ARTIKEL DI PERS

+ Model
RMU-112; tidak

Obat Un x):xxx---xxx

www.elsevier.es/rmuanl

MENGULAS ARTIKEL

Mekanisme yang terlibat dalam resolusi kerusakan hati setelah

pembersihan virus hepatitis C

TB Salas-VillalobosSebuah, SA Lozano-SepúlvedaSebuah, AR Rincón-Sánchezb, M. Govea-Salasc,

AM Rivas-EstillaSebuah,*

Sebuah Departemen Biokimia dan Kedokteran Molekuler, Fakultas Kedokteran dan ''Dr. Rumah Sakit Universitas José E. González'',
Universidad Autonoma de Nuevo León, Monterrey, Nuevo León, Meksiko
b Departemen Biologi Molekuler, CUCS, Universitas Guadalajara, Jalisco, Meksiko
c Universidad Autonoma de Coahuila, Saltillo, Coahuila, Meksiko

Diterima 16 Januari 2017; diterima 4 April 2017

KATA KUNCI Abstrak Di seluruh dunia, infeksi virus hepatitis C (HCV) adalah penyebab utama sirosis dan karsinoma hepatoseluler (HCC). Komplikasi utama infeksi HCV kronis adalah fibrosis, sirosis dan HCC. Saat ini, ada beberapa

pembukaan NKT;
pilihan yang tersedia untuk pengobatan HCV, seperti agen antivirus kerja langsung (DAA), termasuk protease inhibitor HCV, inhibitor polimerase, dan inhibitor NS5A. Setelah virus dieliminasi setelah pengobatan

Fibrosis hati antivirus tertentu, pasien harus mencoba untuk membangun kembali fungsi metabolisme mereka secara efisien dari lingkungan di mana terjadi kerusakan sel yang hebat. Tujuan lain untuk hati dapat berkisar dari

fibrosis hingga sirosis dekompensasi. Untuk alasan ini, pada penggunaan terapi DAA, dengan asumsi bahwa SVR tercapai, penggunaan obat antifibrotik meningkat untuk meningkatkan regenerasi hati dengan

mengurangi jaringan fibrotik yang dihasilkan oleh HCV. Fibrosis hati didefinisikan sebagai akumulasi berlebihan protein matriks ekstraselular karena interaksi sejumlah jenis sel yang berbeda, di antaranya sel stelata

hati. Setelah agen penyebab kerusakan dihilangkan, perkembangan penyakit hati dilemahkan. Namun, jika pasien memiliki fibrosis atau sirosis stadium lanjut, regenerasi hati menjadi tantangan di mana banyak

mekanisme seluler yang diketahui dan tidak diketahui terlibat. Untungnya, ada obat yang memfasilitasi proses reversi ini, namun masih belum jelas kondisi yang mendukung keberhasilan regresi ini. Fibrosis hati

didefinisikan sebagai akumulasi berlebihan protein matriks ekstraselular karena interaksi sejumlah jenis sel yang berbeda, di antaranya sel stelata hati. Setelah agen penyebab kerusakan dihilangkan, perkembangan

penyakit hati dilemahkan. Namun, jika pasien memiliki keadaan fibrosis atau sirosis lanjut, regenerasi hati menjadi tantangan di mana banyak mekanisme seluler yang diketahui dan tidak diketahui terlibat. Untungnya,

ada obat yang memfasilitasi proses reversi ini, namun masih belum jelas kondisi yang mendukung keberhasilan regresi ini. Fibrosis hati didefinisikan sebagai akumulasi berlebihan protein matriks ekstraselular karena

interaksi sejumlah jenis sel yang berbeda, di antaranya sel stellata hati. Setelah agen penyebab kerusakan dihilangkan, perkembangan penyakit hati dilemahkan. Namun, jika pasien memiliki fibrosis atau sirosis

stadium lanjut, regenerasi hati menjadi tantangan di mana banyak mekanisme seluler yang diketahui dan tidak diketahui terlibat. Untungnya, ada obat yang memfasilitasi proses reversi ini, namun masih belum jelas

