi dengan cahaya
redup adalah terganggu pada awal defisiensi, dan waktu adaptasi gelap kadang-kadang digunakan
untuk menilai status vitamin A. Tes ini tidak cocok untuk digunakan pada anak-anak (kelompok yang
paling berisiko mengalami defisiensi), dan peralatan tidak cocok untuk digunakan di lapangan.

Konsentrasi plasma vitamin A hanya turun ketika cadangan hati hampir habis. Pada defisiensi
terjadi akumulasi apo-RBP di hati, yang dapat hanya disekresikan ketika vitamin A tersedia. Ini
memberikan dasar untuk kerabat uji respons dosis untuk status vitamin A—kemampuan dosis
retinol untuk meningkatkan konsentrasi plasma beberapa jam kemudian, setelah kilomikron
dibersihkan dari sirkulasi.

11.2.5.2 Toksisitas vitamin A

Meskipun ada peningkatan laju metabolisme dan ekskresi retinol sebagai konsentrasi di hati
meningkat di atas 70 mol/kg, hanya ada kapasitas terbatas untuk memetabolisme vitamin. Asupan
yang terlalu tinggi menyebabkan akumulasi di hati dan jaringan lain, di atas kapasitas protein
pengikat; terdapat vitamin A yang bebas dan tidak terikat, menyebabkan kerusakan jaringan.
 Dosis tunggal retinol 60 mg diberikan kepada anak-anak di negara berkembang sebagai
profilaksis terhadap defisiensi vitamin A—jumlah yang cukup untuk memenuhi kebutuhan anak akan
vitamin A. 4–6 bulan. Sekitar 1% dari anak-anak yang dirawat menunjukkan tanda-tanda toksisitas
sementara, tetapi ini dianggap sebagai risiko yang dapat diterima mengingat tingginya prevalensi
dan efek yang menghancurkan dari kekurangan.

Toksisitas kronis vitamin A adalah penyebab yang lebih umum untuk dikhawatirkan; asupan
kebiasaan berkepanjangan lebih dari sekitar 7,5-9 mg / hari oleh orang dewasa (dan secara signifikan
lebih sedikit untuk anak-anak, Tabel 11.7) penyebab tanda dan gejala toksisitas yang mempengaruhi

 Sistem saraf pusat: sakit kepala, mual, ataksia, dan anoreksia, semuanya terkait dengan
peningkatan tekanan cairan serebrospinal.
 Hati: hepatomegali dengan perubahan histologis di hati, peningkatan pembentukan kolagen,
dan hiperlipidemia.
 Tulang: nyeri sendi, penebalan tulang panjang, hiperkalsemia, dan pengapuran jaringan
lunak.
 Kulit: kekeringan yang berlebihan, scaling, dan pecah-pecah pada kulit, deskuamasi, dan
alopecia (rambut rontok).

Analog vitamin A sintetis 13-cis-retinoic acid dan etretinate yang digunakan untuk mengobati
masalah dermatologis sangat teratogenik, menyebabkan berbagai kelainan janin. Setelah wanita
diobati dengan mereka, dianjurkan bahwa tindakan pencegahan kontrasepsi dilanjutkan selama 12
bulan karena retensi mereka dalam tubuh. Dengan ekstrapolasi, telah diasumsikan bahwa retinol
juga teratogenik, dan wanita hamil tidak disarankan untuk mengkonsumsi lebih dari 3000 g vitamin
A per hari.

Asupan tinggi asupan karoten tidak diketahui memiliki efek samping, selain memberikan
warna kuning jingga pada kulit. Namun, dalam dua studi intervensi di 1990-an dengan suplemen
-karoten ada peningkatan kematian akibat kanker paru-paru di mereka yang menerima suplemen.
Dalam kondisi ketersediaan oksigen yang tinggi, -karoten (dan mungkin juga karotenoid lainnya)
memiliki pro-oksidan daripada antioksidan tindakan (Bagian 6.5.3.3).

11.3 Vitamin D

Vitamin D tidak sepenuhnya vitamin, karena dapat disintesis di kulit, dan memang dalam sebagian
besar kondisi, sintesis endogen adalah sumber utama vitamin—hanya ketika paparan sinar matahari
tidak memadai bahwa sumber makanan diperlukan. Itu penting dalam pengaturan penyerapan
kalsium dan homeostasis, dan memiliki berbagai macam lainnya aksi yang dimediasi oleh reseptor
nukleus yang mengatur ekspresi gen dan diferensiasi sel. Kekurangan, menyebabkan rakhitis pada
anak-anak dan osteomalacia pada orang dewasa, terus menjadi masalah di garis lintang utara, di
mana paparan sinar matahari buruk, dan ada peningkatan bukti bahwa tingkat asupan yang lebih
tinggi, atau peningkatan paparan sinar matahari, dapat memberikan perlindungan terhadap
sejumlah penyakit tidak menular kronis.

11.3.1 Vitamer dan unit internasional

Bentuk diet normal vitamin D adalah cholecalciferol (juga dikenal sebagai calciol). Ini juga senyawa
yang terbentuk di kulit dengan penyinaran ultraviolet 7-dehydrocholesterol. Beberapa makanan
diperkaya dengan senyawa sintetik ergocalciferol, yang disintesis oleh penyinaran ultraviolet dari
steroid ergosterol. Ergokalsiferol dimetabolisme dalam cara yang sama seperti cholecalciferol dan
memiliki aktivitas biologis yang sama. Studi awal ditugaskan nama vitamin D1 untuk campuran
produk yang tidak murni yang berasal dari penyinaran ergosterol; ketika ergocalciferol diidentifikasi,
itu disebut vitamin D2, dan Ketika senyawa fisiologis diidentifikasi sebagai cholecalciferol, itu disebut
vitamin D3.

Seperti vitamin A, vitamin D diukur dalam satuan internasional aktivitas biologis sebelum
senyawa murni diisolasi: 1 iu = 25 ng cholecalciferol; 1 g kolekalsiferol = 40 iu.

11.3.2 Penyerapan dan metabolisme vitamin D

Ada beberapa sumber makanan vitamin D: terutama ikan berminyak, dengan telur, hati, dan
mentega menyediakan jumlah yang sederhana. Sejumlah makanan diperkaya dengan vitamin D. Ini
diserap dalam misel lipid dan dimasukkan ke dalam kilomikron; orang dengan diet rendah lemak
akan menyerap sedikit vitamin D makanan seperti yang tersedia. Bagi kebanyakan orang, sintesis
endogen dalam kulit adalah sumber utama vitamin.

11.3.2.1 Sintesis vitamin D di kulit

7-Dehydrocholesterol adalah perantara dalam sintesis kolesterol yang terakumulasi di kulit

(tetapi tidak pada jaringan lain). Ini mengalami reaksi non-enzim pada paparan sinar ultraviolet,
menghasilkan previtamin D (Gambar 11.6). Ini mengalami reaksi lebih lanjut selama beberapa jam
untuk membentuk cholecalciferol, yang diserap ke dalam aliran darah. Itu reaksi fotolitik terjadi
dengan radiasi dalam kisaran UV-B, antara 290 dan 310 nm, dengan puncak yang relatif tajam pada
296,5 nm.
 Di daerah beriklim sedang, ada variasi musiman yang nyata dalam konsentrasi plasma vitamin
D; tertinggi pada akhir musim panas, dan terendah pada akhir musim dingin. Meskipun mungkin ada
sinar matahari yang cerah di musim dingin, di luar sekitar 40° LU atau S, ada sangat sedikit radiasi UV
dari panjang gelombang yang sesuai untuk sintesis kolekalsiferol Ketika matahari rendah di langit.
Sebaliknya, di musim panas, ketika matahari lebih atau kurang di atas kepala, ada adalah sinar
ultraviolet dalam jumlah yang cukup besar bahkan pada hari yang berawan sedang dan cukup dapat
menembus pakaian tipis untuk menghasilkan pembentukan vitamin D yang signifikan.

Cholecalciferol, baik disintesis di kulit atau diambil dari makanan, mengalami dua proses: hidroksilasi
untuk menghasilkan metabolit aktif, 1,25-dihidroksivitamin D atau kalsitriol (Gambar 11.7).
Ergokalsiferol dari makanan yang diperkaya mengalami hidroksilasi serupa untuk menghasilkan
erkalsitriol. Tata nama metabolit vitamin D ditunjukkan pada Tabel 11.8.

Hidroksilasi pertama terjadi di hati, untuk membentuk kalsidiol (25-hidroksi-vitamin D). Ini
dilepaskan ke dalam sirkulasi terikat pada globulin pengikat vitamin D. Tidak ada penyimpanan
jaringan vitamin D; kalsidiol plasma adalah cadangan utama vitamin, dan calcidiol plasma yang
menunjukkan variasi musiman paling signifikan di iklim sedang.

Hidroksilasi kedua terjadi di ginjal, di mana kalsidiol mengalami 1-hidroksilasi untuk

menghasilkan metabolit aktif 1,25-dihidroksi-vitamin D (kalsitriol) atau 24-hidroksilasi untuk
menghasilkan metabolit yang tampaknya tidak aktif, 24,25-dihidroksivitamin D (24-hidroksikalsidiol).
Konsentrasi plasma kalsitriol dipertahankan dalam kisaran normal sampai kalsidiol turun ke tingkat
yang sangat rendah.

Fungsi utama vitamin D adalah dalam mengontrol homeostasis kalsium 11.15.1.1), dan
sebaliknya, metabolisme vitamin D diatur, pada tingkat 1- atau 24-hidroksilasi, oleh faktor-faktor
yang merespons konsentrasi kalsium dan fosfat plasma:

 Kalsitriol bertindak untuk mengurangi sintesisnya sendiri. Ini menginduksi 24-hidroksilase

dan menekan sintesis 1-hidroksilase di ginjal, bekerja pada ekspresi gen melalui reseptor
calcitriol.
 Hormon paratiroid disekresi sebagai respons terhadap penurunan kalsium plasma. Di ginjal,
ia bertindak untuk meningkatkan aktivitas kalsidiol 1-hidroksilase dan menurunkan aktivitas
24-hidroksilase. Ini bukan efek pada sintesis protein, tetapi hasil dari perubahan dalam
aktivitas protein enzim yang ada, dimediasi oleh cAMP (Bagian 10.3.2). Di gilirannya, baik
kalsitriol dan konsentrasi kalsium darah yang tinggi menekan sintesis dari hormon paratiroid.
  Kalsium memberikan efek utamanya pada sintesis dan sekresi hormon paratiroid. Namun,
ion kalsium juga memiliki efek langsung pada ginjal, mengurangi aktivitas calcidiol 1-
hidroksilase (tetapi tanpa efek pada aktivitas 24-hidroksilase).

11.3.3 Fungsi metabolisme vitamin D

Calcitriol bertindak seperti hormon steroid, mengikat protein reseptor nuklir (Bagian 10.4) dan
membentuk heterodimer dengan reseptor vitamin A (RXR) (Bagian 11.2.3.2). yang aktif kompleks
reseptor berikatan dengan situs penambah dari gen yang mengkode protein pengikat kalsium,
meningkatkan transkripsinya, dan dengan demikian meningkatkan jumlah protein pengikat kalsium
di dalam sel.

Fungsi utama vitamin D adalah untuk mempertahankan konsentrasi plasma kalsium; calcitriol
mencapai ini dalam tiga cara:

1. Peningkatan penyerapan kalsium usus (Bagian 11.15.1)

2. Mengurangi ekskresi kalsium (dengan merangsang reabsorpsi di tubulus ginjal distal)
3. Mobilisasi mineral tulang (Bagian 11.3.3.1)

Selain itu, calcitriol memiliki berbagai efek permisif atau modulasi; itu adalah faktor yang
perlu, tetapi bukan faktor yang cukup dalam

 Sekresi insulin
 Sintesis dan sekresi hormon paratiroid dan tiroid
 Penghambatan produksi interleukin oleh limfosit T teraktivasi dan imunoglobulin oleh
limfosit B teraktivasi
 Diferensiasi sel prekursor monosit dalam sistem kekebalan tubuh
 Modulasi proliferasi sel

Tindakan terbaik yang dipelajari dari vitamin D adalah di mukosa usus, di mana protein
pengikat kalsium intraseluler sangat penting untuk penyerapan kalsium dari makanan.

Di sini vitamin memiliki tindakan lain juga, untuk meningkatkan pengangkutan kalsium
melintasi membran mukosa. Peningkatan transportasi kalsium terlihat segera setelah makan vitamin
D, sedangkan peningkatan penyerapan lebih lambat, karena tergantung pada sintesis baru new dari
protein pengikat. Respon cepat terhadap vitamin D tidak melibatkan sintesis protein baru, tetapi
mencerminkan efek pada protein transpor kalsium yang telah terbentuk sebelumnya di membran
sel.
 Efek vitamin D selain pada homeostasis kalsium dan metabolisme tulang adalah: terutama
hasil dari pengambilan kalsidiol dan hidroksilasi menjadi kalsitriol di dalam jaringan sel sasaran. Oleh
karena itu, tindakan ini lebih sensitif terhadap defisiensi vitamin D sedang karena konsentrasi plasma
kalsitriol dipertahankan sampai kalsidiol yang bersirkulasi memiliki jatuh ke tingkat yang sangat
rendah.

11.3.3.1 Peran calcitriol dalam metabolisme tulang bone

Pemeliharaan struktur tulang disebabkan oleh keseimbangan aktivitas osteoklas, yang mengikis
mineral tulang dan matriks organik yang ada, dan osteoblas, yang mensintesis dan mengeluarkan
protein matriks tulang. Mineralisasi matriks organik sebagian besar dikendalikan oleh ketersediaan
kalsium dan fosfat.

Calcitriol meningkatkan kalsium plasma dengan mengaktifkan osteoblas untuk mensekresikan

faktor perangsang osteoklas. Osteoklas yang teraktivasi kemudian mengikis tulang untuk
memobilisasi kalsium. Kalsitriol bertindak kemudian untuk merangsang peletakan tulang baru untuk
menggantikan yang hilang, dengan merangsang diferensiasi dan rekrutmen sel osteoblas.

11.3.4 Kekurangan vitamin D: rakhitis dan osteomalasia

Secara historis, rakhitis adalah penyakit balita, terutama di kota-kota industri utara. Mereka tulang
menjadi kurang mineral sebagai akibat dari penyerapan kalsium yang buruk tanpa adanya kalsitriol
dalam jumlah yang cukup. Ketika anak mulai berjalan, tulang kaki yang panjang long cacat,
menyebabkan kaki tertekuk atau lutut terbentur. Lebih serius, rakhitis juga dapat menyebabkan
runtuhnya tulang rusuk, dan kelainan bentuk tulang panggul. Masalah serupa mungkin juga terjadi
pada remaja yang kekurangan vitamin D pada masa pertumbuhannya semburan, ketika ada lagi
permintaan kalsium yang tinggi untuk pembentukan tulang baru.

Sementara rakhitis kemerahan yang menyebabkan kelainan bentuk tulang sekarang jarang
terjadi, masih ada yang signifikan masalah rakhitis subklinis, diidentifikasi oleh peningkatan aktivitas
alkali fosfatase plasma. Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa hingga 10% balita di kota-
kota utara memiliki rakhitis subklinis, dan itu juga merupakan masalah di kalangan remaja. Telah
terjadi kebangkitan rakhitis subklinis di antara remaja di negara-negara utara sebagai akibat dari
penurunan paparan sinar matahari, terkait dengan peningkatan aktivitas rekreasi dalam ruangan
dengan biaya dari kegiatan di luar ruangan.

Osteomalacia adalah setara dengan rakhitis dewasa. Ini hasil dari demineralisasi tulang,
daripada kegagalan untuk memineralisasinya sejak awal, seperti halnya dengan rakhitis. Wanita yang
memiliki sedikit paparan sinar matahari sangat berisiko terkena osteomalacia setelahnya beberapa
kehamilan karena tekanan yang diberikan kehamilan pada cadangan marginal mereka dari kalsium.
Osteomalacia juga terjadi pada orang tua. Di sini sekali lagi, masalahnya mungkin paparan sinar
matahari yang tidak memadai, tetapi ada juga bukti bahwa kapasitas untuk membentuk 7-
dehidrokolesterol di kulit menurun seiring bertambahnya usia; dengan demikian, orang tua lebih
bergantung pada beberapa sumber makanan vitamin D.

11.3.5 Kebutuhan vitamin D dan asupan referensi

Sulit untuk menentukan kebutuhan vitamin D makanan, karena sumber utamanya adalah sintesis di
kulit. Kriteria utama kecukupan adalah konsentrasi plasma calcidiol. Pada subjek lanjut usia dengan
sedikit paparan sinar matahari, asupan makanan 10 g vitamin H/hari menghasilkan konsentrasi
kalsidiol plasma sebesar 20 nmol/L, batas bawah kisaran referensi untuk dewasa muda pada akhir
musim dingin. Oleh karena itu, asupan referensi Inggris untuk lansia adalah 10 g/hari; angka yang
sama digunakan untuk orang dewasa muda di Amerika Serikat, dengan RDA 15 g / hari untuk orang
tua. Rata-rata asupan vitamin D kurang dari 4 g/hari; dengan demikian, untuk mencapai asupan 10-
15 g/hari hampir pasti membutuhkan keduanya fortifikasi makanan atau penggunaan suplemen
vitamin D.

Ada banyak bukti bahwa fungsi vitamin D dalam regulasi genekspresi dan diferensiasi sel
optimal pada tingkat asupan vitamin D yang lebih tinggi daripada asupan referensi saat ini. Selain
melindungi kesehatan tulang, asupan vitamin D yang lebih tinggi cenderung menjadi pelindung
terhadap sejumlah kanker serta diabetes tipe II dan sindrom metabolik (Bagian 7.2.3 dan 10.7).
Tingkat asupan yang diinginkan ini tidak dapat dicapai dari makanan yang tidak difortifikasi, tetapi
dapat dicapai dengan peningkatan paparan sinar matahari. Masalahnya adalah paparan sinar
matahari yang berlebihan dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker kulit.

11.3.5.1 Toksisitas vitamin D

Selama tahun 1950-an, rakhitis kurang lebih benar-benar diberantas di Inggris dan daerah beriklim
sedang lainnya negara. Ini karena pengayaan sejumlah besar makanan bayi dengan vitamin D.
Namun, sejumlah bayi menderita keracunan vitamin D, efek yang paling serius di antaranya adalah
hiperkalsemia—peningkatan konsentrasi kalsium plasma. Hal ini dapat menyebabkan kontraksi
pembuluh darah, dan karenanya tekanan darah tinggi yang berbahaya, dan calcinosis— pengapuran
jaringan lunak, termasuk ginjal, jantung, paru-paru, dan dinding pembuluh darah.

Beberapa bayi sensitif terhadap asupan vitamin D serendah 25-50 g/hari. Menghindari
masalah serius keracunan vitamin D pada bayi yang rentan ini, makanan bayi dengan vitamin D
sangat berkurang. Pengurangan asupan hingga di bawah tingkat di mana setiap bayi menunjukkan
tanda-tanda toksisitas berarti sekitar 10% kekurangan pasokan dengan vitamin D, menjelaskan
prevalensi rakhitis subklinis saat ini di kota-kota utara. Sejumlah kecil anak telah diidentifikasi yang
menunjukkan hiperkalsemia pada tingkat asupan vitamin D yang normal. Mereka memiliki mutasi
yang mempengaruhi aktivitas calcidiol 24-hydroxylase, enzim yang menonaktifkan calcidiol (Gambar
11.7). Masih harus dilihat apakah ada adalah mutasi lain yang mempengaruhi enzim ini yang
mungkin menjelaskan hiperkalsemia yang terlihat pada bayi yang terpapar asupan vitamin D yang
lebih tinggi.

Ambang toksik pada orang dewasa tidak diketahui, tetapi pasien yang menderita vitamin D
intoksikasi yang telah diteliti mengkonsumsi lebih dari 250 g vitamin D/hari.

Meskipun kelebihan vitamin D dalam makanan adalah racun, paparan sinar matahari yang
berlebihan tidak tidak menyebabkan keracunan vitamin D. Ada kapasitas terbatas untuk membentuk
prekursor, 7-dehydrocholesterol, di kulit, dan kapasitas terbatas untuk mengambil cholecalciferol
dari kulit. Selanjutnya, paparan previtamin D yang berkepanjangan terhadap sinar UV menghasilkan
pembalikan reaksi dari 7-dehydrocholesterol serta isomerisasi selanjutnya dari previtamin D menjadi
takisterol yang tidak aktif (Gambar 7.6).

11.4 Vitamin E

Meskipun vitamin E diidentifikasi sebagai makanan penting untuk hewan pada tahun 1920-an, itu
tidak sampai tahun 1983 bahwa itu jelas ditunjukkan sebagai makanan penting bagi manusia.
Vitamin E bertindak sebagai antioksidan yang larut dalam lemak dalam membran sel dan lipoprotein
plasma dan memiliki sejumlah fungsi spesifik membran lainnya, termasuk peran dalam pensinyalan
sel dan agregasi trombosit. Ada bukti epidemiologis bahwa asupan vitamin E yang tinggi dikaitkan
dengan insiden penyakit kardiovaskular yang lebih rendah, meskipun uji coba intervensi
mengecewakan (Bagian 6.5.3.5).

11.4.1 Vitamers dan unit kegiatan

Vitamin E adalah deskripsi generik untuk dua keluarga senyawa, tokoferol dan tokotrienol (Gambar
11.8). Vitamer yang berbeda memiliki potensi biologis yang berbeda, seperti: ditunjukkan pada Tabel
11.9. Yang paling aktif adalah -tokoferol, dan biasanya mengekspresikan vitamin E asupan dalam hal
setara mg -tokoferol. Ini adalah jumlah mg -tokoferol + 0,5 × mg β -tokoferol + 0,1 × mg γ-tokoferol +
0,3 × mg α-tokotrienol. vitamer lainnya juga terjadi dalam jumlah yang dapat diabaikan dalam
makanan atau memiliki aktivitas vitamin yang dapat diabaikan.

Unit aktivitas vitamin E internasional yang usang kadang-kadang masih digunakan: 1 iu = 0,67
mg setara α -tokoferol; 1 mg α -tokoferol = 1,49 iu.

α -tokoferol sintetis tidak memiliki potensi biologis yang sama dengan alami senyawa yang
terjadi karena rantai samping tokoferol memiliki tiga pusat asimetri (Gambar 11.9), dan ketika
disintesis secara kimia, produk tersebut merupakan campuran dari berbagai isomer. Dalam senyawa
yang terjadi secara alami, ketiga pusat asimetri memiliki: Konfigurasi R dan -tokoferol yang terjadi
secara alami adalah all-R, atau RRR-α-tokoferol.

11.4.2 Penyerapan dan metabolisme vitamin E

Tokoferol dan tokotrienol diserap dalam misel lipid, dan dimasukkan ke dalam kilomikron (Bagian
4.3.2.2 dan 5.6.2.1), kemudian disekresikan oleh hati dalam VLDL (Bagian 5.6.2.2). Rute utama
ekskresi adalah dalam empedu, sebagai berbagai metabolit. Mungkin juga ada ekskresi vitamin yang
signifikan melalui kulit.

Ada dua mekanisme pengambilan vitamin E oleh jaringan. Pelepasan lipoprotein lipase
vitamin dengan menghidrolisis triasilgliserol dalam kilomikron dan VLDL, sementara secara terpisah
ada penyerapan vitamin E yang terikat LDL melalui reseptor LDL. Retensi dalam jaringan tergantung
pada protein pengikat intraseluler, dan perbedaan aktivitas biologis vitamers adalah karena
pengikatan protein diferensial. γ-Tocopherol dan α-tocotrienol mengikat relatif buruk, sementara
SRR-α-tokoferol dan RRR-α-tokoferol asetat tidak mengikat protein pengikat tokoferol hati sampai
batas yang signifikan.

11.4.3 Fungsi metabolisme vitamin E

Fungsi utama vitamin E adalah sebagai antioksidan penjebak radikal dalam membran sel dan
lipoprotein plasma. Hal ini sangat penting dalam membatasi kerusakan radikal yang dihasilkan dari
oksidasi asam lemak tak jenuh ganda, dengan bereaksi dengan radikal peroksida lipid sebelum
mereka dapat membentuk reaksi berantai (Bagian 6.5.3.5). Radikal yang terbentuk dari vitamin E
relatif tidak reaktif, dan bertahan cukup lama untuk mengalami reaksi untuk menghasilkan produk
non radikal. Umumnya, radikal vitamin E dalam membran atau lipoprotein direduksi kembali
menjadi tokoferol melalui reaksi dengan vitamin C dalam plasma (Gambar 6.15). Radikal
monodehidroaskorbat yang dihasilkan kemudian mengalami reaksi enzim atau non-enzim menjadi
menghasilkan askorbat dan dehidroaskorbat (Gambar 6.16), keduanya tidak radikal.
 Fungsi antioksidan vitamin E tergantung pada stabilitas radikal tokoferoksil, yang berarti
bahwa ia bertahan cukup lama untuk mengalami reaksi untuk menghasilkan produk nonradikal.
Namun, stabilitas ini juga berarti bahwa radikal tokoferoksil juga dapat menembus lebih jauh ke
dalam sel atau lebih dalam ke lipoprotein plasma, dan berpotensi menyebar prop reaksi berantai.
Oleh karena itu, meskipun dianggap sebagai antioksidan, vitamin E dapat seperti antioksidan lainnya,
juga memiliki tindakan pro-oksidan, terutama pada konsentrasi tinggi. Ini mungkin menjelaskan
mengapa, meskipun studi epidemiologis telah menunjukkan hubungan yang jelas antara konsentrasi
darah tinggi vitamin E dan insiden yang lebih rendah dari aterosklerosis, hasil studi intervensi dengan
dosis vitamin E yang relatif tinggi umumnya mengecewakan, dengan peningkatan kematian di antara
mereka yang mengonsumsi suplemen vitamin E (Bagian 6.5.3.5).

Ada tumpang tindih yang cukup besar antara fungsi vitamin E dan selenium (Bagian 11.15.2.5).
Vitamin E mereduksi peroksida lipid menjadi asam lemak yang tidak reaktif (Gambar 6.15); enzim
glutathione peroksidase yang bergantung pada selenium mereduksi hidrogen peroksida menjadi air
(Bagian 6.5.3.2), sehingga menurunkan konsentrasi intraseluler lipid yang berpotensi peroksida yang
merusak. Glutathione peroksidase juga akan mengurangi radikal tokoferoksil Kembali ke tokoferol.
Dengan demikian, vitamin E bertindak untuk menghilangkan produk peroksidasi lipid, sementara
selenium bertindak baik untuk menghilangkan penyebab peroksidasi lipid dan juga untuk mendaur
ulang vitamin E. Pada hewan yang kekurangan vitamin E, selenium akan mencegah banyak tanda-
tanda kekurangan, tetapi bukan nekrosis sistem saraf pusat (Bagian 11.4.4).

11.4.3.1 Tindakan hipokolesterolemia tocotrienol

Tokotrienol memiliki aktivitas biologis yang lebih rendah daripada tokoferol, dan memang
konvensional untuk mempertimbangkan hanya -tokotrienol sebagai bagian penting dari asupan
vitamin E (Bagian 11.4.1). Namun, tokotrienol memiliki aksi hipokolesterolemia yang tidak dimiliki
tokoferol. Pada tumbuhan, tokotrienol disintesis dari hidroksimetilglutaril CoA (HMG CoA), yang juga
merupakan prekursor untuk sintesis kolesterol. Tokotrienol tingkat tinggi menekan sintesis HMG CoA
reduktase, enzim pembatas laju di jalur untuk sintesis kolesterol dan (pada tumbuhan) tokotrienol
(Gambar 6.25).

11.4.4 Kekurangan vitamin E

Pada hewan percobaan, kekurangan vitamin E menghasilkan sejumlah kondisi yang berbeda:

 Hewan betina yang kekurangan menderita kematian dan penyerapan janin. Ini memberikan
dasar uji biologis asli vitamin E.
  Hewan jantan yang kekurangan menderita atrofi testis dan degenerasi epitel germinal
tubulus seminiferus.
 Otot rangka dan otot jantung terpengaruh pada defisiensi. Ini kadang-kadang disebut distrofi
otot nutrisional; istilah yang disayangkan, karena tidak ada bukti bahwa distrofi otot
manusia terkait dengan kekurangan vitamin E, dan kondisi ini lebih baik disebut miopati
nekrotikans.
 Integritas dinding pembuluh darah terpengaruh, dengan kebocoran plasma darah ke
jaringan subkutan, dan akumulasi di bawah kulit cairan berwarna hijau—diatesis eksudatif.
 Sistem saraf terpengaruh, dengan perkembangan nekrosis sistem saraf pusat dan distrofi
aksonal. Hal ini diperparah dengan pemberian makanan yang kaya akan asam lemak tak
jenuh ganda.

Kekurangan vitamin E dalam makanan pada manusia tidak diketahui, meskipun pasien dengan
malabsorpsi lemak yang parah, fibrosis kistik, beberapa bentuk penyakit hati kronis atau (sangat
jarang) kekurangan bawaan plasma β-lipoprotein atau protein pengikat vitamin E intraseluler,
menderita defisiensi karena mereka tidak dapat menyerap vitamin atau mengangkutnya ke seluruh
tubuh. Mereka menderita kerusakan parah pada saraf dan membran otot.

Bayi prematur berisiko kekurangan vitamin E, karena mereka sering dilahirkan dengan:
cadangan vitamin yang tidak mencukupi. Membran sel darah merah pada bayi yang kekurangan
sangat rapuh, sebagai akibat dari serangan radikal oksidatif yang tidak terkendali. Hal ini dapat
menyebabkan anemia hemolitik (Bagian 11.16) jika mereka tidak diberi suplemen vitamin.

Hewan percobaan yang kekurangan vitamin E menjadi mandul. Namun, ada tidak ada bukti
bahwa status gizi vitamin E berhubungan dengan kesuburan manusia, dan tentu saja tidak ada bukti
bahwa suplemen vitamin E meningkatkan potensi seksual, kehebatan, atau kekuatan.

11.4.5 Kebutuhan vitamin E

Sulit untuk menetapkan kebutuhan vitamin E, sebagian karena defisiensi lebih kurang diketahui dan
juga karena kebutuhannya tergantung pada asupan asam lemak tak jenuh ganda. Secara umum
diterima bahwa asupan vitamin E yang dapat diterima adalah 0,4 mg -tokoferol setara/g diet asam
lemak tak jenuh ganda. Minyak tumbuhan yang kaya sumber asam lemak tak jenuh ganda juga
merupakan sumber yang kaya vitamin E.

11.4.5.1 Indeks status vitamin E

Eritrosit tidak mampu mensintesis lipid de novo; dengan demikian, kerusakan peroksidatif yang
dihasilkan dari stres oksigen memiliki efek serius, memperpendek umur sel darah merah dan
mungkin mempercepat anemia hemolitik (Bagian 11.16) pada defisiensi vitamin E. Ini dapat
digunakan sebagai metode menilai status (walaupun faktor-faktor yang tidak berhubungan
mempengaruhi hasil) dengan mengukur hemolisis sel darah merah yang diinduksi oleh hidrogen
peroksida encer.

Metode alternatif untuk menilai status antioksidan fungsional, sekali lagi adalah dipengaruhi
oleh vitamin E dan antioksidan lainnya, adalah dengan mengukur pernafasan pentana yang timbul
dari metabolisme peroksida 6 asam lemak tak jenuh ganda atau etana dari peroksida fatty3 asam
lemak tak jenuh ganda.

11.5 Vitamin K

Vitamin K ditemukan sebagai hasil penyelidikan penyebab gangguan pendarahan (penyakit

hemoragik) pada sapi yang diberi silase yang terbuat dari semanggi manis dan ayam yang diberi diet
bebas lemak. Faktor yang hilang dalam pakan ayam diidentifikasi sebagai vitamin K, sedangkan
masalah pada ternak adalah pakan mengandung dicoumarol (Gambar 11.10), antagonis vitamin.
Karena pentingnya dalam pembekuan darah, itu disebut koagulasi-vitamin (vitamin K) ketika hasil
aslinya dilaporkan (dalam bahasa Jerman).

Karena efek asupan dikumarol yang berlebihan sangat mengganggu pembekuan darah, ia
diisolasi dan diuji dalam dosis rendah sebagai antikoagulan untuk digunakan pada pasien dengan
risiko trombosis. Meskipun efektif, ia memiliki efek samping yang tidak diinginkan, dan antagonis
vitamin K sintetis dikembangkan untuk penggunaan klinis sebagai antikoagulan. Yang paling umum
digunakan adalah warfarin (Gambar 11.10), yang juga digunakan, dalam jumlah yang lebih besar,
untuk membunuh hewan pengerat.

11.5.1 Vitamin K

Tiga senyawa memiliki aktivitas biologis vitamin K (Gambar 11.10):

1. Phylloquinone, sumber makanan normal, ditemukan dalam sayuran berdaun hijau.

2. Menaquinones, keluarga senyawa terkait yang disintesis oleh bakteri usus, dengan panjang
rantai samping yang berbeda.
3. Menadione dan menadiol diacetate, senyawa sintetik yang dapat dimetabolisme menjadi
phylloquinone.
 Phylloquinone ditemukan di semua sayuran berdaun hijau; sumber terkaya adalah sayuran
musim semi (collar), bayam, dan kubis Brussel. Selain itu, kedelai, lobak, biji kapas, dan minyak
zaitun relatif kaya vitamin K, meskipun minyak lainnya tidak.

Sekitar 80% dari phylloquinone diet biasanya diserap ke dalam sistem limfatik dalam
kilomikron dan kemudian diambil oleh hati dari sisa-sisa kilomikron dan dilepaskan ke dalam sirkulasi
dalam lipoprotein densitas sangat rendah.

Bakteri usus mensintesis berbagai menaquinones, yang diserap sampai batas tertentu dari
usus besar ke dalam sistem limfatik, dibersihkan oleh hati dan dilepaskan dalam VLDL. Sering
disarankan bahwa sekitar setengah kebutuhan vitamin K dipenuhi oleh sintesis bakteri usus, tetapi
ada sedikit bukti untuk ini, selain fakta bahwa sekitar setengah vitamin K di hati adalah
phylloquinone, dan sisanya berbagai menaquinones. Tidak jelas sejauh mana menaquinones aktif
secara biologis—mungkin untuk menginduksi tanda-tanda defisiensi vitamin K hanya dengan
memberi makan diet yang kekurangan phylloquinone, tanpa menghambat aksi bakteri usus.

11.5.2 Fungsi metabolisme vitamin K

Vitamin K adalah kofaktor untuk karboksilasi residu glutamat dalam modifikasi pascasintesis protein
untuk membentuk asam amino -karboksiglutamat yang tidak biasa, disingkat Gla (Gambar 11.11).

Langkah pertama dalam reaksi adalah oksidasi vitamin K hidrokuinon menjadi epoksida.
Epoksida ini kemudian mengaktifkan residu glutamat dalam substrat protein menjadi karbanion yang
bereaksi dengan karbon dioksida membentuk γ-karboksiglutamat. Vitamin K epoksida kemudian
direduksi menjadi kuinon oleh reduktase peka warfarin dan kuinon direduksi menjadi hidrokuinon
aktif baik oleh reduktase peka warfarin yang sama atau reduktase kuinon peka warfarin yang sama.

Dengan adanya warfarin, vitamin K epoksida tidak dapat direduksi kembali menjadi
hidrokuinon aktif, tetapi terakumulasi, dan terkonjugasi dan diekskresikan. Jika vitamin K cukup
tersedia dalam makanan, kuinon dapat direduksi menjadi hidrokuinon aktif oleh enzim yang tidak
peka terhadap warfarin, dan karboksilasi dapat berlanjut, dengan penggunaan vitamin K secara
stoikiometri dan ekskresi epoksida. Dosis tinggi vitamin K digunakan untuk mengobati pasien yang
telah menerima overdosis warfarin, dan setidaknya sebagian dari resistensi beberapa populasi tikus
terhadap aksi warfarin adalah karena konsumsi vitamin K yang tinggi dari rumput maram, meskipun
ada juga merupakan populasi tikus yang resisten secara genetik yang memiliki reduktase yang tidak
peka terhadap warfarin.
 Protrombin dan beberapa protein lain dari sistem pembekuan darah (Faktor VII, IX, dan X, dan
protein C dan S, Gambar 11.12) masing-masing mengandung antara 4 dan 6 residu γ-
karboksiglutamat per mol. γ-Carboxyglutamate mengkelat ion kalsium, sehingga memungkinkan
pengikatan protein pembekuan darah ke membran. Pada defisiensi vitamin K, atau dengan adanya
antagonis seperti warfarin, prekursor abnormal protrombin (preprotrombin) yang mengandung
sedikit atau tidak ada γ-karboksiglutamat dilepaskan ke dalam sirkulasi. Preprotrombin tidak dapat
mengkelat kalsium atau mengikat membran fosfolipid sehingga tidak dapat memulai pembekuan
darah. Preprothrombin kadang-kadang dikenal sebagai PIVKA—protein yang diinduksi oleh
ketiadaan vitamin K.

11.5.2.1 Protein yang bergantung pada vitamin K tulang

Pengobatan wanita hamil dengan warfarin dapat menyebabkan kelainan tulang pada anak—sindrom
warfarin janin. Dua protein dalam matriks tulang mengandung γ-karboksiglutamat: osteokalsin dan
protein Gla matriks tulang. Osteocalcin menarik karena selain γ-carboxyglutamate, juga
mengandung hidroksiprolin; dengan demikian, sintesisnya tidak hanya bergantung pada vitamin K
tetapi juga pada vitamin C (Bagian 11.14.2.1); selain itu, sintesisnya diinduksi oleh vitamin D, dan
pelepasan osteocalcin ke dalam sirkulasi memberikan indeks sensitif dari aksi vitamin D (Bagian
11.3.3.1). Osteocalcin terdiri dari sekitar 1% -2% dari total protein tulang, dan berfungsi sebagai
protein pengikat kalsium, memodifikasi kristalisasi mineral tulang. Protein matriks Gla ditemukan di
berbagai jaringan, di mana ia berfungsi untuk mempertahankan kalsium dalam larutan dan
mencegah mineralisasi.

11.5.3 Kekurangan dan kebutuhan vitamin K

Terlepas dari penipisan eksperimental, defisiensi vitamin K tidak diketahui, dan penentuan
kebutuhan diperumit oleh kurangnya data tentang pentingnya menaquinon yang disintesis oleh
bakteri usus (Bagian 11.5.1).

Cara utama untuk menentukan status vitamin K, dan memantau kemanjuran terapi
antikoagulan, adalah dengan mengukur waktu yang diperlukan untuk pembentukan bekuan fibrin
dalam plasma darah sitrat setelah penambahan ion kalsium dan tromboplastin—waktu protrombin.
Untuk membakukan hasil, biasanya dinyatakan sebagai rasio normalisasi internasional (INR)—rasio
waktu protrombin pasien/sampel kontrol, dipangkatkan dengan faktor sensitivitas untuk batch
tromboplastin yang digunakan.

Indeks status vitamin K yang lebih sensitif diberikan dengan pengukuran langsung
preprotrombin dalam plasma, paling sering dengan immunoassay menggunakan antisera terhadap
preprotrombin yang tidak bereaksi dengan protrombin. Studi tersebut menunjukkan bahwa asupan
1 g/kg berat badan/hari sudah memadai, asupan referensi terkemuka antara 65 dan 80 g/hari untuk
orang dewasa.

Sejumlah kecil bayi baru lahir memiliki cadangan vitamin K yang sangat rendah, dan berisiko
terkena penyakit hemoragik yang berpotensi fatal. Oleh karena itu umumnya direkomendasikan
bahwa semua neonatus harus diberikan dosis profilaksis tunggal vitamin K.

11.6 Vitamin B1 (tiamin)

Secara historis, defisiensi thiamin yang mempengaruhi sistem saraf perifer (beri-beri) adalah
masalah kesehatan masyarakat utama di Asia Tenggara setelah diperkenalkannya pabrik tenaga uap
yang membuat beras yang sangat halus (thiamin habis) tersedia secara luas. Masih ada wabah
defisiensi sporadis di antara orang-orang yang dietnya kaya karbohidrat dan miskin thiamin. Lebih
umum, kekurangan tiamin yang mempengaruhi jantung dan sistem saraf pusat adalah masalah pada
orang dengan konsumsi alkohol yang berlebihan.

Struktur tiamin dan koenzim tiamin difosfat ditunjukkan pada Gambar 11.13. Tiamin tidak
stabil terhadap cahaya, dan meskipun roti dan tepung mengandung sejumlah besar tiamin, banyak
atau semua ini dapat hilang ketika makanan yang dipanggang terkena sinar matahari di jendela toko.

Tiamin juga dihancurkan oleh sulfit, dan pada produk kentang yang telah diblanching dengan
perendaman dalam larutan sulfit, hanya ada sedikit atau tidak ada thiamin yang tersisa. Polifenol,
termasuk asam tanat dalam teh dan buah pinang, juga menghancurkan thiamin, dan telah dikaitkan
dengan defisiensi thiamin. Ikan mentah yang difermentasi juga tidak mengandung thiamin karena
aksi thiaminase yang memecah vitamin.

11.6.1 Penyerapan dan metabolisme tiamin

Sebagian besar thiamin makanan hadir sebagai fosfat, yang mudah dihidrolisis oleh fosfatase usus,
dan thiamin bebas mudah diserap di duodenum dan jejunum proksimal, dan kemudian ditransfer ke
sirkulasi portal sebagai thiamin bebas atau thiamin monofosfat. Pengeluaran thiamin dari sel
mukosa melalui transpor aktif (Bagian 3.2.2.3) dan dihambat oleh alkohol, yang menjelaskan
mengapa pecandu alkohol sangat rentan terhadap kekurangan tiamin.

Jaringan mengambil thiamin bebas dan thiamin monophosphate, kemudian memfosforilasi

mereka lebih lanjut untuk menghasilkan thiamin diphosphate (koenzim aktif) dan thiamin
triphosphate. Beberapa tiamin bebas diekskresikan dalam urin, meningkat dengan diuresis, dan
sejumlah besar mungkin juga hilang melalui keringat. Sebagian besar ekskresi urin adalah sebagai
tiokrom, hasil siklisasi non-enzim, serta berbagai produk oksidasi rantai samping dan pembelahan
cincin.

Ada sedikit penyimpanan tiamin dalam tubuh, dan tanda-tanda defisiensi biokimia dapat
diamati dalam beberapa hari setelah memulai diet bebas histamin.

11.6.2 Fungsi metabolisme thiamine

Tiamin memiliki peran sentral dalam metabolisme yang menghasilkan energi dan terutama
metabolisme karbohidrat. Thiamin diphosphate (juga dikenal sebagai thiamin pyrophosphate,
Gambar 11.13) adalah koenzim untuk tiga kompleks multi-enzim yang mengkatalisis dekarboksilasi
oksidatif substrat yang terkait dengan reduksi lipoamida yang terikat enzim dan akhirnya reduksi
NAD+ menjadi NADH:

 Piruvat dehidrogenase dalam metabolisme karbohidrat (Bagian 5.4.3.1 dan Gambar 5.16).
 α-Ketoglutarat dehidrogenase dalam siklus asam sitrat (Bagian 5.4.4).
 Dehidrogenase asam keto rantai cabang yang terlibat dalam metabolisme leusin, isoleusin,
dan valin.

Tiamin difosfat juga merupakan koenzim untuk transketolase, dalam jalur pentosa fosfat dari
metabolisme karbohidrat (Bagian 5.4.2). Tiamin trifosfat memiliki peran dalam konduksi saraf,
sebagai donor fosfat untuk fosforilasi saluran transpor natrium membran saraf.

11.6.3 Defisiensi tiamin

Kekurangan tiamin dapat menyebabkan tiga sindrom yang berbeda:

1. Sebuah neuritis perifer kronis, beri-beri, yang mungkin atau mungkin tidak berhubungan
dengan gagal jantung dan edema (Bagian 11.6.3.1 dan 11.6.3.2).
2. Beri-beri pernisiosa akut (fulminan) (shoshin beri-beri), di mana gagal jantung dan kelainan
metabolik mendominasi, dengan sedikit bukti neuritis perifer (Bagian 11.6.3.3).
3. Ensefalopati Wernicke dengan psikosis Korsakoff, suatu kondisi responsif terhadap thiamin
yang terutama terkait dengan penyalahgunaan alkohol dan narkotika (Bagian 11.6.3.4).

Secara umum, defisiensi yang relatif akut terlibat dalam lesi sistem saraf pusat dari sindrom
Wernicke-Korsakoff, dan asupan energi tinggi, seperti pada pecandu alkohol, juga merupakan faktor
predisposisi. Beri-beri kering (neuritis tanpa edema) dikaitkan dengan defisiensi yang lebih lama,
kurang parah, dengan asupan makanan yang umumnya rendah, sementara asupan karbohidrat dan
aktivitas fisik yang lebih tinggi merupakan predisposisi edema dan beri-beri basah.

Peran tiamin difosfat dalam dehidrogenase piruvat berarti bahwa dalam defisiensi ada
gangguan konversi piruvat menjadi asetil KoA, dan karenanya gangguan masuknya piruvat ke dalam
siklus asam sitrat (Bagian 5.4.3.1). Terutama pada subjek dengan diet karbohidrat yang relatif tinggi,
hal ini menyebabkan peningkatan konsentrasi laktat dan piruvat plasma, yang dapat menyebabkan
asidosis laktat yang mengancam jiwa.

11.6.3.1 Beri-beri kering

Defisiensi kronis thiamin, terutama yang berhubungan dengan diet tinggi karbohidrat, menyebabkan
beri-beri, yang merupakan neuritis perifer asendens simetris. Awalnya, pasien mengeluh lemas,
kaku, dan kram pada kaki serta tidak mampu berjalan lebih dari jarak dekat. Mungkin ada mati rasa
pada kaki dan pergelangan kaki, dan rasa getaran mungkin berkurang. Seiring perkembangan
penyakit, refleks sentakan pergelangan kaki hilang, dan kelemahan otot menyebar ke atas,
melibatkan otot-otot ekstensor kaki, kemudian otot-otot betis, dan akhirnya otot-otot ekstensor dan
fleksor paha. Pada tahap ini, ada diucapkan toe and foot drop—pasien tidak mampu menjaga baik
jari kaki atau seluruh kaki menjulur dari tanah. Ketika lengan terpengaruh, ada ketidakmampuan
yang sama untuk menjaga tangan tetap terentang—pergelangan tangan turun.

Otot-otot yang terkena menjadi lunak, mati rasa, dan hiperestetik. Hyperaesthesia meluas
dalam bentuk pita di sekitar ekstremitas, yang disebut distribusi stocking dan glove, dan diikuti
dengan anestesi. Ada nyeri otot yang dalam, dan pada tahap terminal, Ketika pasien terbaring di
tempat tidur, bahkan sedikit tekanan, seperti dari pakaian tempat tidur, menyebabkan rasa sakit
yang cukup besar.

11.6.3.2 Beri-beri basah

Jantung juga dapat terpengaruh pada beri-beri, dengan dilatasi arteriol, aliran darah yang cepat dan
peningkatan denyut nadi dan tekanan, dan peningkatan tekanan vena jugularis yang menyebabkan
gagal jantung sisi kanan, dan edema—yang disebut beri-beri basah. Tanda-tanda jantung kronis
chronic kegagalan dapat dilihat tanpa neuritis perifer. Dilatasi arteriolar, dan mungkin juga edema,
mungkin disebabkan oleh konsentrasi laktat dan piruvat yang bersirkulasi tinggi sebagai akibat dari
gangguan aktivitas piruvat dehidrogenase.

11.6.3.3 Beri-beri yang merusak (fulminan) akut—shoshin beri-beri

Gagal jantung tanpa peningkatan curah jantung, dan tanpa edema perifer, juga dapat terjadi secara
akut, berhubungan dengan asidosis laktat yang parah. Ini adalah presentasi umum kekurangan di
Jepang, di mana itu disebut beri-beri shoshin (= akut); pada tahun 1920-an, tercatat sekitar 26.000
kematian per tahun.

Dengan peningkatan pengetahuan tentang penyebabnya, dan peningkatan status gizi,

penyakit ini menjadi kurang lebih tidak diketahui, meskipun pada tahun 1980-an, muncul kembali di
antara remaja Jepang yang mengonsumsi makanan yang sebagian besar didasarkan pada makanan
tinggi karbohidrat, rendah nutrisi seperti minuman manis berkarbonasi. , mie 'instan', dan nasi poles.
Ini juga terjadi di antara pecandu alkohol, ketika asidosis laktat dapat mengancam jiwa, tanpa tanda-
tanda gagal jantung yang jelas. Beri-beri akut juga telah dilaporkan ketika subjek yang sebelumnya
kelaparan diberikan glukosa intravena.