kondisi yang mendukung keberhasilan regresi ini. jika pasien memiliki keadaan fibrosis atau sirosis lanjut, regenerasi hati menjadi tantangan di mana banyak mekanisme seluler yang diketahui dan tidak diketahui

terlibat. Untungnya, ada obat yang memfasilitasi proses reversi ini, namun masih belum jelas kondisi yang mendukung keberhasilan regresi ini. jika pasien memiliki keadaan fibrosis atau sirosis lanjut, regenerasi hati

menjadi tantangan di mana banyak mekanisme seluler yang diketahui dan tidak diketahui terlibat. Untungnya, ada obat yang memfasilitasi proses reversi ini, namun masih belum jelas kondisi yang mendukung

keberhasilan regresi ini.

© 2017 Universidad Autonoma de Nuevo León. Diterbitkan oleh Masson Doyma México SA Ini adalah
artikel akses terbuka di bawah lisensi CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/ oleh-nc-nd/
4.0/).

* Penulis koresponden di: Facultad de Medicina y Hospital Universitario ''Dr. José E. González'', Universidad Autonoma de Nuevo León, Av. Francisco I. Madero y
Eduardo Aguirre Pequeño s/n, Kol. Mitras Centro, CP 64460, Monterrey, Nuevo León, Meksiko. Telp.: +52 81 8329 4174; faks: +52 81 8333 7747.