11.6.3.4 Sindrom Wernicke–Korsakoff

Sementara neuritis perifer dan beri-beri jantung akut dengan asidosis laktat terjadi pada defisiensi
thiamin yang terkait dengan penyalahgunaan alkohol, presentasi yang lebih umum adalah sindrom
Wernicke-Korsakoff, karena lesi sistem saraf pusat. Awalnya, ada keadaan bingung, psikosis
Korsakoff, yang ditandai dengan omong kosong dan kehilangan memori baru-baru ini, meskipun
memori untuk peristiwa masa lalu mungkin tidak terganggu. Kemudian, tanda-tanda neurologis
berkembang, ensefalopati Wernicke, ditandai dengan nistagmus dan kelumpuhan ekstraokular.
Pemeriksaan post mortem menunjukkan lesi otak yang khas.

Seperti shoshin beri-beri, ensefalopati Wernicke dapat berkembang secara akut, tanpa
perkembangan psikosis Korsakoff yang lebih bertahap, di antara pasien yang sebelumnya kelaparan
yang diberi glukosa intravena dan pasien yang sakit parah yang diberi hiperalimentasi parenteral.

11.6.4 Persyaratan tiamin

Karena thiamin memiliki peran sentral dalam menghasilkan energi, dan terutama karbohidrat,
metabolisme, kebutuhan terutama bergantung pada asupan karbohidrat dan telah dikaitkan dengan
asupan energi tanpa lemak. Dalam praktiknya, kebutuhan dan asupan referensi dihitung
berdasarkan asupan energi total, dengan asumsi bahwa makanan rata-rata menyediakan 40% energi
dari lemak. Untuk diet yang lebih rendah kandungan lemaknya, dan karenanya lebih tinggi
karbohidrat dan proteinnya, kebutuhan thiamin mungkin agak lebih tinggi.

Aktivasi apo-transketolase dalam lisat eritrosit oleh thiamin diphosphate yang ditambahkan in
vitro telah menjadi indeks status gizi thiamin yang paling banyak digunakan dan diterima (Bagian
2.7.3 dan 5.4.2). Koefisien aktivasi >1,25 menunjukkan defisiensi, dan <1,15 dianggap mencerminkan
nutrisi thiamin yang memadai. Asupan referensi 100 g/MJ (0,5 mg/1000 kkal) didasarkan pada
jumlah untuk mempertahankan aktivasi transketolase normal—dengan asupan minimum untuk
orang dengan asupan energi rendah 0,8-1,0 mg/hari untuk memungkinkan metabolisme substrat
endogen.

11.7 Vitamin B2 (riboflavin)

Kekurangan riboflavin merupakan masalah kesehatan masyarakat yang signifikan di banyak wilayah
di dunia. Vitamin memiliki peran sentral sebagai koenzim dalam metabolisme yang menghasilkan
energi, namun defisiensi jarang, jika pernah, berakibat fatal karena ada konservasi dan daur ulang
riboflavin yang sangat efisien dalam defisiensi. Struktur riboflavin dan koenzim turunan riboflavin
(juga dikenal sebagai koenzim flavin) ditunjukkan pada Gambar 2.18 dan 2.19.

Sumber makanan utama riboflavin adalah susu dan produk susu, memberikan 25% atau lebih
dari total asupan di sebagian besar makanan, dan sebagian besar, status riboflavin rata-rata di
berbagai negara mencerminkan konsumsi susu. Selain itu, karena warnanya yang kuning pekat,
riboflavin banyak digunakan sebagai pewarna makanan.

Fotolisis riboflavin mengarah pada pembentukan lumiflavin (dalam larutan basa), dan
lumichrome (dalam larutan asam atau netral), yang keduanya tidak aktif secara biologis. Paparan
susu dalam botol kaca bening terhadap sinar matahari atau lampu neon (dengan panjang gelombang
puncak 400-550 nm) dapat mengakibatkan hilangnya sejumlah riboflavin yang penting secara nutrisi.
Lumiflavin dan lumikrom mengkatalisis oksidasi lipid (menjadi peroksida) dan metionin (menjadi
metional), menghasilkan pengembangan rasa yang tidak enak—yang disebut rasa 'sinar matahari'.
Cahaya 400–550 nm dapat menembus botol kaca bening dan karton karton; karton untuk susu
termasuk lapisan pelindung yang buram pada panjang gelombang ini.

11.7.1 Penyerapan dan metabolisme riboflavin

Selain susu dan telur, yang mengandung riboflavin bebas dalam jumlah yang relatif besar, sebagian
besar vitamin dalam makanan adalah sebagai koenzim flavin yang terikat pada enzim, yang
dilepaskan ketika protein dihidrolisis. Fosfatase usus kemudian menghidrolisis koenzim menjadi
riboflavin, yang diserap di usus kecil bagian atas. Sebagian besar riboflavin yang diserap difosforilasi
di mukosa usus oleh flavokinase dan memasuki aliran darah sebagai riboflavin fosfat.
 Jaringan mengandung sangat sedikit riboflavin bebas; sebagian besar hadir sebagai FAD dan
riboflavin fosfat yang terikat pada enzim. Penyerapan ke dalam jaringan adalah dengan transpor
pasif riboflavin bebas yang dimediasi oleh pembawa, diikuti oleh perangkap metabolik (Bagian
3.2.2.2) oleh fosforilasi menjadi riboflavin fosfat, kemudian metabolisme selanjutnya menjadi FAD.

FAD yang tidak terikat protein dengan cepat dihidrolisis menjadi riboflavin fosfat oleh
nukleotida pirofosfatase; riboflavin fosfat yang tidak terikat dihidrolisis menjadi riboflavin oleh
fosfatase nonspesifik, dan riboflavin bebas berdifusi keluar dari jaringan ke dalam aliran darah.

Riboflavin dan riboflavin fosfat yang tidak terikat pada protein plasma disaring di glomerulus.
Reabsorpsi tubulus ginjal dari riboflavin jenuh pada konsentrasi plasma normal. Ada juga sekresi
tubular aktif dari vitamin; ekskresi urin riboflavin setelah dosis tinggi dapat dua kali lipat sampai tiga
kali lipat lebih besar dari laju filtrasi glomerulus

Tidak ada penyimpanan riboflavin yang signifikan; setiap kelebihan asupan diekskresikan
dengan cepat; dengan demikian, setelah kebutuhan metabolik telah terpenuhi, ekskresi urin
riboflavin dan metabolitnya mencerminkan asupan sampai penyerapan usus jenuh. Pada hewan
yang mengalami deplesi, respons pertumbuhan maksimum dicapai dengan asupan yang
memberikan sekitar 75% saturasi jaringan, dan asupan untuk mencapai saturasi jaringan adalah saat
ada ekskresi kuantitatif vitamin.

Ada konservasi riboflavin jaringan yang sangat efisien pada defisiensi, dengan hanya
perbedaan empat kali lipat antara konsentrasi minimum hati flavin pada defisiensi dan tingkat di
mana terjadi kejenuhan. Pada defisiensi, hampir satu-satunya kehilangan riboflavin dari jaringan
adalah sejumlah kecil yang terikat secara kovalen dengan enzim; koenzim yang tidak terikat secara
kovalen didaur ulang ketika protein dikatabolisme.

11.7.2 Fungsi metabolik dari koenzim flavin

Fungsi metabolisme koenzim flavin adalah sebagai pembawa elektron dalam berbagai reaksi oksidasi
dan reduksi yang penting untuk semua proses metabolisme (Gambar 2.19), termasuk rantai transpor
elektron mitokondria (Bagian 3.3.3.1.2), dan enzim kunci dalam lemak oksidasi asam (Bagian 5.5.2)
dan asam amino (Bagian 9.3.1.1), dan siklus asam sitrat (Bagian 5.4.4.1). Koenzim flavin tetap terikat
pada enzim sepanjang siklus katalitik. Mayoritas flavoprotein memiliki FAD sebagai kelompok
prostetik; beberapa memiliki FAD dan riboflavin fosfat, dan beberapa memiliki gugus prostetik
lainnya juga.
 Reoksidasi flavin tereduksi dalam oksigenase dan oksidase fungsi campuran berlangsung
melalui pembentukan radikal flavin dan flavin hidroperoksida, dengan generasi antara radikal
superoksida dan perhidroksil dan hidrogen peroksida. Karena itu, flavin oksidase memberikan
kontribusi yang signifikan terhadap stres oksidatif total dalam tubuh (Bagian 6.5.2.1).

11.7.3 Defisiensi riboflavin

Meskipun riboflavin terlibat dalam semua bidang metabolisme dan defisiensi tersebar luas pada
skala global, defisiensi tidak fatal. Tampaknya ada dua alasan untuk ini:

1. . Meskipun defisiensi sering terjadi, vitamin tersebar luas dalam makanan, dan sebagian
besar diet akan menyediakan jumlah minimal yang cukup untuk memungkinkan
pemeliharaan jalur metabolisme pusat.
2. Ada pemanfaatan kembali riboflavin yang efisien yang dilepaskan oleh pergantian
flavoprotein; jumlah yang sangat kecil dikatabolisme atau diekskresikan.

Defisiensi riboflavin ditandai dengan lesi pada tepi bibir (cheilosis) dan sudut mulut (angular
stomatitis), deskuamasi yang menyakitkan pada lidah, membuatnya merah, kering, dan atrofi (lidah
magenta), dan dermatitis seboroik, dengan kotoran filiform.

Efek metabolik utama dari defisiensi riboflavin adalah pada metabolisme lipid. Hewan yang
kekurangan riboflavin memiliki tingkat metabolisme yang lebih rendah daripada kontrol, dan
membutuhkan asupan makanan 15% -20% lebih tinggi untuk mempertahankan berat badan.
Memberi makan diet tinggi lemak menyebabkan gangguan pertumbuhan yang lebih nyata, dan
kebutuhan riboflavin yang lebih tinggi untuk memulihkan pertumbuhan.

11.7.3.1 Resistensi terhadap malaria pada defisiensi riboflavin

Sejumlah penelitian telah mencatat bahwa di daerah endemik malaria, orang yang kekurangan
riboflavin relatif resisten dan memiliki beban parasit yang lebih rendah daripada orang yang cukup
gizi. Dasar biokimia dari resistensi terhadap malaria pada defisiensi riboflavin ini tidak diketahui,
tetapi dua mekanisme yang mungkin telah diusulkan:

1. Parasit malaria mungkin membutuhkan riboflavin yang sangat tinggi—sejumlah analog flavin
memiliki aksi antimalaria.
2. Sebagai akibat dari gangguan aktivitas antioksidan dalam eritrosit, mungkin ada peningkatan
kerapuhan membran eritrosit. Seperti pada sifat sel sabit, yang juga melindungi terhadap
malaria, ini dapat mengakibatkan paparan parasit ke sistem kekebalan inang pada tahap
yang rentan dalam perkembangannya, menghasilkan produksi antibodi pelindung.
11.7.4 Persyaratan riboflavin

Glutathione reduktase sangat sensitif terhadap penipisan riboflavin, dan cara yang biasa untuk
menilai status riboflavin adalah dengan pengukuran aktivasi glutathione reduktase sel darah merah
oleh FAD yang ditambahkan secara in vitro (Bagian 2.7.3). Koefisien aktivasi >1,7 menunjukkan
defisiensi. Nilai normal dari koefisien aktivasi terlihat pada subjek yang kebiasaan asupan
riboflavinnya antara 1,2 dan 1,5 mg/hari.

11.8 Niasin

Niasin tidak sepenuhnya merupakan vitamin, karena dapat disintesis dalam tubuh dari asam amino
esensial triptofan. Memang, hanya ketika metabolisme triptofan kacau, niasin yang dibentuk
sebelumnya menjadi penting. Namun demikian, niasin ditemukan sebagai nutrisi selama studi
penyakit defisiensi pellagra, terkait dengan diet yang sebagian besar didasarkan pada jagung, yang
merupakan masalah kesehatan masyarakat utama di Amerika Serikat bagian selatan sepanjang
paruh pertama abad ke-20 dan terus menjadi masalah di beberapa bagian India dan sub -Sahara
Afrika hingga 1990-an.

Dua senyawa, asam nikotinat dan nikotinamida, memiliki aktivitas biologis niasin. Ketika asam
nikotinat ditemukan sebagai faktor kuratif dan preventif untuk pellagra, itu sudah dikenal sebagai
senyawa kimia, dan karena itu tidak pernah diberi nomor di antara vitamin B. Nama niacin
diciptakan di Amerika Serikat ketika itu diputuskan untuk memperkaya tepung jagung dengan
vitamin untuk mencegah pellagra—dianggap bahwa nama asam nikotinat tidak diinginkan karena
kemiripannya dengan nikotin. Di Amerika Serikat, istilah niacin biasanya digunakan untuk
mengartikan secara spesifik asam nikotinat, dan nikotinamida dikenal sebagai niacinamide; di
tempat lain 'niacin' digunakan sebagai deskripsi generik untuk kedua vitamer. Gambar 2.20
menunjukkan struktur asam nikotinat, nikotinamida, dan koenzim nukleotida nikotinamida, NAD dan
NADP.

11.8.1 Metabolisme niasin

Cincin nikotinamida NAD dapat disintesis dalam tubuh dari asam amino esensial triptofan (Gambar
11.14 dan 11.15). Pada orang dewasa, jumlah triptofan yang setara dengan hampir semua asupan
makanan dimetabolisme oleh jalur ini dan karenanya berpotensi tersedia untuk sintesis NAD; hanya
sedikit triptofan yang dibutuhkan untuk sintesis serotonin (Gambar 11.15). Sejumlah penelitian telah
menyelidiki kesetaraan triptofan makanan dan niasin yang dibentuk sebelumnya sebagai prekursor
nikotinamida. nukleotida, umumnya dengan menentukan ekskresi metabolit niasin sebagai respons
terhadap dosis uji prekursor, pada subjek yang dipertahankan dengan diet yang kurang. Ada variasi
yang cukup besar antara subjek dalam menanggapi triptofan dan niasin, dan untuk memungkinkan
ini, secara umum diasumsikan bahwa 60 mg triptofan setara dengan 1 mg niasin yang telah dibentuk
sebelumnya. Perubahan status hormonal dapat mengakibatkan perubahan yang cukup besar dalam
rasio ini, dengan antara 7 dan 30 mg triptofan diet setara dengan 1 mg niasin kehamilan terlambat.
Asupan triptofan juga mempengaruhi rasio, dan pada asupan rendah, 1 mg triptofan mungkin setara
dengan hanya 1/125 mg niacin.

Kandungan niasin makanan umumnya dinyatakan sebagai mg niasin setara; 1 mg niasin setara
= mg niasin yang dibentuk sebelumnya + 1/60 × mg triptofan. Karena sebagian besar niasin dalam
sereal tidak tersedia secara biologis (Bagian 11.8.1.1), adalah konvensional untuk mengabaikan
niasin dalam produk sereal.

11.8.1.1 Niasin tidak tersedia dalam sereal cereal

Analisis kimia mengungkapkan niasin dalam sereal (sebagian besar dalam dedak), tetapi ini secara
biologis tidak tersedia karena terikat sebagai ester niacytin-nicotinoyl ke polisakarida, polipeptida,
dan glikopeptida. Perlakuan sereal dengan alkali (misalnya, perendaman semalam dalam larutan
kalsium hidroksida, metode tradisional untuk persiapan tortilla di Meksiko) melepaskan banyak
asam nikotinat. Ini mungkin menjelaskan mengapa pellagra selalu langka di Meksiko, meskipun
faktanya jagung adalah makanan pokok. Hingga 10% niasin dalam niacytin mungkin tersedia secara
biologis sebagai hasil hidrolisis oleh asam lambung.

11.8.1.2 Penyerapan dan metabolisme niasin

Niasin hadir dalam jaringan, dan oleh karena itu dalam makanan, terutama sebagai koenzim
nukleotida nikotinamida. Hidrolisis NAD(P) post mortem sangat cepat pada jaringan hewan, sehingga
banyak niasin dalam daging (sumber makanan utama vitamin) adalah nikotinamida bebas. Baik asam
nikotinat dan nikotinamida diserap dari usus kecil melalui proses jenuh yang bergantung pada
natrium.

11.8.1.3 Metabolisme koenzim nukleotida nikotinamida

Koenzim nukleotida nikotinamida dapat disintesis dari salah satu vitamer niasin dan dari asam
quinolinic, zat antara dalam metabolisme triptofan (Gambar 11.14). Di hati, oksidasi triptofan
menghasilkan sintesis NAD yang jauh lebih besar daripada yang dibutuhkan, dan ini dikatabolisme
untuk melepaskan asam nikotinat dan nikotinamida, yang diambil dan digunakan oleh jaringan lain
untuk sintesis koenzim.

Katabolisme NAD+ dikatalisis oleh empat enzim:

1. Glikohidrolase NAD, yang melepaskan nikotinamida dan ADP-ribosa.

2. NAD pyrophosphatase, yang melepaskan nicotinamide mononucleotide. Ini dapat
dihidrolisis oleh NAD glikohidrolase untuk melepaskan nikotinamida atau dapat digunakan
kembali untuk membentuk NAD.
3. ADP-ribosyltransferase.
4. Poli(ADP-ribosa) polimerase.

Aktivasi ADP-ribosyltransferase dan poli(ADP-ribosa) polimerase oleh toksin yang

menyebabkan kerusakan DNA dapat mengakibatkan penipisan NAD(P) intraseluler yang cukup besar,
dan mungkin memang menyediakan mekanisme bunuh diri untuk memastikan bahwa sel-sel yang
telah mengalami kerusakan yang sangat parah mati. , sebagai akibat dari penipisan NAD(P) dan
karenanya sangat mengganggu sintesis ATP. Pemberian karsinogen pemecah DNA pada hewan
percobaan menghasilkan ekskresi metabolit nikotinamida dalam jumlah besar, dan penipisan NAD(P)
jaringan. Paparan kronis terhadap karsinogen dan mikotoksin tersebut dapat menjadi faktor
penyumbang dalam etiologi pellagra ketika asupan makanan triptofan dan niasin sedikit.

Dalam kondisi normal, ada sedikit atau tidak ada ekskresi urin baik nikotinamida atau asam
nikotinat. Hal ini karena kedua vitamer secara aktif direabsorbsi dari filtrat glomerulus. Hanya ketika
konsentrasinya sangat tinggi sehingga transporter menjadi jenuh maka ada ekskresi yang signifikan.
Metabolit urin utama niasin adalah N1-metil nikotinamida dan produk metabolisme selanjutnya,
metil piridon-2-karboksamida dan metil piridon-4-karboksamida.

11.8.2 Sintesis nukleotida nikotinamida dari triptofan

Dalam kondisi normal, hampir semua asupan makanan triptofan, selain dari jumlah kecil yang
digunakan untuk sintesis protein baru bersih dan sintesis 5-hidroksitriptofan, dimetabolisme oleh
jalur oksidatif (Gambar 11.15) dan karenanya berpotensi tersedia untuk NAD perpaduan.

Sintesis NAD dari triptofan melibatkan siklisasi non-enzimik semialdehida

aminokarboksimukonat menjadi asam kuinolinat. Nasib metabolisme alternatif semialdehida
aminokarboksimukonik adalah dekarboksilasi, dikatalisis oleh aminokarboksimukonat. semialdehid
dekarboksilase, yang mengarah ke asetil KoA dan oksidasi total. Dengan demikian ada persaingan
antara reaksi yang dikatalisis enzim, yang memiliki kinetika jenuh hiperbolik (Bagian 2.3.3), dan
reaksi non-enzim dengan kinetika linier. Pada laju fluks yang rendah melalui jalur tersebut, sebagian
besar metabolisme akan melalui jalur yang dikatalisis oleh enzim, yang mengarah ke oksidasi. Ketika
laju pembentukan aminocarboxymuconic semialdehyde meningkat dan picolinate carboxylase
mendekati saturasi, proporsi yang meningkat akan tersedia untuk menjalani siklisasi menjadi asam
quinolinic, dan metabolisme selanjutnya menjadi NAD. Dengan demikian tidak ada hubungan
stoikiometrik yang sederhana antara triptofan dan niasin, dan kesetaraan prekursor koenzim akan
tergantung pada jumlah triptofan yang akan dimetabolisme dan kecepatan metabolismenya.

Aktivitas tiga enzim, tryptophan dioxygenase, kynurenine hydroxylase, dan kynureninase,

mempengaruhi kecepatan pembentukan aminocarboxymuconic semialdehyde, seperti juga
kecepatan uptake tryptophan ke dalam hati.

Triptofan dioksigenase adalah enzim yang mengontrol masuknya triptofan ke jalur oksidatif.
Ini memiliki waktu paruh pendek (dari urutan 2 jam) dan tunduk pada regulasi oleh tiga mekanisme:

1. Induksi hormonal sebagai respons terhadap hormon glukokortikoid dan glukagon. Seperti
dibahas dalam Bagian 9.1.2.3, induksi triptofan dioksigenase menyebabkan penipisan
asam amino esensial, meninggalkan kelebihan asam amino yang tidak dapat lagi
digunakan untuk sintesis protein, yang sekarang tersedia untuk glukoneogenesis (Bagian
5.7).
2. Penghambatan dan represi umpan balik oleh NAD(P).
3. Stabilisasi oleh kofaktor hemenya.

Aktivitas kynurenine hydroxylase dan kynureninase hanya sedikit lebih tinggi daripada
triptofan dioksigenase, dan peningkatan aktivitas triptofan dioksigenase sebagai respons terhadap
aksi glukokortikoid disertai dengan peningkatan akumulasi dan ekskresi kynurenine,
hydroxykynurenine dan produk transaminasinya, asam kynurenic dan xanthurenic. Penurunan
aktivitas salah satu enzim dapat mengganggu metabolisme selanjutnya dari kynurenine, dan dengan
demikian mengurangi akumulasi semialdehida aminocarboxymuconic, dan karenanya sintesis NAD.

Kynurenine hydroxylase bergantung pada FAD, dan aktivitas kynurenine hydroxylase di hati
tikus yang kekurangan riboflavin hanya 30% -50% dari pada hewan kontrol. Defisiensi riboflavin
(Bagian 11.7.3) dapat menjadi faktor penyebab dalam etiologi pellagra ketika asupan triptofan dan
niasin sedikit.

Kynureninase adalah enzim yang bergantung pada piridoksal fosfat (vitamin B6), dan
aktivitasnya sangat sensitif terhadap penipisan vitamin B6. Memang, kemampuan untuk
memetabolisme dosis uji triptofan telah digunakan untuk menilai status gizi vitamin B6 (Bagian
11.9.5.1). Kekurangan vitamin B6 akan menyebabkan gangguan parah sintesis NAD dari triptofan.
Kynureninase juga dihambat oleh metabolit estrogen.

11.8.3 Fungsi metabolisme niasin

Peran niasin yang paling jelas adalah dalam reaksi oksidasi dan reduksi, sebagai bagian fungsional
nikotinamida dari koenzim NAD dan NADP (Bagian 2.2.4.1.3). Secara umum, NAD+ terlibat sebagai
akseptor elektron dalam metabolisme yang menghasilkan energi, dioksidasi oleh rantai transpor
elektron mitokondria (Bagian 3.3.1.2), sedangkan koenzim utama untuk reaksi sintetik reduktif
adalah NADPH. Pengecualian untuk aturan umum ini adalah jalur pentosa fosfat metabolisme
glukosa (Bagian 5.4.2), yang menghasilkan reduksi NADP+ menjadi NADPH, dan merupakan sumber
separuh NADPH yang diperlukan untuk sintesis asam lemak (Bagian 5.6.1).

11.8.3.1 Peran NAD dalam ribosilasi ADP

Selain peran koenzimnya, NAD+ adalah sumber ADP-ribosa untuk:

 ADP-ribosyltransferase, yang memodifikasi aktivitas enzim dengan mengkatalisis ribosilasi

ADP reversibel.
 Poli(ADP-ribosa) polimerase, yang diaktifkan dengan mengikat titik kerusakan pada DNA,
dan mengaktifkan mekanisme perbaikan DNA.

11.8.4 Pellagra—penyakit defisiensi triptofan dan niasin

Pellagra menjadi umum di Eropa ketika jagung diperkenalkan dari Dunia Baru sebagai makanan
pokok dengan hasil tinggi yang nyaman, dan pada akhir abad ke-19, itu tersebar luas di seluruh
Eropa selatan, Afrika utara dan selatan, dan Amerika Serikat bagian selatan. Itu protein jagung
sangat kekurangan triptofan, dan seperti sereal lainnya, sedikit atau tidak ada niasin yang terbentuk
sebelumnya tersedia secara biologis (Bagian 11.8.1.1).