Alamat email: amrivas1@yahoo.ca (AM Rivas-Estilla).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rmu.2017.05.005
1665-5796/© 2017 Universidad Autonoma de Nuevo León. Diterbitkan oleh Masson Doyma México SA Ini adalah artikel akses terbuka di bawah lisensi CC BY-NC-
ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
 ARTIKEL DI PERS
+ Model
RMU-112; Jumlah Halaman 8
2 TB Salas-Villalobos dkk.
Penyakit hati: gambaran umum
Penyakit hati kronis mewakili utama kesehatan masalah-
lem di seluruh dunia, termasuk hepatitis virus kronis, gangguan
metabolisme, malnutrisi, penyalahgunaan alkohol, dan penyakit
autoimun, dan merupakan penyebab utama cedera hati kronis dan
komplikasi selanjutnya, seperti sirosis hati atau HCC.1,2
Hepatitis adalah peradangan hati yang ditandai dengan penyakit
kuning, sakit perut, pembesaran hati dan kadang-kadang demam
yang dapat memicu kondisi yang berbeda seperti penyakit hati
berlemak nonalkohol (NAFLD), steatohepatitis nonalkohol (NASH),
atau kolestasis. Mengenai hepatitis virus, banyak virus yang
berbeda, seperti hepatitis A, B, C, D, E, F dan G, semuanya dapat
menyebabkan hepatitis virus.
Di seluruh dunia, infeksi virus hepatitis C (HCV) adalah
penyebab utama sirosis dan karsinoma hepatoseluler (HCC).
Komplikasi utama infeksi HCV kronis adalah fibrosis, sirosis dan
HCC. Interaksi HCV dengan inang manusianya kompleks dan
berlapis-lapis; Mekanisme langsung dan tidak langsung dari HCC
yang diinduksi HCV termasuk aktivasi beberapa jalur inang seperti
mekanisme fibrogenik hati, jalur seluler dan kelangsungan hidup,
interaksi dengan sistem imun dan metabolisme, dan genotipe virus,
dll.3
Terlepas dari kenyataan bahwa vaksin pelindung terhadap HCV
belum tersedia, ada beberapa pilihan yang dapat diakses untuk
pengobatan HCV, seperti agen antivirus kerja langsung (DAA), termasuk
protease inhibitor HCV, inhibitor polimerase, dan inhibitor NS5A.
Beberapa di antaranya, seperti sofosbuvir, daclatasvir, ledipasvir, dan
ombitasvir, antara lain, digunakan pada pasien yang terinfeksi HCV
dengan genotipe berbeda, yang mencapai tanggapan virologi
berkelanjutan (sustained virological response/SVR) pada akhir
pengobatan. Namun demikian, pada pasien dengan sirosis, hasilnya
masih belum jelas tetapi menunjukkan respon yang menjanjikan.4
Penelitian yang sedang berlangsung difokuskan pada peningkatan
farmakokinetik dan tolerabilitas agen ini, menemukan rejimen terbaik,
dan mengembangkan hasil strategi yang menghasilkan yang terbaik
pengobatan.5
Hati pasien yang telah dieliminasi
virus setelah perawatan antivirus tertentu harus dicoba
membangun kembali fungsi metabolisme mereka secara efisien,
dari lingkungan di mana terjadi kerusakan sel yang hebat.
Tantangan yang dihadapi pasien dapat berkisar dari fibrosis hingga
sirosis dekompensasi. Untuk alasan ini, pada penggunaan terapi
DAA, dengan asumsi bahwa SVR tercapai, penggunaan obat
antifibrotik seperti pirfenidone, farglitazar, irbesartan, dan PRI24,6
meningkat untuk meningkatkan regenerasi hati dengan
mengurangi jaringan fibrotik yang dihasilkan oleh HCV. Upaya
terapi antifibrotik adalah untuk menghindari pembentukan
keadaan sirosis dan membantu mengembalikan fungsi hati yang
normal pada infeksi HCV.
Hepatitis C
Infeksi virus hepatitis C (HCV) adalah pandemi di seluruh dunia
dengan perkiraan 150---200 juta orang terinfeksi secara global
(2,8%), dan ada tiga hingga empat juta orang baru.
terinfeksi setiap tahun, seperti yang oleh Kesehatan Dunia Orga-
diperkirakan nization (WHO).7,8
Diagnosis infeksi HCV dapat dilakukan
tes tidak langsung, seperti melalui deteksi antibodi anti-HCV
dengan recombinant immunoblot assays (RIBA) atau penggunaan
Tabel 1 Karakteristik fungsional HSC.18
Karakteristik HSC pada hati normal
FungsiSebuah Molekul terkait
Penyimpanan tetesan lipid Vitamin A sebagai retinil
palmitat
Kontrol antar sel PDGF, PI-3k, FGF-2, VEGF,
komunikasi TGF-, ET-1, ET-2, ET-3,
angiotensin-II,
vasopresin, trombin,
MCP-1, TNF, IL-1, IFN- .b
Remodeling ECM Kolagen, MMPs dan TIMPs
Sebuah 59---61.
b 61.
dari tes langsung seperti deteksi RNA virus dengan PCR serta
deteksi antigen protein virus dengan enzim immunoassay (EIA).9
Diketahui, menurut riwayat alami penyakit, bahwa sekitar
75---85% dari semua pasien dengan infeksi HCV akut akan
mengembangkan hepatitis C kronis, yang didefinisikan sebagai
RNA HCV yang bertahan selama enam bulan. Infeksi HCV kronis
dipengaruhi oleh beberapa faktor, seperti usia saat infeksi, etnis,
jenis kelamin dan pembentukan penyakit kuning selama infeksi
akut.10
Sekitar 2---30% subjek yang terinfeksi HCV akan berkembang
menjadi penyakit hati yang parah dengan fibrosis, sirosis atau HCC
selama 30 tahun.11 Saat ini, ada beberapa rejimen antivirus yang telah
disetujui. Pada tahun 2011, boceprevir dan telaprevir, dua protease
inhibitor NS3/4A generasi pertama, diizinkan oleh FDA (Food and Drug
Administration) untuk digunakan dalam kombinasi dengan interferon
pegilasi (PEG-IFN) dan Ribavirin (RBV) untuk jangka waktu 24-sampai -
Kursus pengobatan 48 minggu pada infeksi HCV-genotipe 1. Dua tahun
kemudian, pada tahun 2013, simeprevir (inhibitor protease NS3/4A
itu
generasi kedua) disetujui untuk digunakan dengan PEG-IFN dan RBV
untuk
untuk pengobatan 12 minggu pada HCV-genotipe 1. Selain itu,
sofosbuvir (NS5B nucleotide polymerase inhibitor) telah disetujui untuk
digunakan dengan PEG-IFN dan/atau RBV selama 12 atau 24 minggu
pengobatan pada HCV-genotipe 1 sampai 4. Rejimen bebas IFN telah
terbukti memberikan hasil yang lebih baik, bersama dengan sofosbuvir,
dikombinasikan dengan simeprevir atau penghambat kompleks
replikasi NS5A (ledipasvir atau daclatasvir), dengan atau tanpa RBV
untuk pengobatan 12 minggu pada genotipe 1, menghasilkan
tanggapan virologi bertahan (sustained virological response/SVR) lebih
dari 90%. Saat ini, pedoman internasional untuk pengobatan HCV
merekomendasikan rejimen bebas PEG-IFN.12
Manfaat memperpanjang SVR, berkat kemanjuran obat
antivirus, adalah untuk memblokir perkembangan fibrogenik
penyakit hati kronis, sehingga menghindari kerusakan progresif
arsitektur jaringan normal atau penggantian parenkim hati. Pada
jaringan fibrosa; hasil akhir dari pro-
cess adalah sirosis hati, yang merupakan penyebab morbiditas
utama dan kematian pada hepatitis virus kronis.13
Penggunaan DAA telah memberi kami kekuatan informasi
menggunakan tentang sejarah alami regresi fibrosis; DAA telah menetapkan tolok
ukur penting dan blanko biologis untuk obat antifibrotik.
+ Model
RMU-112; Jumlah Halaman 8