Pellagra ditandai dengan dermatitis fotosensitif, seperti terbakar sinar matahari yang parah,
mempengaruhi semua bagian kulit yang terkena sinar matahari. Lesi kulit serupa juga dapat terjadi
di area yang tidak terkena sinar matahari, tetapi terkena tekanan, seperti lutut, siku, pergelangan
tangan, dan pergelangan kaki. Pelagra lanjut juga disertai dengan demensia (lebih tepatnya psikosis
depresif), dan mungkin ada diare. Pelagra yang tidak diobati berakibat fatal. Psikosis depresi
disebabkan oleh penurunan sintesis neurotransmitter serotonin (Gambar 5.15) sebagai akibat dari
kekurangan triptofan asam amino esensial, dan bukan karena defisiensi niasin saja.
 Meskipun etiologi nutrisi pellagra sudah diketahui dengan baik, dan triptofan atau niasin akan
mencegah atau menyembuhkan penyakit, faktor tambahan, termasuk defisiensi riboflavin (dan
karenanya mengganggu aktivitas kynurenine hydroxylase) atau vitamin B6 (dan karenanya
mengganggu aktivitas kynureninase), mungkin penting ketika asupan triptofan dan niasin hanya
sedikit memadai.

Dari 87.000 kematian yang disebabkan oleh pellagra di Amerika Serikat selama paruh pertama
abad ke-20, wanita meninggal dua kali lebih banyak daripada pria. Laporan wabah individu pellagra,
baik di Amerika Serikat, dan baru-baru ini di tempat lain, menunjukkan rasio jenis kelamin yang
sama. Ini mungkin merupakan hasil dari penghambatan kynureninase, dan penurunan aktivitas
kynurenine hydroxylase oleh metabolit estrogen, dan karenanya mengurangi sintesis NAD dari
triptofan.

11.8.5 Persyaratan Niasin

Meskipun koenzim nukleotida nikotinamida berfungsi dalam sejumlah besar reaksi oksidasi dan
reduksi, ini tidak dapat dimanfaatkan sebagai sarana untuk menilai status niasin karena koenzim
tidak terikat erat dengan apo-enzimnya, tetapi bertindak sebagai kosubstrat reaksi, mengikat dan
meninggalkan enzim selama reaksi berlangsung. Tidak ada lesi metabolik spesifik yang terkait
dengan penipisan NAD(P) yang telah diidentifikasi.

Dua metode untuk menilai status gizi niasin adalah pengukuran rasio NAD/NADP dalam sel
darah merah dan ekskresi metabolit niasin melalui urin, keduanya tidak memuaskan.

Berdasarkan studi penipisan/pengisian di mana ekskresi urin metabolit niasin diukur setelah
makan triptofan atau niasin yang telah dibentuk sebelumnya, kebutuhan rata-rata untuk niasin
adalah 1,3 mg setara niasin/pengeluaran energi MJ, dan asupan referensi didasarkan pada 1,6
mg/MJ . Asupan rata-rata triptofan dalam makanan Barat akan lebih dari memenuhi persyaratan
tanpa perlu sumber makanan niasin yang telah dibentuk sebelumnya.

11.8.5.1 Toksisitas niasin

Asam nikotinat telah digunakan untuk menurunkan triasilgliserol dan kolesterol darah pada pasien
dengan hiperlipidemia. Namun, jumlah yang dibutuhkan relatif besar (dari urutan 1-3 g/hari,
dibandingkan dengan asupan referensi 18-20 mg/hari). Pada tingkat asupan ini, asam nikotinat
menyebabkan pelebaran pembuluh darah dan kemerahan, dengan iritasi kulit, gatal, dan sensasi
terbakar. Efek ini akan hilang setelah beberapa hari.
 Asupan tinggi asam nikotinat dan nikotinamida, lebih dari 1 g/hari, juga menyebabkan
kerusakan hati, dan penggunaan jangka panjang dapat menyebabkan gagal hati. Ini terutama
masalah dengan persiapan pelepasan berkelanjutan niasin, yang memungkinkan tingkat darah tinggi
dipertahankan untuk waktu yang relatif lama.

11.9 Vitamin B6

Terlepas dari wabah tunggal pada 1950-an, karena susu formula bayi yang terlalu panas, kekurangan
vitamin B6 tidak diketahui kecuali dalam kondisi eksperimental. Namun demikian, ada banyak bukti
bahwa status marjinal, dan defisiensi biokimia, mungkin relatif tersebar luas.

Deskripsi generik vitamin B6 mencakup enam vitamer (Gambar 11.16): alkohol piridoksin,
aldehida piridoksal, amina piridoksamin, dan 5′-fosfatnya. Para vitamer secara metabolik dapat
diubah dan memiliki aktivitas biologis yang sama; mereka semua diubah dalam tubuh menjadi
bentuk aktif secara metabolik, piridoksal fosfat. Asam 4-Pyridoxic adalah produk akhir metabolisme
vitamin B6 yang tidak aktif secara biologis.

Ketika makanan dipanaskan, piridoksal dan piridoksal fosfat dapat bereaksi dengan gugus ε-
amino lisin untuk membentuk basa Schiff (aldimina). Hal ini membuat vitamin B6 dan lisin tidak
tersedia secara biologis (Bagian 9.1.3.2); lebih penting lagi, piridoksin lisin yang dilepaskan selama
pencernaan diserap dan memiliki aktivitas antimetabolit antivitamin B6.

11.9.1 Penyerapan dan metabolisme vitamin B6

Vitamer terfosforilasi dihidrolisis oleh alkaline phosphatase di mukosa usus; vitamer terdefosforilasi
diserap dengan cepat melalui difusi, kemudian terfosforilasi, dan piridoksin dan piridoksamin fosfat
dioksidasi menjadi piridoksal fosfat. Sebagian besar vitamin yang dicerna dilepaskan ke dalam
sirkulasi portal sebagai piridoksal, setelah defosforilasi pada permukaan serosa sel mukosa.

Sebagian besar vitamin yang diserap memasuki hati melalui difusi, diikuti oleh perangkap
metabolik (Bagian 3.2.2.2) sebagai fosfat. Pyridoxal phosphate dan beberapa pyridoxal diekspor dari
hati ke albumin. Piridoksal bebas yang tersisa di hati dengan cepat dioksidasi menjadi asam 4-
piridoksin dan diekskresikan.

Jaringan ekstrahepatik mengambil piridoksal dan piridoksal fosfat dari plasma. Fosfat
dihidrolisis menjadi piridoksal, yang dapat melintasi membran sel, oleh alkaline phosphatase
ekstraseluler, kemudian terperangkap secara intraseluler oleh fosforilasi.
 Sekitar 80% dari total vitamin B6 tubuh adalah fosfat piridoksal di otot, sebagian besar terkait
dengan glikogen fosforilase (Bagian 5.6.3.1). Ini tidak berfungsi sebagai cadangan vitamin dan tidak
dilepaskan dari otot pada saat kekurangan; itu dilepaskan ke dalam sirkulasi (sebagai piridoksal)
dalam keadaan kelaparan, ketika cadangan glikogen habis dan ada lebih sedikit kebutuhan untuk
aktivitas fosforilase. Dalam kondisi ini, tersedia untuk redistribusi ke jaringan lain, dan terutama hati
dan ginjal, untuk memenuhi peningkatan kebutuhan transaminasi asam amino (Bagian 9.3.1.2)
untuk glukoneogenesis (Bagian 5.7).

11.9.2 Fungsi metabolisme vitamin B6

Piridoksal fosfat adalah koenzim dalam tiga bidang utama metabolisme:

1. Berbagai reaksi asam amino, terutama transaminasi, yang berfungsi sebagai pembawa
perantara gugus amino (Bagian 9.3.1.2), dan dekarboksilasi untuk membentuk amina.
2. Sebagai kofaktor glikogen fosforilase (Bagian 56.3.1) di otot dan hati, di mana gugus fosfat
berperan penting secara katalitik.
3. Dalam pengaturan aksi hormon steroid. Pyridoxal phosphate bertindak untuk
menghilangkan kompleks hormon-reseptor dari pengikatan DNA, dan dengan demikian
menghentikan aksi hormon (Bagian 10.4).

11.9.3 Kekurangan vitamin B6

Kekurangan vitamin B6 yang cukup parah untuk menyebabkan tanda-tanda klinis sangat jarang, dan
kekurangan yang jelas hanya dilaporkan dalam satu wabah, selama tahun 1950-an, ketika bayi diberi
susu persiapan yang telah sangat panas selama pembuatan. Banyak bayi yang terkena mengalami
kejang, yang berhenti dengan cepat setelah pemberian vitamin B6.

Kekurangan vitamin B6 sedang menyebabkan sejumlah kelainan metabolisme asam amino

dan terutama triptofan (Bagian 11.8.2) dan metionin (Bagian 11.9.5.2). Pada hewan percobaan, ini
juga menyebabkan peningkatan sensitivitas jaringan target terhadap aksi hormon steroid. Ini
mungkin penting dalam perkembangan kanker yang bergantung pada hormon pada payudara,
rahim, dan prostat, dan status vitamin B6 karenanya dapat mempengaruhi prognosis.

11.9.4 Kebutuhan vitamin B6

Sebagian besar studi tentang kebutuhan vitamin B6 telah mengikuti perkembangan abnormalitas
metabolisme triptofan (Bagian 11.8.2) dan metionin (Bagian 11.9.5.2) selama deplesi, dan
normalisasi selama pemenuhan asupan vitamin secara bertahap. Orang dewasa yang menjalani diet
kekurangan vitamin B6 mengembangkan kelainan metabolisme triptofan dan metionin lebih cepat,
dan vitamin B6 darah mereka turun lebih cepat, ketika asupan protein mereka relatif tinggi (80-160
g/hari dalam berbagai penelitian) daripada asupan protein rendah (30 –50g/hari). Demikian pula,
selama pemenuhan subjek yang kekurangan, metabolisme triptofan dan metionin dan vitamin B6
darah dinormalisasi lebih cepat pada asupan protein rendah dibandingkan dengan asupan protein
tingkat tinggi. Dari studi tersebut, kebutuhan rata-rata vitamin B6 diperkirakan 13 g/g protein
makanan, dan asupan referensi didasarkan pada 15-16 g/g protein makanan.

11.9.5 Penilaian status vitamin B6

Total vitamin B6 plasma puasa, atau lebih spesifiknya piridoksal fosfat, banyak digunakan sebagai
indeks status gizi vitamin B6. Ekskresi asam 4-piridoksin melalui urin juga digunakan, tetapi hal ini
mencerminkan asupan vitamin baru-baru ini daripada status gizi yang mendasarinya.

Metode yang paling banyak digunakan untuk menilai status vitamin B6 adalah dengan aktivasi
transaminase eritrosit oleh piridoksal fosfat yang ditambahkan in vitro (Bagian 2.7.3). Kemampuan
untuk memetabolisme dosis uji triptofan (Bagian 11.9.5.1) atau metionin (Bagian 11.9.5.2) juga telah
digunakan.

11.9.5.1 Uji beban triptofan

Uji beban triptofan untuk status gizi vitamin B6 (kemampuan untuk memetabolisme dosis uji
triptofan) adalah salah satu uji metabolik tertua untuk status gizi vitamin fungsional. Ini
dikembangkan sebagai hasil dari pengamatan ekskresi senyawa berwarna abnormal, yang kemudian
diidentifikasi sebagai asam xanthurenic metabolit triptofan, dalam urin hewan yang kekurangan.

Kynureninase (Gambar 11.15) adalah enzim yang bergantung pada piridoksal fosfat, dan
aktivitasnya sangat menurun pada defisiensi vitamin B6, setidaknya sebagian karena ia mengalami
inaktivasi yang bergantung pada mekanisme lambat yang meninggalkan piridoksin fosfat yang tidak
aktif secara katalitik di situs aktif. Enzim hanya dapat diaktifkan kembali jika ada pasokan piridoksal
fosfat yang memadai. Ini berarti bahwa pada defisiensi vitamin B6, terdapat akumulasi
hidroksikynurenin dan kynurenine yang cukup besar, yang cukup untuk memungkinkan fluks
metabolik yang lebih besar dari biasanya melalui kynurenine transaminase, menghasilkan
peningkatan pembentukan asam kynurenic dan xanthurenic.

Asam xanthurenic dan kynurenic, dan kynurenine dan hydroxykynurenine, adalah mudah
diukur dalam urin; dengan demikian, uji beban triptofan (kemampuan untuk memetabolisme a dosis
uji 2-5 g triptofan) telah diadopsi secara luas sebagai indeks status gizi vitamin B6 yang mudah dan
sensitif. Namun, karena hormon glukokortikoid meningkatkan aktivitas triptofan dioksigenase, hasil
tes beban triptofan yang abnormal harus dipertimbangkan dengan hati-hati dan tidak dapat
ditafsirkan sebagai indikasi defisiensi vitamin B6. Peningkatan masuknya triptofan ke dalam jalur
akan membanjiri kapasitas kynureninase, yang mengarah pada peningkatan pembentukan
xanthurenic dan kynurenic asam. Demikian pula, metabolit estrogen menghambat kynureninase dan
mengurangi aktivitas kynurenine hydroxylase, yang mengarah ke hasil yang telah disalahartikan
sebagai vitamin B6 kekurangan.

11.9.5.2 Uji beban metionin

Metabolisme metionin (Gambar 6.22) mencakup dua piridoksal fosfat yang bergantung langkah:
cystathionine sintetase dan cystathionase. Aktivitas sistationase menurun drastic defisiensi vitamin
B6, dan sebagai hasilnya, terjadi peningkatan ekskresi urin homocysteine dan cystathionine,
terutama setelah dosis pemuatan metionin. Namun, Metabolisme homosistein lebih dipengaruhi
oleh status folat daripada status vitamin B6 (11.11.4), dan seperti uji beban triptofan, uji beban
metionin mungkin tidak dapat diandalkan indeks status vitamin B6 dalam studi lapangan.

11.9.6 Penggunaan non-gizi vitamin B6

Sejumlah penelitian menunjukkan bahwa kontrasepsi oral menyebabkan kekurangan vitamin B6.
Akibatnya, suplemen vitamin B6 antara 50 dan 100 mg/hari, dan kadang-kadang lebih tinggi, telah
digunakan untuk mengatasi efek samping kontrasepsi oral. Serupa suplemen juga telah
direkomendasikan untuk pengobatan sindrom pramenstruasi, meskipun ada sedikit bukti
kemanjuran dari uji coba terkontrol plasebo.

Semua penelitian yang menunjukkan bahwa kontrasepsi oral menyebabkan kekurangan

vitamin B6 menggunakan uji beban triptofan (Bagian 11.9.5.1). Ketika penanda status biokimia
lainnya juga dinilai, mereka tidak terpengaruh oleh penggunaan kontrasepsi oral. Selanjutnya,
sebagian besar penelitian ini dilakukan dengan menggunakan pil kontrasepsi dosis tinggi yang
sekarang sudah usang. Kontrasepsi oral tidak menyebabkan defisiensi vitamin B6. Masalahnya
adalah bahwa metabolit estrogen menghambat kynureninase dan mengurangi aktivitas kynurenine
hydroxylase. Hasil ini dalam ekskresi metabolit triptofan dalam jumlah abnormal, mirip dengan apa
yang terlihat pada kekurangan vitamin B6, tetapi untuk alasan yang sangat berbeda.

Dosis 50-200 mg vitamin B6/hari memiliki efek antiemetik, dan vitamin ini telah digunakan
secara luas, sendiri atau bersama dengan antiemetik lainnya, untuk meminimalkan mual yang
berhubungan dengan radioterapi dan untuk mengobati penyakit kehamilan. Tidak ada bukti bahwa
vitamin B6 memiliki efek menguntungkan pada penyakit kehamilan, atau bahwa wanita yang
menderita mual di pagi hari memiliki status gizi vitamin B6 yang lebih rendah daripada wanita hamil
lainnya.

11.9.6.1 Toksisitas vitamin B6

Pada hewan percobaan, dosis vitamin B6 50 mg/kg berat badan menyebabkan kerusakan histologis
pada akar saraf dorsal, dan dosis 200 mg/kg berat badan menyebabkan perkembangan tanda-tanda
neuropati perifer, dengan ataksia, kelemahan otot, dan kehilangan. keseimbangan. Neuropati
sensorik telah dilaporkan pada tujuh pasien yang menggunakan 2-7 g piridoksin/hari. Meskipun ada
beberapa kerusakan sisa, penarikan dosis yang sangat tinggi ini menghasilkan pemulihan yang cukup
besar dari fungsi saraf sensorik. Ada beberapa bukti bahwa asupan serendah 25-50 mg/hari juga
dapat menyebabkan kerusakan saraf.

11.10 Vitamin B12

Kekurangan vitamin B12 dalam makanan hanya terjadi pada vegan yang ketat; vitamin ini ditemukan
hampir secara eksklusif dalam makanan hewani. Namun, defisiensi fungsional (anemia pernisiosa,
dengan degenerasi sumsum tulang belakang), sebagai akibat dari gangguan penyerapan, relatif
umum, terutama pada orang tua dengan gastritis atrofi. Penyerapan vitamin B12 dibahas dalam
Bagian 4.5.2.1.

Struktur vitamin B12 ditunjukkan pada Gambar 11.17. Istilah corrinoid digunakan sebagai
deskripsi generik untuk senyawa yang mengandung kobalt dari struktur umum ini, yang, tergantung
pada substituen dalam cincin pirol, mungkin atau mungkin tidak memiliki aktivitas vitamin. Beberapa
corrinoid yang merupakan faktor pertumbuhan mikroorganisme tidak hanya tidak memiliki aktivitas
vitamin B12, tetapi mungkin juga merupakan antimetabolit vitamin tersebut.

Vitamin B12 hanya ditemukan dalam makanan yang berasal dari hewan. Tidak ada sumber
tanaman vitamin ini, meskipun juga dibentuk oleh beberapa bakteri. Ini berarti bahwa vegetarian
yang ketat (vegan), yang tidak makan makanan yang berasal dari hewan, berisiko mengalami
defisiensi vitamin B12. Persiapan vitamin B12 yang dibuat dengan fermentasi bakteri yang dapat
diterima secara etis oleh vegan sudah tersedia.

Ada klaim bahwa beberapa tanaman (terutama alga) mengandung vitamin B12. Ini tampaknya
tidak benar. Masalahnya adalah bahwa metode penentuan vitamin B12 yang diakui secara resmi dan
diwajibkan secara hukum dalam analisis makanan bergantung pada pertumbuhan Lactobacillus spp.
yang vitamin B12 merupakan faktor pertumbuhan penting. Namun, organisme ini juga dapat
menggunakan beberapa corrinoid yang tidak memiliki aktivitas vitamin. Oleh karena itu, analisis
mengungkapkan adanya sesuatu yang tampaknya vitamin B12 tetapi sebenarnya bukan vitamin aktif
dan tidak berguna dalam nutrisi manusia. Di mana vitamin B12 yang aktif secara biologis telah
diidentifikasi dalam ganggang, hampir pasti merupakan hasil kontaminasi bakteri dari danau tempat
ganggang dipanen.

11.10.1 Fungsi metabolisme vitamin B12

Ada dua enzim yang bergantung pada vitamin B12 dalam jaringan manusia: methylmalonyl CoA
mutase, dan methionine synthetase. Sintetase metionin dibahas dalam Bagian 6.6 dan 11.11.3.2.

Metilmalonil KoA dibentuk sebagai zat antara dalam katabolisme valin dan oleh karboksilasi
propionil KoA yang timbul dalam katabolisme isoleusin, kolesterol, dan asam lemak (jarang) dengan
jumlah atom karbon ganjil. Ini mengalami vitamin B12-dependent penataan ulang menjadi suksinil
KoA, dikatalisis oleh metilmalonil KoA mutase (Gambar 11.18). Aktivitas enzim ini sangat berkurang
pada defisiensi vitamin B12, yang menyebabkan akumulasi metilmalonil KoA, yang sebagian besar
dihidrolisis untuk menghasilkan asam metilmalonat, yang diekskresikan dalam urin; ekskresi asam
methylmalonic urin menyediakan sarana untuk menilai status gizi vitamin B12 dan terapi
pemantauan pada pasien dengan anemia pernisiosa (Bagian 11.10.2).

11.10.2 Kekurangan vitamin B12: anemia pernisiosa

Kekurangan vitamin B12 menyebabkan anemia pernisiosa; pelepasan prekursor sel darah merah
yang belum matang ke dalam aliran darah (anemia megaloblastik) karena defisiensi merusak
metabolisme folat dan menyebabkan defisiensi folat fungsional (Bagian 11.11.3.2 dan 11.11.4). Ini
mengganggu proliferasi normal sel darah merah, menyebabkan prekursor yang belum matang
dilepaskan ke dalam sirkulasi.

Gambaran klinis lain dari defisiensi vitamin B12, yang jarang terlihat pada defisiensi folat,
adalah degenerasi medula spinalis—karenanya dinamakan 'pernisiosa' untuk anemia defisiensi
vitamin B12. Degenerasi medula spinalis disebabkan oleh kegagalan metilasi satu residu arginin
dalam protein dasar mielin, dan terjadi pada sekitar sepertiga orang dengan anemia megaloblastik
akibat defisiensi vitamin B12, dan pada sekitar sepertiga orang defisiensi yang tidak menunjukkan
tanda-tanda anemia. Kegagalan metilasi arginin di sistem saraf pusat disebabkan oleh kekurangan
metionin (Gambar 6.22). Jaringan lain terlindungi dari defisiensi vitamin B12 karena ada enzim
alternatif untuk metilasi homosistein menjadi metionin yang tidak bergantung pada vitamin B12 dan
menggunakan betaine sebagai donor metil daripada metil-tetrahidrofolat. Enzim ini tidak ada di
sistem saraf.
 Penyebab umum anemia pernisiosa adalah kegagalan penyerapan vitamin B12 (Bagian
4.5.2.1) daripada defisiensi makanan. Kegagalan sekresi faktor intrinsik biasanya disebabkan oleh
penyakit autoimun; 90% pasien dengan anemia pernisiosa memiliki antibodi terhadap sel parietal
lambung. Autoantibodi serupa ditemukan pada 30% kerabat pasien anemia pernisiosa, menunjukkan
bahwa ada dasar genetik untuk kondisi tersebut.

Sekitar 70% pasien juga memiliki antibodi faktor anti-intrinsik dalam plasma, air liur, dan jus
lambung. Meskipun pemberian oral dari preparat faktor intrinsik yang dimurnikan sebagian akan
mengembalikan penyerapan vitamin B12 pada banyak pasien dengan anemia pernisiosa, hal ini pada
akhirnya dapat menghasilkan produksi antibodi faktor anti-intrinsik; pemberian vitamin B12
parenteral adalah cara pengobatan yang disukai. Untuk pasien yang mengeluarkan antibodi faktor
anti-intrinsik dalam air liur atau jus lambung, faktor intrinsik oral tidak akan berguna.

11.10.3 Kebutuhan vitamin B12

Jumlah total vitamin B12 dalam tubuh adalah 2,5 mg, dengan jumlah minimum yang diinginkan
sekitar 1 mg. Kehilangan harian sekitar 0,1% dari kumpulan tubuh pada subjek dengan sirkulasi
enterohepatik normal vitamin (Bagian 4.5.2.1); atas dasar ini, kebutuhan sekitar 1-2,5 g/hari, dan
asupan referensi untuk orang dewasa berkisar antara 1,4 dan 2,0 g.

11.10.4 Penilaian status vitamin B12

Sejumlah uji pengikatan radioligand telah dikembangkan untuk pengukuran konsentrasi plasma
vitamin B12. Mereka mungkin memberikan nilai tinggi palsu jika protein pengikat adalah
cobalophilin, yang mengikat sejumlah corrinoid yang tidak aktif secara metabolik; penentuan yang
lebih tepat dari vitamin B12 sejati berasal dari tes di mana protein pengikat adalah faktor intrinsik
yang dimurnikan.

Konsentrasi serum vitamin B12 di bawah 110 pmol/L dikaitkan dengan sumsum tulang
megaloblastik, anemia yang baru jadi, dan kerusakan mielin. Di bawah 150 pmol/L, terdapat
perubahan sumsum tulang dini, abnormalitas uji supresi dUMP (Bagian 11.11.6.2), dan asiduria
metilmalonat setelah pemberian valin (Bagian 11.10.1).

11.10.4.1 Tes Schilling untuk penyerapan vitamin B12

Penyerapan vitamin B12 dapat ditentukan dengan uji Schilling. Dosis oral [57Co] atau [58Co] vitamin
B12 diberikan bersama dengan dosis pembilasan parenteral 1 mg vitamin nonradioaktif untuk
memenuhi cadangan tubuh dan ekskresi radioaktivitas urin diikuti sebagai indeks penyerapan bahan
oral. Subyek normal mengekskresikan 16% -45% radioaktivitas selama 24 jam, sementara pasien
yang kekurangan faktor intrinsik mengekskresikan kurang dari 5%.