Hepatitis setelah pembersihan HCV 3

aktivasi HSC Fibros Keadaan kronis

HSC HSC yang diaktifkan

Sirosis
(Keadaan diam) (miofibroblas)
Deposisi bekas luka ECM

HSC yang dikembalikan

Apoptosis HSC

Gambar 1 Aktivasi HSC. Ini adalah pandangan umum tentang aktivasi HSC, mengubahnya menjadi fenotipe myofibroblast, meningkatkan
produksi ECM di hati dan stres di jaringan hati. Di sisi lain, akhir lain untuk HSC adalah apoptosis, di mana produksi berlebih
ECM oleh sel-sel ini selesai. Akhirnya, HSC benar-benar dapat mengembalikan ini dari fenotipe myofibroblast mereka menjadi keadaan diam, tetapi
dapat dengan mudah berubah menjadi fenotipe myofibroblast lagi.

Untuk semua yang disebutkan sebelumnya, penting untuk memfokuskan hati. HSC adalah mesenchymal, sel perisinusoidal yang ditemukan
penelitian pada pembelajaran yang benar-benar tentang mekanisme di ruang Disse, yang terletak di antara endotelium sinusoid yang
molekuler fibrogenesis untuk mengembangkan obat dan perawatan baru. berfenestrasi dan hepatosit.
yang menghasilkan dari fibrosis terlepas dari asalnya dari Salah satu karakteristik paling penting dari HSC, ketika mereka
penyakit fibrotik regresi.14 dalam keadaan diam, adalah adanya lipid
tetesan di sitoplasma yang mengandung vitamin A sebagai retinil
palmitat19 (Lihat Tabel 1 dan Gambar 1).
Fibrosis hati
Ketika cedera hati terjadi, HSC kehilangan mereka

tetesan lipid dan mengalami perubahan morfologis dan fungsional

Fibros reversibel
jaringan parut tanggapan bahwa terjadi di
yang penting, memperoleh fenomena sel mirip miofibroblas.
aku s Sebuah

hampir semua pasien dengan cedera hati kronis dari berbagai

bukan tipe dan awal kelebihan produksi darikolagen, terutama
etnologi. Umumnya, fibrosis hati menyebabkan sirosis,
tipe I; untuk p . nya proses adalah k sekarang sebagai mengaktifkan di. 19
dan sebagai bergaul dengan bintil dan rmasi dan organisasi n fa godaan.
Salah satu indikator HSC teraktivasi adalah ekspresi aktin otot
Itu fibrotik tanggapan konsekuensi dari banyak
polos (-SMA), suatu isoform aktin yang tidak terdapat pada sel hati
aku s Sebuah

komplikasi dari tahap akhir penyakit hati, seperti portal hyper-

ketegangan, ascitis, ensefalopati, disfungsi sintetis, dan gangguan
kapasitas metabolisme. Karena latar belakang ini, sangat penting
untuk memahami dan melemahkan fibrosis karena memiliki
implikasi klinis langsung pada penyakit hati.15
Fibrosis hati didefinisikan sebagai akumulasi berlebihan protein
matriks ekstraselular karena interaksi sejumlah tipe sel yang
berbeda termasuk makrofag, miofibroblas dan sel epitel, yang
menyebabkan peningkatan kolagen fibril (terutama kolagen I dan
III).16
Fibrogenesis adalah proses yang dinamis dan kompleks, dimediasi
oleh nekro-inflamasi dan aktivasi HSC.17
Peran sel stellata hati (HSC)
Pada tahun 1876, Karl Kupffer menemukan sel-sel yang memiliki
ekstensi yang bersentuhan dengan dinding sinusoidal dan
hepatosit, yang disebutnya "Sternzellen" (sel stellata).18 Ada antara
5 dan 8% dari HSC dalam total populasi dalam keadaan normal
lain, selain sel otot polos yang mengelilingi pembuluh darah besar.
Selain itu, HSC yang diaktifkan juga mengekspresikan gen penanda
lain yang juga ada di sel otot polos, misalnya rantai berat miosin
otot polos, calponin, dan miokardin. Namun demikian, HSC
teraktivasi masih berbeda dari miofibroblas dan sel otot polos
dalam kandungan vitamin, aktivitas kontraktil, dan kerentanannya
terhadap beberapa sitokin, khususnya terhadap transforming
growth factor-1 (TGF-1) (lihatGambar 2.).19---22
Fibrosis, dalam beberapa kasus, bersifat reversibel; Dapat
dikatakan bahwa pada penyakit ini, ciri utama adalah akumulasi
yang tidak teratur dari protein tipe fibrillar MEC (terutama kolagen)
yang mengurangi fenestrasi antara sel-sel sinusoidal untuk
menghilangkannya dan menurunkan fungsi hati, dengan hilangnya
arsitektur normal dan regenerasi pembentukan nodul.23
Selain itu, sel sinusoidal meningkatkan ekspresi molekul pro-
inflamasi termasuk intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1),
faktor pertumbuhan sel endotel vaskular.
 TEKAN
+ Model
RMU-112; Tidak.

4 TB Salas-Villalobos dkk.

Meja 2 Klasifikasi MMP berdasarkan afinitasnya terhadap

SEL ECM
substrat cific.
tisu sehat Keseimbangan
(Kolagen Keluarga Nama Substrat
Proteoglikan
Sel radang TGF-β kolagenase MPP 1/8/13 Kolagen fibril I
glikoprotein)
fibroblas
sekitaruling
CTGF dan III
PDGF
Gelatinase MMP 2/9 Gelatin (terdenaturasi)
kolagen fibril)
miofibroblas Fibrosis ECM Stromelisin MMP 3/7/10/11 proteoglikan aktif,
(Kolagen I, III, V kolagenase laten,
fibronektin) aktif
glikoprotein