Tes dapat diulang, memberikan faktor intrinsik secara oral bersama-sama dengan vitamin B12
radioaktif; jika gangguan penyerapan disebabkan oleh kurangnya faktor intrinsik dan bukan karena
antibodi faktor anti-intrinsik dalam air liur atau jus lambung, maka jumlah bahan radioaktif yang
normal harus diserap dan diekskresikan.

11.11 Asam folat

Folat berfungsi dalam transfer fragmen satu karbon dalam berbagai reaksi biosintetik dan katabolik;
karena itu secara metabolik terkait dengan vitamin B12. Kekurangan salah satu vitamin memiliki efek
klinis yang serupa, dan efek hematologis vitamin B12 defisiensi diberikan oleh efek pada
metabolisme folat.

Meskipun folat didistribusikan secara luas dalam makanan, defisiensi diet tidak jarang terjadi,
dan sejumlah obat yang umum digunakan dapat menyebabkan penipisan folat. Lebih penting lagi,
ada bukti bagus bahwa asupan folat jauh lebih tinggi dari tingkat diet normal mengurangi risiko cacat
tabung saraf, dan wanita hamil dianjurkan untuk mengonsumsi suplemen. Ada juga bukti bahwa
asupan folat yang tinggi mungkin juga efektif dalam mengurangi homosistein plasma pada subjek
yang secara genetik berisiko hiperhomocystinemia (sekitar 10% -20% dari populasi), dan karenanya
mengurangi risiko penyakit jantung iskemik. dan pukulan (Bagian 6.6). Asupan folat yang tinggi juga
dikaitkan dengan insiden kanker kolorektal yang lebih rendah, tetapi dapat mempercepat
perkembangan lesi kanker dari polip kolorektal jinak.

11.11.1 Vitamin folat dan diet setara

Struktur asam folat (pteroyl glutamat) ditunjukkan pada Gambar 11.19. Ko-enzim folat mungkin
memiliki hingga 7 residu glutamat tambahan yang dihubungkan oleh ikatan γ-peptida, membentuk
pteroyldiglutamate (PteGlu2), pteroyltriglutamate (PteGlu3), dll., yang secara kolektif dikenal
sebagai konjugat folat atau pteroyl polyglutamate (PteGlun).

Folat adalah nama sepele yang lebih disukai untuk pteroylglutamate, meskipun baik folat dan
asam folat juga dapat digunakan sebagai deskriptor generik untuk memasukkan berbagai
poliglutamat. PteGlu2 kadang-kadang disebut sebagai asam folat diglutamat, PteGlu3 sebagai asam
folat triglutamat, dll.
 Tetrahydrofolate dapat membawa fragmen satu karbon yang terikat pada N-5 (gugus formil,
formimino, atau metil), N-10 (formil), atau menjembatani N-5–N-10 (gugus metilen atau metenil). 5-
Formyl-tetrahydrofolate lebih stabil terhadap oksidasi atmosfer daripada folat itu sendiri dan
biasanya digunakan dalam sediaan farmasi; itu juga dikenal sebagai asam folinat, dan senyawa
sintetis (rasemat) sebagai leucovorin.

Sejauh mana berbagai bentuk folat dapat diserap bervariasi; untuk memungkinkan
perhitungan asupan folat, diet setara folat telah didefinisikan sebagai 1 g folat makanan campuran
atau 0,6 g asam folat bebas. Atas dasar ini, total ekuivalen folat diet = g folat makanan + 1,7 × asam
folat sintetis (bebas).

11.11.2 Penyerapan dan metabolisme folat

Sekitar 80% folat makanan terdiri dari poliglutamat; sejumlah variabel dapat diganti dengan berbagai
unit satu-karbon atau hadir sebagai turunan dihidrofolat. Konjugat folat dihidrolisis di usus kecil oleh
konjugasi (pteroylpolyglutamate hidrolase), enzim yang bergantung pada seng dari jus pankreas,
empedu, dan batas sikat mukosa; defisiensi seng (Bagian 11.15.2.6) dapat mengganggu penyerapan
folat. Folat bebas, dilepaskan oleh aksi konjugasi, diserap oleh transpor aktif di jejunum.

Folat dalam susu terutama terikat pada protein pengikat tertentu; kompleks diserap utuh,
terutama di ileum, dengan mekanisme yang berbeda dari sistem transpor aktif untuk penyerapan
folat bebas. Ketersediaan biologis folat dari susu atau folat dari makanan yang ditambahkan susu
lebih besar daripada folat yang tidak terikat.

Sebagian besar folat makanan mengalami metilasi dan reduksi di dalam mukosa usus; dengan
demikian, apa yang memasuki aliran darah portal sebagian besar adalah 5-metil-tetrahidrofolat
(Gambar 11.19). Monoglutamat dan dihidrofolat folat tersubstitusi dan tak tersubstitusi lainnya juga
diserap; mereka direduksi dan dimetilasi di hati, kemudian disekresikan dalam empedu. Hati juga
mengambil berbagai folat yang dilepaskan oleh jaringan; lagi ini direduksi, termetilasi, dan
disekresikan dalam empedu.

Total sirkulasi enterohepatik folat harian setara dengan sekitar sepertiga dari asupan
makanan. Meskipun demikian, ada sedikit kehilangan folat melalui feses; penyerapan jejunum metil-
tetrahidrofolat adalah proses yang sangat efisien, dan ekskresi feses sekitar 200 g (450 nmol) folat
per hari merupakan sintesis oleh flora usus dan tidak mencerminkan asupan sampai batas yang
signifikan.
 Metil-tetrahidrofolat bersirkulasi terikat albumin, dan tersedia untuk diambil oleh jaringan
ekstrahepatik. Sejumlah kecil folat tersubstitusi satu karbon lainnya juga bersirkulasi dan juga akan
memasuki sel melalui proses yang diperantarai pembawa yang sama, di mana mereka terperangkap
oleh pembentukan poliglutamat, yang tidak melewati membran sel.

Folat utama yang beredar adalah metil-tetrahidrofolat, yang merupakan substrat yang buruk
untuk poliglutamilasi; demetilasi oleh aksi metionin sintetase (Gambar 6.22) diperlukan untuk
perangkap metabolik yang efektif dari folat. Pada defisiensi vitamin B12, ketika aktivitas sintetase
metionin terganggu, maka terjadi gangguan retensi folat dalam jaringan (Bagian 11.11.3.2).

Katabolisme folat sebagian besar oleh pemutusan ikatan C-9-N-10, dikatalisis oleh
karboksipeptidase G. Bagian asam p-aminobenzoat diamidasi dan diekskresikan dalam urin sebagai
konjugat; pterin diekskresikan baik tidak berubah atau sebagai metabolit biologis tidak aktif.

11.11.3 Fungsi metabolisme folat

Peran metabolisme folat adalah sebagai pembawa unit satu karbon, baik dalam katabolisme
maupun dalam reaksi biosintetik. Ini dapat dibawa sebagai residu formil, formimino, metil, metilen,
atau metilen (Gambar 11.19). Sumber utama unit satu karbon ini dan kegunaan utamanya serta
interkonversi folat tersubstitusi ditunjukkan pada Gambar 11.20.

Titik masuk utama fragmen satu karbon ke dalam folat tersubstitusi adalah
metilenatetrahidrofolat, yang dibentuk dalam katabolisme glisin, serin, dan kolin.

Serin hidroksimetiltransferase adalah enzim yang bergantung pada piridoksal fosfat yang
mengkatalisis pembelahan serin menjadi glisin dan metilen-tetrahidrofolat. Sementara folat
diperlukan untuk katabolisme sejumlah senyawa, serin adalah sumber folat tersubstitusi yang paling
penting untuk reaksi biosintesis, dan aktivitas serin hidroksimetiltransferase diatur oleh ketersediaan
folat. Reaksi ini dapat dibalik secara bebas, dan dalam kondisi yang sesuai di hati, reaksi ini berfungsi
untuk membentuk serin dari glisin, sebagai substrat untuk glukoneogenesis (Bagian 5.7).

Katabolisme histidin mengarah pada pembentukan formiminoglutamat (Bagian 11.11.6.1).

Gugus formimino ditransfer ke tetrahidrofolat untuk membentuk formiminotetrahidrofolat, yang
selanjutnya dideaminasi untuk membentuk metenil-tetrahidrofolat.

Metilen-, metenil-, dan 10-formil-tetrahidrofolat dapat dipertukarkan secara bebas. Ini berarti
bahwa ketika folat satu karbon tidak diperlukan untuk reaksi sintetik, oksidasi gugus formil-
tetrahidrofolat menjadi karbon dioksida menyediakan sarana untuk mempertahankan kumpulan
folat bebas jaringan yang memadai.
 Sebaliknya, reduksi metilen-tetrahidrofolat menjadi metil-tetrahidrofolat tidak dapat diubah,
dan satu-satunya cara di mana folat bebas dapat dibentuk dari metil-tetrahidrofolat adalah dengan
reaksi metionin sintetase (Gambar 6.22 dan Bagian 11.11.3.2).

10-Formil- dan metilen-tetrahidrofolat adalah donor fragmen satu karbon dalam sejumlah
reaksi biosintetik, termasuk terutama sintesis purin, pirimidin, dan porfirin. Dalam kebanyakan
kasus, reaksinya adalah transfer sederhana gugus satu karbon dari folat tersubstitusi ke substrat
akseptor. Dua reaksi sangat menarik: timidilat sintetase dan metionin sintetase.

11.11.3.1 Timidilat sintetase dan dihidrofolat reductase

Metilasi deoxyuridine monophosphate (dUMP) menjadi thymidine monophosphate (TMP),

dikatalisis oleh thymidylate synthetase (Gambar 11.21), sangat penting untuk sintesis DNA,
meskipun TMP yang telah dibentuk sebelumnya dapat digunakan kembali oleh penyelamatan dari
katabolisme DNA.

Donor metil adalah metilen-tetrahidrofolat; reaksi melibatkan reduksi fragmen satu karbon
menjadi gugus metil dengan mengorbankan folat, yang dioksidasi menjadi dihidrofolat. Dihidrofolat
kemudian direduksi menjadi tetrahidrofolat oleh dihidrofolat reduktase.

Timidilat sintase dan dihidrofolat reduktase sangat aktif dalam jaringan dengan kecepatan
pembelahan sel yang tinggi, dan karenanya kecepatan replikasi DNA yang tinggi dan kebutuhan
timidilat yang tinggi. Oleh karena itu, inhibitor dihydrofolate reductase telah dimanfaatkan sebagai
obat anti kanker. Salah satu yang paling awal adalah metotreksat, analog dari 10-metil-
tetrahidrofolat. Kemoterapi terdiri dari periode pemberian metotreksat dan folat secara bergantian
(biasanya sebagai 5-formil-tetrahidrofolat, leucovorin) untuk mengisi jaringan normal dan
menghindari defisiensi folat—yang disebut penyelamatan leucovorin.

Dihydrofolate reductase dari beberapa bakteri dan parasit berbeda secara signifikan dari
enzim manusia, dan inhibitor enzim dapat digunakan sebagai obat antibakteri (misalnya
trimetoprim) dan obat antimalaria (misalnya pirimetamin).

11.11.3.2 Metionin sintetase dan perangkap metil-folat

Selain perannya dalam sintesis protein, metionin, sebagai turunan S-adenosil, bertindak sebagai
donor metil dalam berbagai reaksi biosintetik; homosistein yang dihasilkan dapat dimetabolisme
untuk menghasilkan sistein atau diremetilasi untuk menghasilkan metionin (Gambar 6.22).

Dua enzim mengkatalisis metilasi homosistein menjadi metionin:

 1. Metionin sintetase adalah enzim yang bergantung pada vitamin B12, yang donor metilnya
adalah metil-tetrahidrofolat.
2. Homocysteine methyltransferase menggunakan betaine (suatu perantara dalam
katabolisme kolin) sebagai donor metil dan tidak bergantung pada vitamin B12.

Kedua enzim ditemukan di sebagian besar jaringan, tetapi hanya metionin sintetase yang
bergantung pada vitamin B12 yang terjadi di sistem saraf pusat.

Reduksi metilen-tetrahidrofolat menjadi metil-tetrahidrofolat bersifat ireversibel dan sumber

utama folat untuk jaringan adalah metil-tetrahidrofolat. Satu-satunya peran metabolik metil-
tetrahidrofolat adalah metilasi homosistein menjadi metionin, dan ini adalah satu-satunya cara di
mana metil-tetrahidrofolat dapat didemetilasi untuk menghasilkan folat bebas dalam jaringan.
Metionin sintetase dengan demikian menyediakan hubungan antara fungsi fisiologis folat dan
vitamin B12. Penurunan aktivitas metionin sintetase pada defisiensi vitamin B12 akan menghasilkan
akumulasi metil-tetrahidrofolat yang tidak dapat digunakan untuk reaksi transfer satu karbon lainnya
atau didemetilasi untuk menyediakan folat bebas. Oleh karena itu, ada defisiensi fungsional folat,
sekunder dari defisiensi vitamin B12.

11.11.4 Defisiensi folat: anemia megaloblastic

Defisiensi diet folat tidak jarang, dan seperti disebutkan di atas, defisiensi vitamin B12 juga
menyebabkan defisiensi folat fungsional. Dalam kedua kasus, itu adalah sel-sel yang membelah
dengan cepat, dan karena itu memiliki kebutuhan besar timidin untuk sintesis DNA, yang paling
parah terpengaruh. Ini adalah sel-sel sumsum tulang yang membentuk sel darah merah, sel-sel
mukosa usus, dan folikel rambut. Secara klinis, defisiensi folat menyebabkan anemia megaloblastik,
pelepasan prekursor sel darah merah yang belum matang ke dalam sirkulasi.

11.11.5 Kebutuhan folat

Studi deplesi/replesi untuk menentukan kebutuhan folat menggunakan asam folat monoglutamat
menyarankan kebutuhan 80-100 g (170-220 nmol)/hari. Jumlah total folat dalam tubuh pada orang
dewasa adalah sekitar 17 μmol (7,5 mg), dengan waktu paruh biologis 101 hari. Hal ini menunjukkan
persyaratan minimum untuk penggantian 85 nmol (37 g) per hari. Studi tentang ekskresi metabolit
folat melalui urin pada subjek yang menjalani diet bebas folat menunjukkan bahwa ada katabolisme
sekitar 80 g folat/hari.
 Karena masalah penentuan ketersediaan biologis berbagai konjugat poliglutamat folat yang
ditemukan dalam makanan, asupan referensi memungkinkan margin keamanan yang lebar, dan
didasarkan pada tunjangan 3 g (6,8 nmol)/kg berat badan.

11.11.5.1 Folat dalam kehamilan

Selama tahun 1980-an, banyak bukti terakumulasi bahwa spina bifida dan cacat tabung saraf lainnya
(yang terjadi pada sekitar 0,75% -1% kehamilan) dikaitkan dengan rendahnya asupan folat dan
bahwa peningkatan asupan selama kehamilan mungkin bersifat protektif. Sekarang ditetapkan
bahwa suplemen folat yang dimulai secara perikonseptual menghasilkan penurunan yang signifikan
dalam kejadian cacat tabung saraf, dan direkomendasikan bahwa asupan ditingkatkan 400 g/hari
sebelum konsepsi. Studi dilakukan dengan menggunakan folat monoglutamat, dan tidak mungkin
peningkatan asupan yang setara dapat dicapai dari makanan yang tidak difortifikasi; suplemen
dianjurkan di mana tepung tidak diperkaya dengan asam folat oleh hukum. Penutupan tabung saraf
terjadi pada hari ke 28 kehamilan, yaitu sebelum wanita tersebut mengetahui bahwa dia hamil. Oleh
karena itu, sarannya adalah bahwa semua wanita yang sedang, atau mungkin akan hamil, harus
mengonsumsi suplemen folat.

11.11.5.2 Tingkat asupan folat yang lebih tinggi

Status folat marginal menyebabkan berkurangnya metilasi area regulasi utama DNA yang terlibat
dalam regulasi ekspresi gen (Bagian 6.4.1) dan asupan folat yang lebih tinggi dikaitkan dengan
insiden kanker kolorektal (dan kemungkinan lainnya) yang lebih rendah. Ada beberapa bukti bahwa
suplemen folat dapat melindungi terhadap beberapa jenis kanker, meskipun asupan tinggi dapat
meningkatkan tingkat konversi polip usus jinak menjadi kanker.

Suplemen folat 400 g/hari mengurangi insiden spina bifida dan defek tabung saraf; sekitar 1%
wanita hamil berisiko (Bagian 11.11.5.1). Suplemen serupa menurunkan homosistein plasma pada
orang dengan varian metilen tetrahidrofolat reduktase yang tidak stabil (Bagian 6.6.1.2).

Suplemen folat lebih dari 350 g/hari dapat mengganggu penyerapan seng. Lebih penting lagi,
ada dua masalah potensial yang harus dipertimbangkan ketika menganjurkan penggunaan suplemen
folat secara luas atau pengayaan makanan dengan folat secara luas:

1. Tingkat asupan folat yang tinggi menutupi anemia megaloblastik akibat defisiensi vitamin
B12 (Bagian 11.10.2), sehingga tanda yang muncul adalah kerusakan saraf yang
ireversibel. Hal ini terutama menjadi masalah bagi orang tua, yang mungkin mengalami
gangguan penyerapan vitamin B12 akibat atrofi lambung (Bagian 4.5.2.1). Telah
disarankan bahwa penambahan kristal vitamin B12 ke makanan serta folat akan
 memungkinkan penyerapan vitamin B12 dalam jumlah yang cukup untuk mencegah
berkembangnya defisiensi.
2. Antagonisme antara folat dan antikonvulsan yang digunakan dalam pengobatan epilepsi
adalah bagian dari mekanisme kerjanya; sekitar 2% dari populasi memiliki epilepsi
(dikontrol obat). Suplemen asam folat yang relatif besar (lebih dari 1000 g/hari) dapat
memusuhi antikonvulsan dan menyebabkan peningkatan frekuensi serangan epilepsi.

11.11.6 Penilaian status folat

Konsentrasi folat serum atau sel darah merah dapat diukur dengan uji pengikatan radioligand, tetapi
ada sejumlah masalah, dan di beberapa pusat penentuan mikrobiologis lebih disukai. Selain itu, ada
dua tes untuk status folat fungsional, tes FIGLU dan tes supresi dUMP.

11.11.6.1 Metabolisme histidin—tes FIGLU

Kemampuan untuk memetabolisme dosis uji histidin memberikan uji fungsional yang sensitif
terhadap status gizi folat; formiminoglutamate (FIGLU) adalah zat antara dalam katabolisme histidin
(Gambar 11.22) dan dimetabolisme oleh enzim yang bergantung pada folat. Pada defisiensi, aktivitas
enzim ini terganggu, dan formiminoglutamat terakumulasi dan diekskresikan dalam urin, terutama
setelah dosis uji histidin—yang disebut uji FIGLU.

Meskipun tes FIGLU tergantung pada status nutrisi folat, metabolisme histidin juga akan
terganggu, dan karenanya, diperoleh hasil positif, pada defisiensi vitamin B12 karena defisiensi
sekunder folat bebas. Sekitar 60% subjek yang kekurangan vitamin B12 menunjukkan peningkatan
ekskresi FIGLU setelah pemberian histidin.

11.11.6.2 Uji penekanan dUMP

Sel yang membelah dengan cepat dapat menggunakan TMP yang telah dibentuk sebelumnya untuk
sintesis DNA atau dapat mensintesisnya secara de novo dari dUMP (Bagian 11.11.3.1). Sel sumsum
tulang terisolasi atau limfosit terstimulasi yang diinkubasi dengan [3H]TMP akan memasukkan label
ke dalam DNA. Dengan adanya metilen-tetrahidrofolat dalam jumlah yang cukup, penambahan
dUMP sebagai substrat untuk sintetase timidilat mengurangi penggabungan [3H]TMP sebagai akibat
pengenceran kumpulan bahan berlabel oleh TMP yang baru disintesis dan penghambatan timidilat
kinase oleh timidin trifosfat.

Penekanan penggabungan [3H] timidin ke dalam DNA dalam sel yang membelah dengan cepat
dengan menambahkan deoxyuridine memberikan indeks status folat. Dalam sel normal,
penggabungan [3H]timidin ke dalam DNA setelah prainkubasi dengan dUMP kurang dari 2% dari
yang tanpa prainkubasi. Sebaliknya, sel-sel yang kekurangan folat membentuk timidin sedikit atau
tidak sama sekali dari dUMP dan karenanya menggabungkan hampir sebanyak [3H] timidin setelah
inkubasi dengan dUMP seperti yang mereka lakukan tanpa prainkubasi.

Baik defisiensi folat primer atau defisiensi fungsional sekunder akibat defisiensi vitamin B12
akan memiliki efek yang sama. Pada defisiensi folat, penambahan setiap bentuk folat yang aktif
secara biologis, tetapi bukan vitamin B12, akan menormalkan supresi dUMP dari penggabungan
[3H]timidin. Pada defisiensi vitamin B12, penambahan vitamin B12 atau metilen-tetrahidrofolat,
tetapi bukan metil tetrahidrofolat, akan menormalkan supresi dUMP.

11.12 Biotin

Biotin awalnya ditemukan sebagai bagian dari kompleks yang disebut bios, yang mendorong
pertumbuhan ragi, dan secara terpisah, sebagai vitamin H, faktor pelindung atau kuratif dalam
'cedera putih telur'—penyakit yang disebabkan secara eksperimental dengan memberi makan
makanan yang mengandung sejumlah besar bahan mentah. putih telur.

Biotin didistribusikan secara luas di banyak makanan. Ini disintesis oleh flora usus, dan dalam
studi keseimbangan output total biotin dalam urin ditambah feses adalah tiga kali lipat sampai enam
kali lipat lebih besar dari asupan, mencerminkan sintesis bakteri. Tidak diketahui sejauh mana biotin
yang disintesis secara bakteri ini tersedia untuk inang.

11.12.1 Penyerapan dan metabolisme biotin

Kebanyakan biotin dalam makanan hadir sebagai biocytin (ε-amino-biotinyl lysine, Gambar 11.23),
yang dilepaskan pada proteolisis, kemudian dihidrolisis oleh biotinidase dalam getah pankreas dan
sekresi mukosa usus, untuk menghasilkan biotin bebas. Sejauh mana biotin terikat dalam makanan
tersedia secara biologis tidak diketahui.

Biotin bebas diserap dari usus halus melalui transpor aktif dan bersirkulasi dalam aliran darah
baik bebas maupun terikat pada serum glikoprotein yang memiliki aktivitas biotinidase,
mengkatalisis hidrolisis biositin.

Biotin memasuki jaringan melalui sistem transportasi terfasilitasi yang jenuh, dan kemudian
dimasukkan ke dalam enzim yang bergantung pada biotin sebagai peptida -amino-lisin, biositin.
Tidak seperti vitamin B lainnya, di mana penyerapan konsentratif ke dalam jaringan dapat dicapai
dengan difusi terfasilitasi diikuti oleh perangkap metabolik, penggabungan biotin ke dalam enzim
relatif lambat dan tidak dapat dianggap sebagai bagian dari proses penyerapan. Pada katabolisme
enzim, biositin dihidrolisis oleh biotinidase, memungkinkan pemanfaatan kembali.

11.12.2 Fungsi metabolisme biotin

Biotin berfungsi untuk mentransfer karbon dioksida dalam sejumlah kecil reaksi karboksilasi. Zat
antara reaktif adalah 1-N-karboksi-biositin (Gambar 11.23), dibentuk dari bikarbonat dalam reaksi
yang bergantung pada ATP. Sintetase holokarboksilase tunggal bekerja pada apoenzim asetil KoA
karboksilase (enzim kunci dalam sintesis asam lemak, Bagian 5.5.6.1), piruvat karboksilase (enzim
kunci dalam glukoneogenesis Bagian 5.7), propionil KoA karboksilase (Gambar 11.18), dan
metilkrotonil KoA karboksilase, untuk membentuk holoenzim aktif dari apo-enzim (tidak aktif) dan
biotin bebas.