dediferensiasi Hilangnya arsitektur jaringan,

Apoptosis elastisitas dan fungsi
Angka 2 Umum patologi konsekuensi dari
penyakit hati. Jaringan hati menderita morfologis
sementara kerusakan hati terjadi; gambar ini menunjukkan perbandingan
antara berbagai tahap jaringan hati dan perubahan pada ECM.
(VEGF) dan molekul adhesi,24 menghadirkan neoangiogenesis dan
kontraksi jaringan parut yang menyebabkan peningkatan ketegangan
jaringan.14
Akumulasi protein fibrilar adalah hasil dari ketidakseimbangan
antara sintesis dan degradasi ECM ditambah dengan rendahnya
produksi MMPs (Matrix metalloproteinases), atau kelebihan
produksi inhibitornya, TIMPs (inhibitor jaringan metaloproteinase),
atau sitokin pro-fibrogenik sebagai TGF-.23,25
Peran metaloproteinase
tahap, berubah menjadi fenotipe miofibroblastik, berproliferasi dan
menjadi penghasil kolagen tipe I dan III yang kuat, TIMP-1, TIMP-2
dan TGF- , kehilangan fungsi utamanya menyimpan 80% dari total
kronis vitamin A di seluruh tubuh sebagai retinil palmitat dalam tetesan
perubahan lipid di sitoplasma, dan regulasi
mengangkut dan menyimpan vitamin A.28
Pada tahap awal aktivasi HSC, ada keadaan pra-inflamasi, adalah
ada beberapa perubahan dalam gen
ekspresi, dan sel menjadi sensitif terhadap beberapa sitokin
seperti TGF-.29
Pada keadaan ini darifibronektin produksi melalui TGF- , itu
infiltrasi sel Kupffer, merangsang sintesis ECM dan
pelepasan retinoid oleh HSC, kehilangan fungsi utamanya; selain
produksi ECM. HSC meningkat jumlahnya. Stimulasi ini juga
diarahkan oleh sitokin mitogenik yang dikenal sebagai platelet-
derived growth factor (PDGF).26
Dalam fibrogenesis, protein ECM diekspresikan secara
berlebihan oleh TGF; berbagai jenis MMP, TIMP-1 dan TIMP-2,
menyebabkan penggantian jenis kolagen molekuler.30

Diketahui bahwa metaloproteinase dari Tolong itu renovasi

Patogenesis fibrosis hati
ECM karena kataboliknya fungsi atas perbedaan-
ent komponen matriks ini. Ada tubuh ada beberapa MMP
Mekanisme yang terlibat dalam produksi matriks ekstraseluler
manusia, tetapi perlu sobat mediator dalam untuk mengetahui
pada fibrosis hati telah mengalami kemajuan besar yang telah
fibrosis hati. Ada princimetalloproteinase-1
membantu dalam penjelasan tahapan fibrosis dan terapi masa
(MMP-1), yang melakukan lisis kolagen interstisial; aktivasinya
depan. Selama fibrosis hati dan sirosis, terjadi peningkatan
tergantung pada metalloproteinase-3 (MMP-3); ia memiliki berat
akumulasi kolagen fibrilar densitas tinggi (misalnya, kolagen I dan
molekul 55 kDa sebagai zimogen dan 45 kDa sebagai bentuk aktif.
III), serta proteoglikan dan konstituen lain dari ECM.23,24,31
Metalloproteinase-9 (MMP-9) memecah gelatin; MMP-3 adalah
salah satu dari sedikit MMP yang tidak spesifik untuk senyawa
Dalam perkembangan fibrosis dalam keadaan kronis, sel-sel
tunggal, karena mendegradasi laminin, fibronektin, proteogli-
hati mengalami perubahan yang berbeda sesuai dengan jenis
kaleng, kolagen, dan agar-agar. seluler utama sumber dari
selnya. Kerusakan hepatosit mengalami apoptosis. Di sisi lain, sel-
MMP-3 adalah HSC. Bisa mengaktifkan MMP-1 dan MMP-9, yang mana
sel endotel sinusoidal berubah menjadi keadaan kapilarisasi
sangat penting untuk degradasi protein MEC selama fibrosis. MMPs
sinusoid. Sel Kupffer mengaktifkan dan segera menghasilkan
dapat diklasifikasikan menurut afinitas mereka untuk substrat.
kemokin dan sitokin yang berbeda. Limfosit menyusup ke area hati
Meskipun sangat spesifik dalam aktivitas degradasinya, mereka
yang menimbulkan kerusakan dan meningkatkan proses inflamasi.
memiliki beberapa karakteristik struktural, seperti telah
Selain itu, HSC diam mengubah statusnya menjadi keadaan aktif,
disekresikan ke dalam ruang interstisial sel dalam bentuk laten. Di
meningkatkan ECM.32
Meja 2 kami menunjukkan beberapa MMP dan substrat spesifiknya.
26