11.12.3 Kekurangan dan persyaratan biotin

Biotin tersebar luas dalam makanan, dan kekurangannya tidak diketahui, kecuali di antara orang-
orang yang dipertahankan selama berbulan-bulan dengan nutrisi parenteral total dan sejumlah kecil
orang yang makan telur mentah dalam jumlah yang sangat besar. Avidin, protein dalam putih telur,
mengikat biotin dengan sangat erat dan membuatnya tidak tersedia untuk diserap. Ini didenaturasi
dengan memasak dan kehilangan kemampuannya untuk mengikat biotin. Jumlah avidin dalam putih
telur mentah relatif kecil, dan masalah kekurangan biotin hanya terjadi pada orang yang makan
dalam jumlah besar yang tidak normal—selusin atau lebih telur mentah sehari, selama beberapa
tahun.

Beberapa laporan awal tentang kekurangan biotin manusia semuanya mengkhawatirkan

orang-orang yang mengonsumsi telur mentah dalam jumlah besar. Mereka mengembangkan
dermatitis bersisik halus dan rambut rontok (alopecia). Histologi kulit menunjukkan tidak adanya
kelenjar sebasea dan atrofi folikel rambut. Pemberian suplemen biotin antara 200 dan 1000 g/hari
menghasilkan penyembuhan lesi kulit dan pertumbuhan kembali rambut, meskipun mereka
melanjutkan pola makan yang tidak normal. Belum ada penelitian tentang pemberian dosis biotin
yang lebih kecil kepada orang-orang seperti itu. Baru-baru ini, tanda-tanda serupa dari defisiensi
biotin telah diamati pada pasien yang menerima nutrisi parenteral total untuk waktu yang lama,
setelah reseksi usus besar. Tanda-tanda menghilang setelah pemberian biotin, tetapi sekali lagi
belum ada penelitian tentang jumlah biotin yang dibutuhkan; asupan berkisar antara 60 dan 200
g/hari.
 Tidak ada bukti untuk memperkirakan kebutuhan biotin. Asupan rata-rata adalah antara 10
dan 200 g / hari. Karena kekurangan makanan tidak terjadi, asupan seperti itu jelas lebih dari cukup
untuk memenuhi kebutuhan.

11.13 Asam pantotenat

Asam pantotenat (kadang-kadang dikenal sebagai vitamin B5) memiliki peran sentral dalam
metabolisme yang menghasilkan energi sebagai bagian fungsional koenzim A (Gambar 5.23) dan
dalam biosintesis asam lemak sebagai gugus prostetik dari protein pembawa asil (Bagian 5.6.1) .

Asam pantotenat tersebar luas di semua bahan makanan; nama berasal dari bahasa Yunani
untuk 'dari mana-mana', sebagai lawan dari vitamin lain, yang awalnya diisolasi dari sumber yang
kaya individu. Akibatnya, defisiensi belum secara tegas dilaporkan pada manusia kecuali dalam studi
deplesi tertentu, yang umumnya menggunakan antagonis asam ω-metil pantotenat.

11.13.1 Penyerapan, metabolisme, dan fungsi metabolisme asam pantotenat

Sekitar 85% dari diet asam pantotenat adalah sebagai koenzim A atau fosfopantetheine, yang
dihidrolisis menjadi asam pantotenat. Penyerapan asam pantotenat di usus melalui difusi
terfasilitasi, dan terjadi pada kecepatan yang konstan di sepanjang usus kecil; sintesis bakteri usus
dapat berkontribusi pada nutrisi asam pantotenat.

Langkah pertama dalam pemanfaatan asam pantotenat adalah fosforilasi. Pantotenat kinase
membatasi kecepatan; dengan demikian, tidak seperti vitamin yang terakumulasi melalui perangkap
metabolik, dapat terjadi akumulasi asam pantotenat bebas yang signifikan dalam jaringan.

11.13.1.1 Koenzim A dan protein pembawa asil

Semua jaringan mampu membentuk koenzim A dari asam pantotenat. CoA berfungsi sebagai
pembawa asam lemak, sebagai tio-ester, dalam β-oksidasi mitokondria (Bagian 5.5.2). Fragmen dua
karbon yang dihasilkan, sebagai asetil KoA, kemudian mengalami oksidasi dalam siklus asam sitrat
(Bagian 5.4.4). KoA juga berfungsi sebagai pembawa dalam transfer gugus asetil (dan asil lemak
lainnya) dalam berbagai reaksi biosintetik dan katabolik, termasuk

 Sintesis hormon kolesterol dan steroid.

 Sintesis asam lemak rantai panjang dari palmitat dan pemanjangan asam lemak tak jenuh
ganda, di mitokondria (Bagian 5.6.1.1).
 Asilasi residu serin, treonin, dan sistein pada proteolipid dan asetilasi asam neuraminik.
 Sintesis asam lemak (Bagian 5.6.1) dikatalisis oleh kompleks multi-enzim sitosol di mana rantai
asil lemak yang sedang tumbuh diikat oleh ikatan tio-ester ke residu 4′-fosfo-pantetheine yang
terikat enzim, bukan untuk membebaskan CoA , seperti pada β-oksidasi. Komponen kompleks
sintetase asam lemak ini adalah protein pembawa asil.

11.13.2 Kekurangan asam pantotenat: tingkat asupan yang aman dan

memadai

Tawanan perang di Timur Jauh pada tahun 1940-an yang kekurangan gizi parah menunjukkan, antara
lain tanda dan gejala penyakit kekurangan vitamin, kondisi baru parestesia dan nyeri hebat pada kaki
dan jari kaki, yang disebut 'sindrom kaki terbakar', atau malalgia nutrisi. Meskipun secara tentatif
dikaitkan dengan defisiensi asam pantotenat, tidak ada percobaan khusus asam pantotenat yang
dilakukan; melainkan subjek diberi ekstrak ragi dan sumber kaya vitamin lainnya sebagai bagian dari
program rehabilitasi nutrisi yang mendesak.

Eksperimen penipisan asam pantotenat, biasanya bersamaan dengan pemberian asam ω-metil
pantotenat, menghasilkan tanda dan gejala berikut setelah 2-3 minggu:

 Gangguan neuromotor, termasuk parestesia pada tangan dan kaki, refleks tendon
dalam yang hiperaktif, dan kelemahan otot. Ini dapat dijelaskan oleh peran asetil KoA
dalam sintesis neurotransmitter asetilkolin, dan gangguan pembentukan treonin asil
ester dalam mielin. Dismielinasi dapat menjelaskan persistensi dan kekambuhan
masalah neurologis bertahun-tahun setelah rehabilitasi nutrisi pada orang yang
menderita sindrom kaki terbakar.
 Depresi mental, yang sekali lagi mungkin berhubungan dengan defisit asetilkolin atau
gangguan sintesis mielin.
 Keluhan gastrointestinal, termasuk muntah dan nyeri hebat, dengan penurunan
sekresi asam lambung sebagai respons terhadap gastrin.
 Penurunan kolesterol serum dan penurunan ekskresi urin 17-ketosteroid,
mencerminkan gangguan steroidogenesis.
 Penurunan asetilasi asam p-aminobenzoat, sulfonamid, dan obat lain, mencerminkan
berkurangnya ketersediaan asetil KoA untuk reaksi ini.

Tidak ada bukti untuk memperkirakan kebutuhan asam pantotenat. Asupan rata-rata antara 3
dan 7 mg/hari, dan karena defisiensi tidak terjadi, asupan tersebut jelas lebih dari cukup untuk
memenuhi kebutuhan.
11.14 Vitamin C (asam askorbat)

Vitamin C adalah vitamin hanya untuk sejumlah spesies vertebrata: manusia dan primata lainnya,
marmot, kelelawar, burung passeriform, dan sebagian besar ikan. Askorbat disintesis sebagai
perantara dalam jalur gulonolakton metabolisme glukosa; pada spesies vertebrata yang merupakan
vitamin, satu enzim jalur, gulonolakton oksidase, tidak ada.

Penyakit kekurangan vitamin C, penyakit kudis, telah dikenal selama berabad-abad, dan
dijelaskan dalam papirus Ebers tahun 1500 SM dan oleh Hippocrates. Tentara Salib dikatakan telah
kehilangan lebih banyak orang karena penyakit kudis daripada yang tewas dalam pertempuran,
sementara dalam beberapa perjalanan panjang eksplorasi abad ke-14 dan ke-15 hingga 90% dari kru
tewas. dari penyakit kudis. Ekspedisi Cartier ke Quebec pada tahun 1535 dilanda penyakit kudis;
penduduk asli Amerika setempat mengajarinya untuk menggunakan infus daun cemara rawa untuk
mencegah atau menyembuhkan kondisi tersebut.

Pengakuan bahwa penyakit kudis disebabkan oleh kekurangan makanan datang relatif lebih
awal. James Lind mendemonstrasikan pada tahun 1757 bahwa jus jeruk dan lemon bersifat protektif,
dan Cook menjaga kesehatan krunya selama mengelilingi dunia (1772-1775) dengan sering berhenti
untuk makan buah dan sayuran segar. Pada tahun 1804, Angkatan Laut Inggris menetapkan jatah
harian jus lemon atau jeruk nipis untuk semua peringkat, persyaratan yang diperluas ke Merchant
Navy pada tahun 1865.

Baik asam askorbat maupun asam dehidroaskorbat memiliki aktivitas vitamin C (Gambar
11.24).

Vitamin C ditemukan dalam buah-buahan dan sayuran. Kehilangan vitamin C yang sangat
signifikan terjadi saat sayuran layu, atau saat dipotong, sebagai akibat pelepasan askorbat oksidase
dari jaringan tanaman. Kehilangan vitamin yang signifikan juga terjadi dalam memasak, baik melalui
pencucian ke dalam air rebusan dan oksidasi atmosfer, yang berlanjut ketika makanan dibiarkan
berdiri sebelum disajikan.

11.14.1 Penyerapan dan metabolisme vitamin C

Pada asupan hingga sekitar 100 mg/hari, antara 80% dan 95% askorbat makanan diserap melalui
transpor aktif (Bagian 3.2.2.3) pada membran batas sikat mukosa usus. Sebagai transporter menjadi
jenuh, proporsi yang lebih rendah dari asupan tinggi diserap.
 Sekitar 70% dari askorbat darah ada dalam plasma dan eritrosit (yang tidak
mengkonsentrasikan vitamin dari plasma). Sisanya ada di sel darah putih, yang memiliki kemampuan
nyata untuk mengonsentrasikannya (Bagian 11.14.5). Tidak ada organ penyimpanan khusus untuk
askorbat; Selain leukosit (yang hanya menyumbang 10% dari total askorbat darah), satu-satunya
jaringan yang menunjukkan konsentrasi vitamin yang signifikan adalah kelenjar adrenal dan hipofisis.

Asam askorbat diekskresikan dalam urin, baik tidak berubah atau sebagai dehidroaskorbat dan
diketogulonat. Baik askorbat dan dehidroaskorbat disaring di glomerulus, kemudian diserap kembali.
Ketika filtrasi glomerulus askorbat dan dehidroaskorbat melebihi kapasitas sistem transportasi, pada
konsentrasi plasma askorbat antara 70 dan 85 mol/L, vitamin diekskresikan dalam urin dalam jumlah
yang sebanding dengan asupan.

11.14.2 Fungsi metabolisme vitamin C

Asam askorbat memiliki peran spesifik dalam dua kelompok enzim: hidroksilase yang mengandung
tembaga (Bagian 11.14.2.1) dan hidroksilase yang mengandung besi terkait α-ketoglutarat (Bagian
11.14.2.2). Ini juga meningkatkan aktivitas sejumlah enzim lain secara in vitro, meskipun ini adalah
tindakan pereduksi non-spesifik daripada mencerminkan fungsi metabolisme vitamin. Selain itu, ia
memiliki sejumlah efek non-enzim karena aksinya sebagai agen pereduksi dan pemadam radikal
oksigen (Bagian 6.5.3.4).

11.14.2.1 Hidroksilase yang mengandung tembaga

Dopamin β-hidroksilase adalah enzim yang mengandung tembaga yang terlibat dalam sintesis
katekolamin noradrenalin dan adrenalin dari tirosin di medula adrenal dan sistem saraf pusat. Enzim
mengandung Cu+, yang dioksidasi menjadi Cu2+ selama hidroksilasi substrat; reduksi kembali
menjadi Cu+ secara khusus membutuhkan askorbat, yang dioksidasi menjadi monodehidroaskorbat.

Sejumlah hormon peptida memiliki amida terminal karboksi yang penting untuk aktivitas
biologis. Gugus amida berasal dari residu glisin yang berada di sisi karboksil asam amino yang akan
menjadi terminal amidasi dari peptida matang. Glisin ini dihidroksilasi pada α-karbon oleh enzim
yang mengandung tembaga, peptidilglisin hidroksilase. Residu α-hidroksiglisin kemudian terurai
secara non-enzim untuk menghasilkan peptida yang diamidasi dan glioksilat. Gugus prostetik
tembaga dioksidasi dalam reaksi, dan seperti pada dopamin β-hidroksilase, askorbat secara khusus
diperlukan untuk reduksi kembali menjadi Cu+.

11.14.2.2 hidroksilase yang mengandung besi terkait-ketoglutarat

Sejumlah hidroksilase yang mengandung besi memiliki mekanisme reaksi yang sama, di mana
hidroksilasi substrat terkait dengan dekarboksilasi -ketoglutarat. Banyak dari enzim ini terlibat dalam
modifikasi protein prekursor untuk menghasilkan akhir, dewasa, protein. Ini adalah proses modifikasi
pascasintetis—modifikasi residu asam amino setelah dimasukkan ke dalam protein selama sintesis di
ribosom (Bagian 9.2.3.4).

 Prolin dan lisin hidroksilase diperlukan untuk modifikasi pasca sintesis prokolagen dalam
pembentukan kolagen yang matang, tidak larut, dan prolin hidroksilase juga diperlukan
untuk modifikasi pasca sintesis protein prekursor osteokalsin dan komponen komplemen
C1q.
 Aspartate β-hydroxylase is required for the postsynthetic modification of the precursor of
protein C, the vitamin K-dependent protease that hydrolyses activated Factor V in the blood
clotting cascade (Figure 11.12).
 trimetilisin dan -butirobetain hidroksilase diperlukan untuk sintesis karnitin (Bagian 5.5.1).

Askorbat dioksidasi selama reaksi enzim-enzim ini, tetapi tidak secara stoikiometrik dengan
dekarboksilasi glu α-ketoglutarat dan hidroksilasi substrat. Enzim yang dimurnikan aktif tanpa
adanya askorbat, tetapi setelah sekitar 5-10 detik (sekitar 15-30 siklus kerja enzim), laju reaksi mulai
turun. Pada tahap ini, besi di situs katalitik telah dioksidasi menjadi Fe3+, yang secara katalitik tidak
aktif; aktivitas dipulihkan hanya oleh askorbat, yang mereduksinya kembali menjadi Fe2+. Oksidasi
Fe2+ adalah akibat dari oksidasi yang tidak disengaja oleh oksigen terikat daripada reaksi utama
enzim, yang menjelaskan mengapa enzim dapat tetap aktif selama beberapa detik tanpa adanya
askorbat, dan mengapa konsumsi askorbat tidak stoikiometrik.

11.14.3 Kekurangan vitamin C: penyakit kudis

Penyakit kekurangan vitamin C, penyakit kudis, sebelumnya merupakan masalah umum di akhir
musim dingin, ketika tidak ada buah dan sayuran segar selama berbulan-bulan.

Meskipun tidak ada organ khusus untuk penyimpanan vitamin C dalam tubuh, tanda-tanda
defisiensi tidak berkembang pada subyek yang sebelumnya cukup gizi sampai mereka kekurangan
vitamin selama 4-6 bulan, dimana pada saat itu konsentrasi plasma dan jaringan telah turun drastis. .
Tanda-tanda paling awal pada sukarelawan yang menjalani diet bebas vitamin C adalah perubahan
kulit, dimulai dengan penyumbatan folikel rambut oleh bahan tanduk, diikuti oleh pembesaran
folikel hiperkeratosis dan perdarahan petekie sebagai akibat dari peningkatan kerapuhan kapiler
darah.
 Pada stadium lanjut, terjadi juga pendarahan pada gusi. Hal ini sering disertai dengan infeksi
bakteri sekunder dan penarikan gusi dari leher gigi. Seiring perkembangan kondisi, ada kehilangan
semen gigi, dan gigi menjadi longgar di tulang alveolar dan mungkin hilang.

Luka hanya menunjukkan penyembuhan superfisial pada penyakit kudis, dengan sedikit atau
tanpa pembentukan jaringan parut (kaya kolagen); penyembuhan tertunda dan luka dapat dengan
mudah dibuka kembali. Jaringan parut scorbutic hanya memiliki sekitar setengah kekuatan tarik yang
biasanya terbentuk.

Penyakit kudis tingkat lanjut disertai dengan rasa sakit yang hebat pada tulang, yang dapat
dikaitkan dengan perubahan mineralisasi tulang sebagai akibat dari sintesis kolagen yang tidak
normal. Pembentukan tulang berhenti dan tulang yang ada menjadi menipis, dan tulang patah
dengan trauma minimal.

Nama scurvy berasal dari bahasa Italia scorbutico, yang berarti orang yang mudah tersinggung,
neurotik, tidak puas, merengek, dan rewel. Penyakit ini dikaitkan dengan kelesuan dan malaise
umum, dan kadang-kadang perubahan kepribadian dan kinerja psikomotor dan penurunan tingkat
umum gairah. Efek perilaku ini dapat dikaitkan dengan gangguan sintesis neurotransmiter
katekolamin (noradrenalin dan adrenalin), sebagai akibat dari aktivitas dopamin dopamin β-
hidroksilase yang rendah.

Sebagian besar tanda klinis scurvy lainnya dapat dijelaskan oleh efek defisiensi askorbat pada
sintesis kolagen, sebagai akibat dari gangguan aktivitas prolin dan lisin hidroksilase. Penipisan
karnitin otot (Bagian 5.5.1), sebagai akibat dari gangguan aktivitas trimetilisin dan γ-butyrobetaine
hidroksilase, dapat menjelaskan kelesuan dan kelelahan yang mendahului tanda-tanda klinis
penyakit kudis.

11.14.3.1 Anemia pada penyakit kudis

Anemia sering dikaitkan dengan penyakit kudis dan dapat berupa makrositik, yang menunjukkan
defisiensi folat (Bagian 11.11.4) atau hipokromik, yang menunjukkan defisiensi besi (Bagian 11.15.2.3
dan 11.16).

Defisiensi folat mungkin epifenomenal, karena sumber makanan utama folat sama dengan
askorbat. Namun, beberapa pasien dengan anemia megaloblastik yang jelas merespons pemberian
vitamin C saja, menunjukkan bahwa mungkin ada peran askorbat dalam pemeliharaan kumpulan
normal folat tereduksi, meskipun tidak ada bukti bahwa salah satu reaksi folat adalah askorbat.
tergantung.
 Defisiensi besi pada scurvy mungkin merupakan akibat sekunder dari berkurangnya absorpsi
besi anorganik (Bagian 4.5.3.1) dan gangguan mobilisasi cadangan besi jaringan (Bagian 11.11.4).
Pada saat yang sama, perdarahan dari penyakit kudis tingkat lanjut akan menyebabkan kehilangan
darah yang signifikan.

Ada juga bukti bahwa eritrosit memiliki waktu paruh yang lebih pendek dari biasanya pada
penyakit kudis, mungkin sebagai akibat dari kerusakan oksidatif pada lipid membran karena
gangguan reduksi radikal tokoferoksil oleh askorbat (Bagian 6.5.3.4).

11.14.4 Kebutuhan vitamin C

Vitamin C menggambarkan dengan sangat baik bagaimana kriteria kecukupan yang berbeda, dan
interpretasi yang berbeda dari bukti eksperimental (Bagian 11.1), dapat menyebabkan perkiraan
kebutuhan yang berbeda, dan untuk referensi asupan berkisar antara 30 dan 90 mg/hari untuk
orang dewasa.

Kebutuhan vitamin C untuk mencegah penyakit kudis klinis kurang dari 10 mg/hari. Namun,
pada tingkat asupan ini, luka tidak sembuh dengan baik dan asupan 20 mg/hari diperlukan untuk
penyembuhan luka yang optimal. Membiarkan variasi individu dalam persyaratan, ini memberikan
asupan referensi untuk orang dewasa 30 mg / hari, yang merupakan asupan referensi Inggris hingga
1991.

Asupan Nutrisi Referensi Inggris tahun 1991 untuk vitamin C didasarkan pada tingkat asupan
di mana konsentrasi plasma meningkat tajam, menunjukkan bahwa persyaratan sekarang telah
terpenuhi, jaringan jenuh, dan ada vitamin cadangan yang diangkut antar jaringan, tersedia untuk
ekskresi. Kriteria kecukupan ini memberikan RNI 40 mg/hari untuk orang dewasa.

Pendekatan alternatif untuk menentukan kebutuhan adalah dengan memperkirakan total

kandungan vitamin C dalam tubuh, kemudian mengukur kecepatan metabolismenya, dengan
memberikan dosis uji vitamin berlabel isotop. Ini adalah dasar dari RDA AS tahun 1989 sebesar 60
mg/hari untuk orang dewasa dan RDA Belanda sebesar 80 mg/hari. Memang, ini juga memberikan
dasar alternatif untuk RNI 40 mg/hari yang diadopsi di Inggris pada tahun 1991.

Masalahnya terletak pada penentuan kandungan vitamin C yang sesuai untuk tubuh.
Penelitian di Amerika dilakukan pada subjek yang total vitamin C tubuhnya diperkirakan 1500 mg
pada awal penelitian deplesi. Namun, tidak ada bukti bahwa ini diperlukan, atau bahkan diinginkan,
kandungan vitamin tubuh. Ini hanyalah kandungan vitamin tubuh di antara sekelompok kecil anak
muda yang makan makanan pilihan sendiri yang kaya buah dan sayuran. Ada bukti bagus bahwa
kumpulan tubuh 900 mg lebih dari cukup. Ini adalah tiga kali lebih besar daripada di mana tanda-
tanda pertama kekurangan diamati dan akan melindungi terhadap perkembangan tanda-tanda
kekurangan selama beberapa bulan pada diet bebas vitamin C sepenuhnya.

Ada masalah lebih lanjut dalam menafsirkan hasil penelitian semacam ini. Tingkat di mana
vitamin C dikatabolisme bervariasi dengan asupan dan kolam tubuh. Ini berarti bahwa ketika subjek
percobaan menjadi habis, tingkat di mana mereka mengkatabolisme vitamin menurun. Jadi
perhitungan jumlah yang diperlukan untuk mempertahankan isi tubuh tergantung pada cara di mana
hasil yang diperoleh selama studi deplesi diekstrapolasi ke tingkat subjek yang mengonsumsi
makanan normal — dan pada jumlah vitamin C dalam makanan itu.

Asupan 40 mg/hari sudah lebih dari cukup untuk mempertahankan total kandungan vitamin C
900 mg dalam tubuh—sama dengan RNI Inggris. Pada tingkat asupan kebiasaan yang lebih tinggi, 60
mg/hari cukup untuk mempertahankan total isi tubuh 1500 mg (A.S. RDA 1989). Membuat
kelonggaran untuk perubahan dalam tingkat metabolisme dengan tingkat asupan yang berbeda dan
memungkinkan penyerapan vitamin yang tidak lengkap memberi Belanda RDA 80 mg/hari.

RDA AS tahun 2000 untuk vitamin C, ditunjukkan pada Tabel 11.3, didasarkan pada
pencapaian saturasi lengkap neutrofil dengan vitamin, dengan kehilangan urin minimal, memberikan
RDA 90 mg/hari untuk pria dan RDA ekstrapolasi 75 mg/hari untuk perempuan.

11.14.4.1 Kemungkinan manfaat dari asupan tinggi vitamin C

Pada asupan di atas sekitar 100 mg/hari, kapasitas tubuh untuk memetabolisme vitamin C jenuh,
dan asupan lebih lanjut diekskresikan dalam urin tidak berubah. Oleh karena itu, tampaknya tidak
dapat dibenarkan untuk merekomendasikan tingkat asupan yang lebih tinggi. Namun, vitamin C
meningkatkan penyerapan usus dari besi anorganik (Bagian 4.5.3.1), baik dengan
mempertahankannya dalam keadaan Fe2+ dan juga dengan mengkhelatnya. Dosis 25 mg vitamin C
yang dikonsumsi bersamaan dengan makanan meningkatkan penyerapan zat besi sekitar 65%,
sementara dosis 1 g memberikan peningkatan sembilan kali lipat. Hal ini terjadi hanya bila asam
askorbat hadir bersama dengan makanan uji; baik pemberian vitamin C secara intravena maupun
asupan beberapa jam sebelum makan uji tidak berpengaruh pada penyerapan zat besi. Penyerapan
zat besi yang optimal mungkin membutuhkan lebih dari 100 mg vitamin C/hari secara signifikan.

Keamanan nitrat dan nitrit yang digunakan dalam pengawetan daging, metode pengawetan
tradisional, telah dipertanyakan karena pembentukan nitrosamin melalui reaksi antara nitrit dan
amina yang secara alami ada dalam makanan dalam kondisi asam di perut. (Bagian 6.7.4). Pada
hewan percobaan, nitrosamin adalah karsinogen kuat, dan beberapa pihak berwenang telah
membatasi jumlah garam ini yang diizinkan, meskipun ada sedikit bukti bahaya bagi manusia dari
pembentukan nitrosamin endogen. Askorbat dapat mencegah pembentukan nitrosamin dengan
mereaksikan secara non-enzim dengan nitrit dan reagen nitrosating lainnya, membentuk NO, NO2,
dan N2. Sekali lagi, ini adalah efek askorbat yang ada di perut bersamaan dengan nitrit dan amina
makanan, daripada efek status gizi vitamin C.

11.14.4.2 Penggunaan farmakologis vitamin C

Sejumlah penelitian telah melaporkan status askorbat yang rendah pada pasien dengan kanker
stadium lanjut—mungkin temuan yang tidak mengejutkan pada pasien yang sakit parah. Dengan
sedikit bukti eksperimental, disarankan bahwa asupan vitamin C yang sangat tinggi (sekitar 10 g/hari
atau lebih) mungkin bermanfaat dalam meningkatkan resistensi pejamu terhadap kanker dan
mencegah perkembangan AIDS pada orang yang HIV-positif. Studi terkontrol dengan pasien yang
cocok untuk usia, jenis kelamin, lokasi, dan stadium tumor primer dan metastasis, dan untuk
kemoterapi sebelumnya, belum menunjukkan efek menguntungkan dari asam askorbat dosis tinggi
dalam pengobatan kanker stadium lanjut.

Dosis tinggi vitamin C telah direkomendasikan untuk pencegahan dan pengobatan flu biasa,
dengan beberapa bukti dari beberapa penelitian bahwa vitamin mengurangi durasi dan keparahan
gejala, meskipun penelitian lain tidak menunjukkan efek yang menguntungkan.

11.14.4.3 Toksisitas vitamin C

Terlepas dari apakah asupan tinggi askorbat memiliki efek menguntungkan atau tidak, sejumlah
besar orang biasanya mengonsumsi antara 1 dan 5 g/hari suplemen vitamin C (dibandingkan dengan
asupan referensi 40-90 mg/hari), dan beberapa mengambil jauh lebih banyak. Ada sedikit bukti
toksisitas yang signifikan. Setelah konsentrasi plasma askorbat mencapai ambang ginjal, itu
diekskresikan kurang lebih secara kuantitatif dengan peningkatan asupan, dan tidak ada bukti bahwa
asupan yang lebih tinggi meningkatkan kolam tubuh di atas sekitar 1500 mg/kg berat badan.
Askorbat yang tidak diserap dalam lumen usus adalah substrat untuk fermentasi bakteri, dan dapat
menyebabkan diare dan ketidaknyamanan usus.

Vitamin C konsentrasi tinggi dapat bereaksi dengan protein secara non-enzim, mengglikasinya
dengan cara yang sama seperti protein glukosa glikat konsentrasi tinggi pada diabetes mellitus yang
tidak terkontrol dengan baik (Bagian 10.7.1). Ada beberapa bukti bahwa asupan tinggi vitamin C dari
suplemen dikaitkan dengan risiko penyakit kardiovaskular yang lebih tinggi pada wanita pasca-
menopause dengan diabetes tipe II.
 Hingga 5% dari populasi berisiko terkena batu oksalat ginjal. Risikonya berasal dari oksalat
yang tertelan dan yang terbentuk secara endogen, terutama dari metabolisme glisin. Sejumlah
laporan telah menyarankan bahwa orang yang mengonsumsi asupan vitamin C yang tinggi
mengeluarkan lebih banyak oksalat dalam urin, tetapi tidak ada jalur untuk pembentukan oksalat
dari askorbat yang diketahui. Asupan tinggi vitamin C mengasamkan urin, dan ini mengurangi
kelarutan garam oksalat dan asam urat serta xantin dan sistein, yang mengakibatkan peningkatan
risiko pembentukan batu ginjal. Sebaliknya, urin yang lebih asam meningkatkan kelarutan fosfat dan
mengurangi pembentukan batu kalsium dan magnesium fosfat.

11.14.5 Penilaian status vitamin C

Relatif mudah untuk menilai keadaan cadangan vitamin C tubuh dengan mengukur ekskresi setelah
dosis uji. Subjek yang cadangan jaringannya jenuh akan mengekskresikan kurang lebih seluruh dosis
uji 500 mg askorbat selama 6 jam.

Konsentrasi plasma vitamin C turun relatif cepat selama studi penipisan eksperimental, ke
tingkat rendah yang tidak terdeteksi dalam waktu 4 minggu setelah memulai diet bebas vitamin C,
meskipun tanda-tanda klinis penyakit kudis mungkin tidak berkembang selama 3-4 bulan lebih
lanjut, dan konsentrasi jaringan vitamin C. vitamin mungkin setinggi 50% dari saturasi.

Konsentrasi askorbat dalam leukosit berkorelasi dengan konsentrasi di jaringan lain, dan turun
lebih lambat daripada konsentrasi plasma dalam studi deplesi. Rentang referensi askorbat leukosit
adalah 1,1-2,8 mol/106 sel; hilangnya askorbat leukosit yang signifikan bertepatan dengan
perkembangan tanda-tanda klinis penyakit kudis.

Tanpa hitung sel darah putih yang berbeda, konsentrasi askorbat leukosit tidak memberikan
indeks status vitamin C yang berarti. Berbagai jenis leukosit memiliki kapasitas yang berbeda untuk
mengakumulasi askorbat. Ini berarti bahwa perubahan proporsi granulosit, trombosit, dan leukosit
mononuklear akan mengakibatkan perubahan konsentrasi total askorbat/106 sel, meskipun mungkin
tidak ada perubahan status gizi vitamin. Stres, infark miokard, infeksi, luka bakar, dan trauma bedah
semuanya mengakibatkan perubahan distribusi leukosit, dengan peningkatan proporsi granulosit
(yang jenuh pada konsentrasi askorbat yang lebih rendah daripada leukosit lainnya), dan karenanya,
perubahan nyata dalam leukosit askorbat. Ini telah disalahartikan secara luas untuk menunjukkan
peningkatan kebutuhan vitamin C dalam kondisi ini.

11.15 Mineral
Mineral anorganik yang memiliki fungsi dalam tubuh jelas harus disediakan dalam makanan, karena
unsur-unsur tidak dapat diubah. Banyak dari mineral esensial yang kurang penting secara praktis,
karena mereka didistribusikan secara luas dalam makanan, dan kebanyakan orang yang makan
makanan campuran normal cenderung menerima asupan yang cukup.

Secara umum, kekurangan mineral menjadi masalah ketika orang hidup sebagian besar dari
makanan yang ditanam di satu wilayah, di mana tanah mungkin kekurangan beberapa mineral.
Kekurangan yodium merupakan masalah utama di banyak wilayah di dunia (Bagian 11.15.3.3). Bagi
orang yang pola makannya terdiri dari makanan yang ditanam di berbagai daerah yang berbeda,
kekurangan mineral tidak mungkin terjadi. Kekurangan zat besi merupakan masalah di sebagian
besar dunia karena jika kehilangan zat besi dari tubuh relatif tinggi (misalnya dari kehilangan banyak
darah menstruasi), sulit untuk mencapai asupan yang memadai untuk menggantikan kehilangan
tersebut (Bagian 11.15.2.3).

Kekurangan mineral tidak mungkin di antara orang-orang yang makan makanan campuran
yang memadai. Lebih penting lagi, banyak mineral, termasuk yang merupakan makanan esensial,
beracun bahkan dalam jumlah yang cukup sedikit. Ini tidak mungkin menjadi masalah dengan
kandungan mineral makanan yang tinggi, meskipun tanaman yang ditanam di daerah di mana
kandungan selenium dalam tanah sangat tinggi dapat memberikan tingkat asupan mineral ini yang
sangat tinggi (Bagian 11.15.2.5). Toksisitas muncul ketika orang mengambil suplemen mineral yang
tidak tepat atau terkena kontaminasi pasokan makanan dan air.

11.15.1 Kalsium

Kebutuhan kalsium yang paling jelas dalam tubuh adalah mineral tulang dan gigi—campuran
kompleks kalsium karbonat dan fosfat (hidroksiapatit), bersama dengan garam magnesium dan
fluorida. Orang dewasa memiliki sekitar 25 mol (1 kg) kalsium dalam tubuh, 99% di antaranya ada di
kerangka dan gigi. Ini berarti bahwa kebutuhan kalsium sangat tinggi pada masa pertumbuhan yang
cepat—selama masa bayi dan remaja serta pada kehamilan dan menyusui.

Meskipun sebagian besar kalsium tubuh ada di tulang, fungsi kalsium yang paling penting
adalah dalam pemeliharaan kontraktilitas otot dan respons terhadap hormon dan neurotransmiter.
Untuk mempertahankan fungsi regulasi penting ini, kalsium tulang dimobilisasi dalam defisiensi
untuk memastikan bahwa konsentrasi plasma dijaga dalam kisaran 2,2-2,6 mmol/L.

Hanya di bawah setengah dari kalsium serum hadir sebagai kalsium terionisasi bebas;
sebagian besar sisanya terikat pada albumin serum, dengan 9% dikomplekskan oleh sitrat.
Hiperventilasi menyebabkan alkalosis karena karbon dioksida dihembuskan. Hal ini menyebabkan
pelepasan proton dari albumin serum untuk mempertahankan pH plasma, dan akibatnya, kalsium
terionisasi bebas turun karena berikatan dengan albumin bermuatan negatif, yang menyebabkan
tetani, karena regulasi neuromuskular terganggu oleh hilangnya kalsium terionisasi bebas.

H+ + HCO3 − ⇌ H2CO3 ⇌ CO2 + H2O

Albumin-H ⇌ H+ + albumin− Albumin−

+ Ca2+ ⇌ albumin-Ca

Inositol trisphosphate yang dilepaskan sebagai second messenger sebagai respons terhadap
aksi hormon (Bagian 10.3.3) menyebabkan pelepasan kalsium dari retikulum endoplasma ke dalam
sitosol, dan konsentrasi kalsium intraseluler meningkat dengan cepat dari 0,1 menjadi 1,0 mol/L.
Peningkatan kalsium sitosol ini mengaktifkan protein kinase C dan calmodulin (Bagian 10.3.3) serta
enzim yang secara langsung responsif terhadap kalsium. Respons terhadap peningkatan kalsium
intraseluler meliputi:

 Sekresi enzim pencernaan dari sel asinar pankreas, dan amilase dari kelenjar ludah
parotis, sebagai respons terhadap asetilkolin yang dilepaskan oleh saraf.
 Kontraksi otot polos pembuluh darah dan lambung, sekali lagi sebagai respons
terhadap persarafan kolinergik.
 Glikogenolisis di hati (Bagian 5.6.3.1), sebagai respons terhadap vasopresin.
 Agregasi, perubahan bentuk, dan sekresi hormon oleh trombosit darah sebagai
respons terhadap trombin.
 Sekresi histamin oleh sel mast sebagai respons terhadap antigen.
 Sintesis DNA dan pembelahan sel dalam fibroblas sebagai respons terhadap faktor
pertumbuhan peptida.

Sumber utama kalsium adalah susu dan keju; kalsium makanan diserap oleh proses aktif
dalam sel-sel mukosa usus kecil (Bagian 3.2.2.3) dan bergantung pada vitamin D (Bagian 11.3.3).
Kalsitriol, metabolit aktif vitamin D, menginduksi sintesis protein pengikat kalsium, yang
memungkinkan sel-sel mukosa mengakumulasi kalsium dari lumen usus, dan pada defisiensi vitamin
D, penyerapan kalsium sangat terganggu.

Meskipun efek dari kekurangan vitamin D adalah gangguan penyerapan dan pemanfaatan
kalsium, rakhitis (Bagian 11.3.4) bukan hanya akibat dari kekurangan kalsium. Anak-anak yang
kekurangan kalsium dengan status gizi vitamin D yang memadai tidak mengembangkan rakhitis
tetapi memiliki tingkat pertumbuhan yang jauh lebih rendah. Namun demikian, kekurangan kalsium
dapat menjadi faktor penyumbang dalam perkembangan rakhitis ketika status vitamin D marginal.
 11.15.1.1 Homeostasis kalsium

Asupan kalsium harian rata-rata adalah 25 mmol, dimana 10-14 mmol biasanya diserap. Hal ini
diimbangi dengan sekresi 7 mmol kalsium ke dalam lumen usus, dan ekskresi feses adalah 18-22
mmol/hari (Gambar 11.25). Sekitar 240 mmol kalsium disaring di ginjal, hampir semuanya diserap
kembali; ekskresi urin 3-7 mmol/hari. Ada juga pergantian tulang yang terus-menerus, dengan
pelepasan dan penggantian 10 mmol kalsium/hari. Ini berarti bahwa konsentrasi plasma kalsium
dapat dipertahankan dalam tiga cara: dengan mengatur penyerapan usus, dengan mengatur
reabsorpsi ginjal, atau dengan mengatur pergantian tulang. Pengaturan absorpsi kalsium oleh
kalsitriol di usus dibahas dalam Bagian 11.3.3.

Tiga hormon bertanggung jawab untuk mengatur homeostasis kalsium:

1. Kalsitriol, metabolit aktif vitamin D, yang memiliki efek hiperkalsemia. Seperti dibahas
dalam Bagian 11.3.2.2, sintesis kalsitriol aktif atau 24-hidroksikalsidiol inaktif diatur
oleh perubahan timbal balik dalam aktivitas kalsidiol 1-hidroksilase dan 24-
hidroksilase sebagai respons terhadap ketersediaan kalsium dan hormon paratiroid.
2. Hormon paratiroid, disekresikan oleh kelenjar paratiroid, yang juga memiliki aksi
hiperkalsemia. Meskipun, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 11.1, biasanya ada
empat kelenjar paratiroid yang tertanam di tiroid, jumlah dan posisinya bervariasi, dan
kelainan terjadi pada sekitar 1 dari 10 kelenjar. Meskipun hormon paratiroid adalah
peptida asam amino 84, hanya 34 asam amino pada terminal amino yang diperlukan
untuk aktivitas, dan hormon paratiroid sintetik adalah peptida asam amino 34 ini.
Seperti hormon peptida lainnya, hormon paratiroid bekerja melalui reseptor
berpasangan G-protein permukaan sel, terkait dengan pembentukan cAMP (Bagian
10.3.2). cAMP dilepaskan dari ginjal sebagai respons terhadap kerja hormon paratiroid
dan dapat diukur dalam plasma atau urin sebagai penanda kerja hormon paratiroid.
Pengatur utama sekresi hormon paratiroid adalah kalsium serum; sel paratiroid
memiliki reseptor kalsium permukaan sel yang mengaktifkan fosfolipase C, yang
menyebabkan produksi inositol trisfosfat dan diasilgliserol (Bagian 10.3.3).
Hiperkalsemia menghambat sekresi hormon paratiroid, dan hipokalsemia
meningkatkannya. Selain meningkatkan reabsorpsi kalsium oleh ginjal, hormon
paratiroid juga meningkatkan ekskresi fosfat ginjal.
3. Kalsitonin, disekresikan oleh sel parafolikular atau sel C tiroid, yang bekerja
menurunkan kalsium serum. Sel-sel ini secara embriologis berbeda dari sisa kelenjar
tiroid dan berasal dari puncak saraf. Kalsitonin adalah peptida asam amino 32, tetapi
 kode gen untuk 136 asam amino. Gen yang sama ditranskripsi dan diterjemahkan di
otak untuk menghasilkan calcitonin gene-related peptide (CGRP), sebagai hasil dari
penyambungan diferensial dari transkrip primer. CGRP mRNA berbagi tiga intron
dengan mRNA kalsitonin, tetapi tidak yang keempat; sebaliknya, ia memiliki dua intron
yang tidak ada pada mRNA kalsitonin (Bagian 9.2.2.1).

Hampir semua kalsium yang disaring di glomerulus direabsorbsi. Ada reabsorpsi paraseluler di
tubulus ginjal proksimal dan ekstremitas asenden yang tebal; ini tidak diatur. Pada ekstremitas
asendens tebal dan tubulus distal, terdapat transpor transseluler, yang diatur oleh hormon. Hormon
paratiroid meningkatkan ambilan kalsium baik pada ekstremitas asendens tebal maupun tubulus
distal; calcitriol meningkatkannya di tubulus distal. Di kedua wilayah, kalsitonin mengurangi
transportasi kalsium.

Ketiga hormon tersebut juga terlibat dalam regulasi pergantian tulang (Gambar 11.26).
Osteoblas, sel yang mensekresi matriks tulang baru, dirangsang oleh kalsitriol dan hormon paratiroid
untuk mensekresikan faktor-faktor yang meningkatkan diferensiasi osteoklas dan juga mengaktifkan
mereka. Osteoklas yang teraktivasi mengeluarkan enzim yang menghidrolisis matriks tulang,
melepaskan kalsium ke dalam sirkulasi. Jika kalsium tersedia, maka setelah erosi ini oleh osteoblas,
tulang digantikan oleh aksi osteoblas. Osteoblas menjadi dikelilingi oleh matriks tulang baru yang
mereka keluarkan dan berdiferensiasi menjadi osteosit. Kalsitonin, yang disekresi sebagai respons
terhadap peningkatan konsentrasi kalsium, menginaktivasi osteoklas.

Hiperparatiroidisme, sebagai akibat dari tumor jinak salah satu kelenjar paratiroid atau
sebagai respons adaptif terhadap hipokalsemia yang berlangsung lama, menyebabkan resorpsi
tulang yang berlebihan, menyebabkan pembentukan kista dan nyeri tulang serta kemungkinan batu
kalsium fosfat ginjal karena hiperkalsemia yang disebabkan oleh hormon paratiroid yang berlebihan.

Hipoparatiroidisme mungkin iatrogenik, akibat pengangkatan kelenjar paratiroid secara tidak

sengaja selama operasi tiroid atau mungkin idiopatik—kegagalan sekresi hormon paratiroid
meskipun penyebabnya tidak diketahui. Dalam kedua kasus tersebut, terdapat konsentrasi hormon
paratiroid yang rendah dalam sirkulasi, dengan hipokalsemia dan hiperfosfatemia.
Pseudohipoparatiroidisme adalah hasil dari defek reseptor hormon paratiroid di tulang dan ginjal,
yang mengakibatkan gangguan respons terhadap hormon. Pada kasus ini terdapat konsentrasi
hormon paratiroid yang tinggi dalam sirkulasi, tetapi sekali lagi terlihat hipokalsemia dan
hiperfosfatemia. Hiperkalsemia menyebabkan parestesia, tetani, dan kadang-kadang epilepsi
sebagai akibat dari peningkatan rangsangan saraf. Pengobatan hipoparatiroidisme atau
pseudohipoparatiroidisme adalah dengan memberikan suplemen kalsium dan calcitriol.
 11.15.1.2 Osteoporosis

Osteoporosis adalah pengeroposan tulang secara progresif dengan bertambahnya usia, setelah
massa tulang puncak telah dicapai pada usia sekitar 30 tahun. Penyebabnya adalah proses
normalnya pergantian tulang dengan berkurangnya penggantian jaringan yang telah rusak. Baik
mineral maupun matriks organik tulang hilang pada osteoporosis, tidak seperti osteomalasia (Bagian
11.3.4), di mana terjadi hilangnya mineral tulang, tetapi matriks organik tidak terpengaruh.

Osteoporosis dapat terjadi pada orang yang relatif muda, sebagai akibat dari tirah baring yang
lama (atau tanpa bobot dalam penerbangan luar angkasa)—tulang terus mengalami degradasi,
tetapi tanpa aktivitas fisik, stimulus untuk penggantian jaringan yang hilang akan berkurang. Lebih
penting lagi, itu terjadi sebagai bagian yang tampaknya tak terhindarkan dari proses penuaan. Di sini
masalah utama adalah berkurangnya sekresi estrogen (pada wanita) dan androgen (pada pria)
dengan bertambahnya usia; di antara tindakan lainnya, steroid seks diperlukan untuk diferensiasi
osteoblast untuk pembentukan tulang baru. Masalahnya sangat serius pada wanita, karena ada
penurunan yang jauh lebih mendadak dalam sekresi estrogen pada menopause daripada penurunan
sekresi androgen yang lebih bertahap (dan tidak terlalu parah) pada pria dengan bertambahnya usia.
Akibatnya, lebih banyak wanita lanjut usia daripada pria yang menderita osteoporosis. Terapi
penggantian hormon pascamenopause dengan estrogen memiliki efek perlindungan.

Orang dengan massa tulang puncak yang lebih tinggi kurang berisiko terkena osteoporosis,
karena mereka dapat mentolerir lebih banyak kehilangan tulang sebelum ada efek serius. Oleh
karena itu, nutrisi kalsium dan vitamin D yang cukup selama masa remaja dan dewasa muda
kemungkinan akan memberikan perlindungan terhadap osteoporosis di usia tua. Asupan kalsium
yang tinggi memiliki efek yang lebih kecil setelah massa tulang puncak tercapai. Namun, tidak ada
efek samping baik karena regulasi homeostasis kalsium yang ketat; Masalah hiperkalsemia dan
kalsinosis (kalsifikasi jaringan lunak) terjadi sebagai akibat dari keracunan vitamin D (Bagian 11.3.5.1)
atau gangguan lain dari homeostasis kalsium, bukan sebagai akibat dari asupan kalsium yang tinggi.

11.15.2 Mineral yang berfungsi sebagai gugus prostetik dalam enzim

11.15.2.1 Kobalt

Selain perannya dalam vitamin B12 (Gambar 11.17), kobalt menyediakan kelompok prostetik dari
sejumlah kecil enzim. Oleh karena itu, vitamin B12 penting untuk diet, meskipun faktanya vitamin
B12 tidak dapat disintesis di dalam tubuh. Namun, tidak ada tanda-tanda klinis defisiensi kobalt yang
diketahui, kecuali pada hewan ruminansia, yang bakteri ususnya mensintesis vitamin B12. Garam
kobalt anorganik beracun, dan bahkan asupan yang cukup berlebihan dapat menyebabkan
kerusakan otot jantung.

11.15.2.2 Tembaga

Tembaga menyediakan bagian fungsional penting dari sejumlah enzim yang terlibat dalam reaksi
oksidasi dan reduksi, termasuk dopamin β-hidroksilase dalam sintesis noradrenalin dan adrenalin
(Bagian 11.14.2.1), sitokrom oksidase dalam rantai transpor elektron (Bagian 3.3.1.2) , dan
superoksida dismutase, salah satu enzim yang terlibat dalam perlindungan terhadap radikal oksigen
(Bagian 6.5.3.1). Tembaga juga penting dalam oksidasi lisin untuk membentuk ikatan silang dalam
kolagen dan elastin. Pada defisiensi tembaga, tulang sangat rapuh karena kolagen abnormal tidak
memungkinkan fleksibilitas normal dari matriks tulang. Lebih penting lagi, elastin kurang elastis dari
biasanya, dan defisiensi tembaga dapat menyebabkan kematian setelah pecahnya aorta.

11.15.2.3 Besi

Fungsi besi yang paling jelas adalah dalam hem hemoglobin, protein pembawa oksigen dalam sel
darah merah dan mioglobin di otot. Hem juga penting sebagai ko-enzim untuk reaksi oksidasi dan
reduksi dalam berbagai enzim, termasuk sitokrom (Bagian 3.3.1.2). Sejumlah enzim, termasuk
protein besi-sulfur dari rantai transpor elektron (Gambar 3.20) juga mengandung besi non-hem
(yaitu, besi yang terikat pada enzim selain dalam hem), yang penting untuk fungsinya.

Kekurangan zat besi menyebabkan berkurangnya sintesis hemoglobin, dan karenanya jumlah
hemoglobin dalam sel darah merah lebih rendah dari normal. Anemia defisiensi besi merupakan
masalah utama di seluruh dunia, terutama di kalangan wanita. Masalahnya adalah karena
kehilangan darah lebih besar dari yang dapat digantikan oleh penyerapan zat besi dari makanan. Di
negara berkembang, parasit usus (terutama cacing tambang), yang menyebabkan kehilangan banyak
darah dalam tinja, merupakan penyebab umum anemia pada pria dan wanita. Di negara maju,
terutama wanita yang berisiko kekurangan zat besi sebagai akibat dari kehilangan banyak darah saat
menstruasi. Mungkin 10%-15% wanita mengalami kehilangan zat besi saat menstruasi lebih besar
daripada yang dapat dipenuhi dari asupan makanan normal, dan karena itu berisiko mengalami
anemia kecuali mereka mengonsumsi suplemen zat besi.

Besi dalam makanan terjadi dalam dua bentuk: hem dalam daging dan produk daging dan
garam besi anorganik dalam makanan nabati. Penyerapan besi hem lebih baik daripada garam besi
anorganik; seperti yang dibahas dalam Bagian 4.5.3.1, hanya sekitar 10% besi anorganik dari
makanan yang diserap, meskipun ini ditingkatkan oleh vitamin C (Bagian 11.14.4.1).
 11.15.2.4 Molibdenum

Molibdenum berfungsi sebagai gugus prostetik dari sejumlah kecil enzim, termasuk xantin oksidase,
yang terlibat dalam metabolisme purin menjadi asam urat untuk ekskresi, dan piridoksal oksidase,
yang memetabolisme vitamin B6 menjadi asam piridoksin produk ekskretoris yang tidak aktif. 1). Ini
terjadi dalam kompleks organik, molibdopterin, yang secara kimiawi mirip dengan folat (Bagian
11.11) tetapi dapat disintesis dalam tubuh selama jumlah molibdenum yang memadai tersedia.

Kekurangan molibdenum telah dikaitkan dengan peningkatan insiden kanker kerongkongan,

tetapi ini tampaknya menjadi hubungan tidak langsung. Masalah terjadi di antara orang-orang yang
sebagian besar hidup dari jagung yang ditanam di tanah yang miskin molibdenum. Tanaman jagung
yang kekurangan molibdenum lebih rentan terhadap serangan jamur yang menghasilkan racun
karsinogenik. Jadi, sementara orang yang menjalani diet ini berisiko kekurangan molibdenum,
masalah utamanya bukanlah kekurangan molibdenum pada orang tersebut, melainkan pembusukan
jamur pada makanan mereka.

11.15.2.5 Selenium

Selenium berfungsi dalam sejumlah enzim, termasuk glutathione peroksidase (Bagian 6.5.3.2) dan
tiroksin deiodinase, yang membentuk hormon tiroid aktif, tri-iodothyronine, dari tiroksin yang
disekresikan oleh kelenjar tiroid (Gambar 11.28). Ini hadir sebagai analog selenium dari asam amino
sistein, selenocysteine. Kode UGA kodon STOP untuk selenocysteine dengan cara yang peka
terhadap konteks (Bagian 2.1.2). Selenocysteine bebas tidak dimasukkan ke dalam protein. Ada tRNA
spesifik untuk selenocysteine, dan diesterifikasi menjadi serin oleh amino acyl tRNA synthase. Seril
tRNA kemudian difosforilasi, dan tRNA fosfoseril bereaksi dengan selenofosfat untuk membentuk
selenosisteinil tRNA (Gambar 11.27).

Kekurangan selenium tersebar luas di beberapa bagian Cina, dan di beberapa bagian Amerika
Serikat dan Finlandia. Tanah sangat miskin selenium sehingga ditambahkan ke pupuk untuk
meningkatkan asupan selenium penduduk, dan dengan demikian mencegah kekurangan. Di Selandia
Baru, meskipun kandungan selenium tanahnya rendah, diputuskan untuk tidak menggunakan pupuk
kaya selenium karena bahaya keracunan selenium. Sebaliknya, di beberapa bagian dunia, tanahnya
sangat kaya akan selenium sehingga tanaman lokal akan memberikan lebih dari batas atas asupan
selenium yang direkomendasikan jika mereka adalah sumber makanan utama, dan tidak mungkin
menggembalakan ternak dengan aman. di padang rumput di wilayah ini.

Rata-rata kebutuhan selenium adalah 45 g/hari, dengan asupan referensi 55 g. Ada

kekhawatiran di Inggris (dan di tempat lain) bahwa rata-rata asupan selenium hanya sekitar 40
g/hari. Asupan telah turun sejak bagian akhir abad ke-20 sebagai akibat dari meningkatnya
penggunaan gandum yang ditanam di Eropa, di mana tanah relatif kekurangan selenium,
menggantikan gandum dari Amerika Utara dan Australia, di mana kadar selenium tanah lebih tinggi.

Selenium sangat beracun bahkan dalam kelebihan sederhana; tanda-tanda keracunan dapat
dilihat pada asupan di atas 400 g/hari, yang telah ditetapkan sebagai asupan yang dapat ditoleransi
oleh U.S. Institute of Medicine; Organisasi Kesehatan Dunia merekomendasikan bahwa asupan
selenium tidak boleh melebihi 200 g/hari. Tanda-tanda keracunan selenium (selenosis) termasuk
kerapuhan, kemudian kehilangan rambut dan kuku, serta bau yang kuat dan tidak menyenangkan
dari senyawa selenium yang mudah menguap yang dihembuskan melalui napas dan dikeluarkan
melalui keringat. Tidak ada manfaat dari asupan selenium lebih besar dari sekitar 55-100 g/hari;
sekali persyaratan telah dipenuhi, aktivitas glutathione peroksidase (Bagian 6.5.3.2) dan
selenoprotein lainnya tidak meningkat lebih jauh.

11.15.2.6 Seng

Seng menyediakan kelompok prostetik lebih dari seratus enzim, dengan berbagai macam fungsi. Ini
juga terlibat dalam protein reseptor untuk hormon steroid dan tiroid, kalsitriol, dan vitamin A. Dalam
protein ini, seng membentuk bagian integral dari wilayah protein (jari seng) yang berinteraksi
dengan situs promotor pada DNA untuk memulai transkripsi gen sebagai respons terhadap aksi
hormon (Bagian 10.4).

Kekurangan seng yang nyata hanya terjadi di antara orang-orang yang tinggal di daerah tropis
atau subtropis yang pola makannya sebagian besar didasarkan pada roti utuh yang tidak beragi.
Masalahnya terlihat terutama sebagai pubertas yang tertunda; dengan demikian, pria muda berusia
18–20 tahun masih prapubertas. Ini adalah hasil dari berkurangnya sensitivitas jaringan target
terhadap androgen karena peran seng dalam reseptor hormon steroid. Dua faktor terpisah
berkontribusi pada defisiensi:

1. Tepung terigu menyediakan sangat sedikit seng, dan dalam roti gandum tidak beragi,
banyak seng yang ada tidak tersedia untuk diserap karena terikat pada fitat dan serat
makanan.
2. Keringat mengandung konsentrasi seng yang relatif tinggi, dan dalam kondisi tropis, dapat
terjadi kehilangan seng yang cukup besar dalam keringat.

Defisiensi seng marginal dikaitkan dengan penyembuhan luka yang buruk, peningkatan
kerentanan terhadap infeksi, dan gangguan indera perasa dan penciuman.
11.15.3 Mineral yang memiliki peran regulasi (dalam neurotransmisi, sebagai
aktivator enzim atau hormon)

11.15.3.1 Kalsium

Selain perannya dalam mineral tulang, kalsium memiliki fungsi utama dalam regulasi metabolisme
(Bagian 10.3.3), konduksi saraf, dan kontraksi otot. Nutrisi kalsium dan homeostasis dibahas dalam
Bagian 11.14.1.

11.15.3.2 Kromium

Kromium terlibat, sebagai kompleks organik, faktor toleransi glukosa, dalam interaksi antara insulin
dan reseptor permukaan selnya (Bagian 10.3.4), dan defisiensi dikaitkan dengan gangguan toleransi
glukosa (Bagian 10.7). Tidak ada bukti bahwa peningkatan asupan kromium memiliki efek
menguntungkan pada diabetes, dan sementara tidak ada bukti bahaya dari kompleks kromium
organik, garam kromium anorganik sangat beracun.

11.15.3.3 Yodium

Yodium diperlukan untuk sintesis hormon tiroid, tiroksin, dan tri-iodotironin. Kekurangan
menyebabkan gondok, pembesaran kelenjar tiroid yang terlihat, sebagai akibat dari hipertrofi untuk
mencoba mensintesis cukup tiroksin. Ini tersebar luas di daerah dataran tinggi pedalaman di atas
tanah kapur. Ini karena tanah di atas batu kapur tipis, dan mineral, termasuk yodium, mudah tercuci;
dengan demikian, tanaman yang ditanam secara lokal kekurangan yodium. Di dekat pantai,
semprotan laut mengandung cukup yodium untuk menggantikan kerugian ini. Di seluruh dunia,
jutaan orang berisiko kekurangan, dan di beberapa bagian Brasil tengah, Himalaya, dan Afrika
tengah, gondok dapat mempengaruhi lebih dari 90% populasi.

Hormon tiroid mengatur aktivitas metabolisme, dan orang dengan defisiensi tiroid memiliki
tingkat metabolisme basal yang rendah (Bagian 5.1.3.1), dan karenanya berat badan mudah
bertambah. Mereka cenderung lesu dan memiliki sikap apatis mental yang tumpul. Anak-anak yang
lahir dari ibu yang kekurangan yodium sangat berisiko, dan terlebih lagi jika mereka kemudian
disapih ke diet kekurangan yodium. Mereka mungkin menderita keterbelakangan mental yang
sangat parah (kretinisme gondok) dan tuli bawaan. Ada bukti bahwa bahkan kekurangan atau
kekurangan yodium ringan pada kehamilan dapat menyebabkan gangguan intelektual pada anak-
anak. Meskipun hipotiroidisme sebagai akibat dari kekurangan yodium menyebabkan tingkat
metabolisme yang rendah dan penambahan berat badan, setelah kebutuhan yodium telah
terpenuhi, asupan tambahan tidak memiliki efek lebih lanjut dan tidak membantu penurunan berat
badan pada orang yang kelebihan berat badan.

Sebaliknya, aktivitas kelenjar tiroid yang berlebihan, dan karenanya produksi hormon tiroid
yang berlebihan, menyebabkan tingkat metabolisme yang sangat meningkat, mungkin menyebabkan
penurunan berat badan yang sangat besar, meskipun asupan makanan tampaknya cukup. Orang
hipertiroid kurus dan memiliki energi saraf yang tegang

Iodida terakumulasi di kelenjar tiroid, di mana residu tirosin spesifik dalam protein tiroglobulin
diiodinasi untuk menghasilkan di-iodotirosin, yang dikatalisis oleh peroksidase (Gambar 11.28).
Tahap selanjutnya adalah transfer residu di-iodofenol dari satu diiodotirosin ke yang lain, reaksi
penggabungan, menghasilkan tiroksin yang terikat protein, yang disimpan dalam koloid kelenjar
tiroid. Menanggapi stimulasi oleh tirotropin, tiroglobulin dihidrolisis, melepaskan tiroksin ke dalam
sirkulasi. Hormon aktifnya adalah tri-iodothyronine, yang dibentuk dari tiroksin oleh deiodinase yang
bergantung pada selenium (Bagian 11.15.2.5), baik di kelenjar tiroid dan, yang lebih penting, di
jaringan target. Karena peran selenium ini dalam metabolisme hormon tiroid, efek kekurangan
yodium akan diperburuk oleh kekurangan selenium.

Di negara maju di mana ada risiko kekurangan yodium, suplementasi makanan adalah hal
biasa. Garam beryodium mungkin tersedia atau roti dapat dipanggang menggunakan garam
beryodium. Di daerah terpencil di negara berkembang, hal ini jarang memungkinkan, dan
pengobatan serta pencegahan defisiensi yodium bergantung pada kunjungan berkala oleh tim medis
yang memberikan dosis minyak beryodium yang relatif besar melalui injeksi intramuskular.

Masalah meluasnya iodisasi makanan di daerah-daerah yang kekurangan adalah bahwa orang
dewasa yang kelenjar tiroidnya telah membesar, dalam upaya untuk mensekresi hormon tiroid
dalam jumlah yang cukup meskipun kekurangan yodium, sekarang menjadi hipertiroid. Ini dianggap
sebagai risiko yang dapat diterima untuk mencegah masalah kretinisme gondok yang jauh lebih
serius di kalangan anak muda.

11.15.3.4 Magnesium

Magnesium adalah kofaktor untuk enzim yang menggunakan ATP dan juga beberapa enzim yang
terlibat dalam replikasi dan transkripsi DNA (Bagian 9.2.1.1 dan 9.2.2.1). Tidak jelas apakah
kekurangan magnesium merupakan masalah gizi yang penting, karena tidak ada tanda-tanda
kekurangan yang jelas. Namun, telah ditetapkan bahwa pemberian garam magnesium secara
intravena bermanfaat segera setelah serangan jantung.

11.15.3.5 Mangan
Mangan berfungsi sebagai gugus prostetik dari berbagai enzim, termasuk superoksida dismutase,
bagian dari sistem pertahanan antioksidan tubuh (Bagian 6.5.3.1), karboksilase piruvat dalam
glukoneogenesis (Bagian 5.7), dan arginase dalam sintesis urea (Bagian 9.3.1.4 ). Kekurangan hanya
diamati dalam studi penipisan yang disengaja.

11.15.3.6 Natrium dan Kalium

Pemeliharaan komposisi normal cairan intraseluler dan ekstraseluler, dan homeostasis osmotik
sangat bergantung pada pemeliharaan konsentrasi kalium yang relatif tinggi di dalam sel dan
natrium di luar. Gradien natrium dan kalium melintasi membran sel dipertahankan oleh pemompaan
aktif (tergantung ATP) (Bagian 3.2.2.6). Konduksi saraf tergantung pada pembalikan cepat gradien
transmembran ini untuk menciptakan dan menyebarkan impuls listrik, diikuti oleh pemulihan
gradien ion normal yang lebih bertahap.

Ada sedikit atau tidak ada masalah dalam memenuhi kebutuhan natrium; memang, masalah
utama natrium adalah asupan yang berlebihan, bukan kekurangan (Bagian 6.3.4).

11.15.4 Mineral diketahui esensial, tetapi fungsinya tidak diketahui

11.15.4.1 Silikon

Silikon diketahui penting untuk perkembangan jaringan ikat dan tulang, meskipun fungsinya dalam
proses ini tidak diketahui. Kandungan silikon pada dinding pembuluh darah menurun seiring
bertambahnya usia dan dengan perkembangan aterosklerosis. Telah dikemukakan, meskipun
buktinya tidak meyakinkan, bahwa defisiensi silikon dapat menjadi faktor dalam perkembangan
aterosklerosis.

11.15.4.2 Vanadium

Hewan percobaan yang dipelihara di bawah kondisi yang sangat terkontrol menunjukkan kebutuhan
vanadium untuk pertumbuhan normal. Ada beberapa bukti bahwa vanadium memiliki peran dalam
pengaturan aktivitas pompa natrium/kalium (Bagian 3.2.2.6), meskipun hal ini belum terbukti.
Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa garam vanadium mempotensiasi atau meniru aksi
insulin dan dapat mengurangi kebutuhan insulin pada pasien dengan diabetes mellitus. Beberapa
atlet dan pelatih beban mengonsumsi suplemen vanadium, tetapi tidak ada bukti efek yang
menguntungkan.

11.15.4.3 Nikel dan timah

Ada beberapa bukti dari hewan percobaan yang dipelihara di bawah kondisi yang dikontrol secara
ketat dan diberi makanan yang sangat murni bahwa asupan makanan dari nikel dan timah
diperlukan untuk pertumbuhan dan perkembangan yang optimal. Tidak ada fungsi metabolisme
yang telah ditetapkan untuk kedua mineral tersebut.

11.15.5 Mineral yang memiliki efek dalam tubuh tetapi esensinya tidak
diketahui

11.15.5.1 Fluorida

Fluoride memiliki efek menguntungkan yang jelas dalam memodifikasi struktur mineral tulang dan
email gigi, memperkuat tulang, dan melindungi gigi dari kerusakan. Penggunaan pasta gigi
berfluoride, dan penambahan fluoride ke air minum di banyak daerah, telah menghasilkan
penurunan yang sangat dramatis dalam insiden kerusakan gigi meskipun konsumsi sukrosa dan gula
ekstrinsik lainnya tinggi (Bagian 6.3.3.1). Manfaat ini terlihat pada tingkat fluoride dari urutan 1
bagian/juta (ppm) dalam air minum. Konsentrasi seperti itu terjadi secara alami di banyak bagian
dunia, dan ini adalah konsentrasi di mana fluoride ditambahkan ke air di banyak daerah.

Asupan fluoride yang berlebihan menyebabkan perubahan warna coklat pada gigi (dental
fluorosis). Konsentrasi di atas sekitar 12 ppm dalam air minum, seperti yang terjadi secara alami di
beberapa bagian dunia, dikaitkan dengan deposisi fluoride yang berlebihan di tulang, yang
menyebabkan peningkatan kerapuhan (fluorosis rangka).

Meskipun fluoride memiliki efek menguntungkan, tidak ada bukti bahwa itu adalah makanan
yang penting. Fluoride mencegah kerusakan gigi, tetapi tidak benar menyebut kerusakan gigi sebagai
penyakit kekurangan fluoride.

11.15.5.2 Litium

Garam litium digunakan dalam pengobatan penyakit manik-depresif bipolar; mereka bertindak
dengan mengubah respons beberapa neuron terhadap rangsangan. Namun, ini tampaknya
merupakan efek farmakologis murni, dan tidak ada bukti bahwa lithium memiliki fungsi penting
dalam tubuh atau memberikan manfaat apa pun bagi orang sehat.

11.15.5.3 Mineral lainnya

Selain mineral yang diketahui sebagai makanan esensial, ada beberapa yang dapat dikonsumsi dalam
jumlah yang relatif besar, tetapi sejauh yang diketahui tidak berfungsi di dalam tubuh. Memang,
akumulasi berlebihan dari mineral ini mungkin berbahaya, dan beberapa di antaranya dikenal
sebagai racun. Unsur-unsur tersebut termasuk aluminium, arsenik, antimon, boron, kadmium,
sesium, germanium, timbal, merkuri, perak, dan strontium.

11.16 Anemia gizi

Berbagai kekurangan mikronutrien dapat menyebabkan perkembangan anemia. Tiga jenis anemia
dapat dibedakan dengan pemeriksaan mikroskopis dari film darah:

1. Anemia mikrositik, hipokromik, dengan sel darah merah kecil yang kekurangan pigmen
karena kekurangan hemoglobin.
2. Anemia makrositik, normokromik, dengan sel darah merah besar yang mengandung
jumlah hemoglobin normal. Ini adalah masalah kekurangan vitamin B12 (Bagian 11.10.2)
dan folat (Bagian 11.11.4). Penyerapan vitamin B12 menurun dengan perkembangan
gastritis atrofi pada orang tua, dan infeksi cacing pita ikan dapat menyebabkan gangguan
penyerapan vitamin B12 (Bagian 4.5.2.1) dan karenanya anemia megaloblastik.
3. Anemia hemolitik, dengan hemolisis sel darah merah yang berlebihan, hemoglobin yang
terlihat dalam plasma, dan sel darah merah yang kosong. Ini adalah masalah kekurangan
vitamin E (Bagian 11.4.4), dan berpotensi menjadi masalah bagi orang dengan penyakit
genetik favisme (kekurangan glukosa 6-fosfat dehidrogenase, Bagian 5.4.2.1).

Penyebab paling umum dari anemia hipokromik adalah kekurangan zat besi. Seperti dibahas
dalam Bagian 4.5.3.1, penyerapan besi diatur dengan ketat, dan penyerapan terutama besi
anorganik terbatas. Sementara ini melindungi terhadap masalah kelebihan zat besi, itu juga berarti
bahwa kehilangan darah dapat melebihi kemampuan untuk menggantikan zat besi yang hilang, yang
menyebabkan anemia defisiensi besi. Bahkan di negara maju, banyak wanita usia subur memiliki
cadangan zat besi yang sangat rendah, atau jelas kekurangan zat besi dan anemia karena kehilangan
darah menstruasi yang relatif tinggi. Selain kehilangan darah menstruasi, berbagai parasit usus dapat
menyebabkan kehilangan banyak darah, seperti juga kekurangan vitamin K, yang menyebabkan
gangguan pembekuan (Bagian 11.5.3). Pendarahan yang terkait dengan penyakit kudis (defisiensi
vitamin C, Bagian 11.14.3 dan 11.14.3.1) juga dapat menyebabkan anemia defisiensi besi jika
kehilangan melebihi penyerapan zat besi dari makanan.

Sejumlah senyawa dalam makanan dapat menghambat penyerapan zat besi, termasuk
kalsium, serat makanan, oksalat, fosfat, fitat, polifenol, kedelai, dan protein telur. Demikian pula,
beberapa senyawa meningkatkan penyerapan zat besi, termasuk alkohol, asam organik dan asam
amino, dan protein daging, serta vitamin C. Asupan vitamin C yang rendah dapat menjadi faktor
perkembangan anemia defisiensi besi, dan itu baik. Diketahui bahwa ketika suplemen zat besi
diberikan, mereka harus dikonsumsi bersamaan dengan vitamin C atau jus buah untuk memberikan
vitamin C yang cukup untuk memaksimalkan penyerapan zat besi.

Tembaga dan riboflavin (vitamin B2) diperlukan untuk metabolisme besi dan, sangat jarang,
kekurangan salah satu dari ini dapat menjadi penyebab anemia defisiensi besi. Langkah pertama
dalam biosintesis hem adalah reaksi sintetase asam -aminolevulinat. Ini adalah enzim yang
bergantung pada piridoksal fosfat, dan, jarang, defisiensi vitamin B6 merupakan penyebab anemia
hipokromik.

Poin-poin penting

 Vitamin adalah nutrisi organik dengan fungsi metabolisme penting, umumnya dibutuhkan
dalam jumlah kecil dalam makanan, yang tidak dapat disintesis oleh tubuh. Vitamin larut
lemak (A, D, E, dan K) adalah molekul hidrofobik yang membutuhkan penyerapan lemak
normal untuk penyerapannya dan menghindari gejala defisiensi.
 Vitamin A (retinol), hadir dalam daging, dan provitamin (β-karoten), ditemukan pada
tumbuhan, membentuk retinaldehida, digunakan dalam penglihatan, dan asam retinoat,
yang bertindak dalam kontrol ekspresi gen.
 Vitamin D adalah prohormon yang menghasilkan turunan aktif, calcitriol, yang mengatur
metabolisme kalsium dan fosfat; defisiensi menyebabkan rakhitis dan osteomalacia.
 Vitamin E (tokoferol) adalah antioksidan penting dalam tubuh, bertindak dalam fase lipid
membran untuk melindungi terhadap efek radikal bebas.
 Vitamin K adalah kofaktor untuk karboksilase yang bekerja pada residu glutamat dari protein
prekursor faktor pembekuan darah dan protein tulang untuk memungkinkan mereka
mengkelat kalsium.
 Tiamin adalah kofaktor dalam dekarboksilasi oksidatif asam -keto dan transketolase dalam
jalur pentosa fosfat.
 Riboflavin dan niasin merupakan kofaktor dalam reaksi oksidasi dan reduksi.
 Asam pantotenat hadir dalam koenzim A dan protein pembawa asil, yang bertindak sebagai
pembawa gugus asil dalam reaksi metabolisme.
 Vitamin B6, sebagai piridoksal fosfat, adalah koenzim untuk enzim metabolisme asam
amino, dan glikogen fosforilase; itu juga bertindak untuk menghentikan tindakan hormon
kerja nuklir.
 Biotin adalah koenzim untuk reaksi karboksilasi.
 Vitamin B12 dan folat terlibat dalam metabolisme unit satu karbon.
 Vitamin C adalah antioksidan yang larut dalam air yang mempertahankan vitamin E dan
banyak kofaktor logam dalam keadaan tereduksi dan merupakan kofaktor untuk sejumlah
reaksi hidroksilasi.
 Unsur mineral anorganik yang memiliki fungsi dalam tubuh harus tersedia dalam makanan.
Ketika asupan tidak mencukupi, defisiensi dapat berkembang, dan asupan yang berlebihan
dapat menjadi racun.
 Konsentrasi serum kalsium diatur dengan ketat. Homeostasis kalsium diatur oleh tiga
hormon: kalsitriol (metabolit aktif vitamin D) dan hormon paratiroid, yang memiliki aksi
hiperkalsemia, dan kalsitonin, yang memiliki aksi hipokalsemia.
 Sementara kekurangan zat besi adalah penyebab paling penting dari anemia di seluruh
dunia, berbagai kekurangan zat gizi mikro lainnya juga dapat menyebabkan anemia.