Ketika sirosis hati hadir, kolagen tipe I dan III fibrosa disimpan
di lobulus hati.25 membentuk septa tidak teratur, yang dapat
menjadi sangat tebal dan terbagi, mengelilingi bagian lobulus hati
(nodul regeneratif).27
Bahan seperti protein ini memiliki konsekuensi merekrut sel-sel
inflamasi. HSC adalah sel yang bertanggung jawab untuk produksi
hampir semua kolagen di ECM. HSC mengalami perubahan radikal
yang disebut aktivasi, yang terdiri dari beberapa
Regresi fibrosis hati
Sekarang ada bukti kuat dari pengembalian sel-sel stellata yang
diaktifkan ke keadaan yang lebih tenang pada model-model hewan
pengerat fibrosis.33---35 Tiga mekanisme utama dalam resolusi
fibrosis telah ditemukan: salah satunya adalah HSC menjadi
apoptosis, yang lain adalah HSC menjadi tua, dan akhirnya
+ Model
RMU-112; Jumlah Halaman 8 ARTIKEL DI SEBELUMNYA
Hepatitis setelah pembersihan HCVV

ada HSC membalikkan fenotipe mereka ke keadaan tidak aktif.25,35

HSC dan apoptosis

Eksperimen pada model tikus telah menunjukkan bahwa pemulihan

fase setelah 4 minggu pengobatan dengan CCl4 dikaitkan dengan Kerusakan hati yang berkepanjangan

penurunan TIMP-1 pada tahap awal, serta penurunan

kepadatan HSC yang diaktifkan oleh apoptosis.36 Percobaan pada
tikus transgenik dengan pemulung TIMP-1 menunjukkan
hubungan kausal antara ekspresi hati TIMP-1, kegagalan fibrolisis,
dan peningkatan kelangsungan hidup HSC.16,25 Studi lain hati normal Hati dengan fibrosis Hati dengan sirosis
mengidentifikasi NF-B sebagai faktor transkripsi penting dalam
Penyebab afeksi hati:
upregulasi gen anti-apoptosis; namun,
Virus alkoholik autoimun NAFLD
jalur pensinyalan yang diaktifkan oleh CCl4 berbeda dari yang dipicu

Pengobatan
ketika infeksi HCV hadir. Itu akan Diet sehat
Prednison
Diet sehat
ideal untuk membandingkan hasil ini, serta waktu paruh aktivasi DAA
menghindari alkohol
dan/atau metformin
azatioprin thiazolidnediones
HSCactivate in vivo model, dengan inisiator yang berbeda, simulasi
kerusakan hati fibrosis (lihat Gambar 1).
Setelah menghilangkan agen penyebab kerusakan

HSC menjadi tua

HSC tua dapat berkontribusi pada regresi fibrosis, karena tidak lagi
menunjukkan pembelahan sel, dan mereka meningkatkan ekspresi
enzim yang bertanggung jawab untuk degradasi ECM.37 R eversi dari jaringan parut hati

hati normal Hati yang rusak

Selain itu, miofibroblas hati yang sudah tua dapat dieliminasi oleh
sel-sel pembunuh alami (NK). Dengan demikian, miofibroblas hati yang
tua dapat mencegah proliferasi sel-sel ini yang memproduksi ECM,
Gambar 3 Evolusi resolusi hati. Gambar ini menjelaskan
mendorong degradasi ECM dan mempercepatnya.
evolusi kerusakan hati dan konsekuensinya oleh etiologi yang berbeda.
pembersihan miofibroblas di lokasi cedera.38
ologi; terapi yang harus dilakukan untuk diterapkan pada pasien agar
mengatasi dan memulihkan metabolisme fungsi hati tergantung pada
Pengembalian fenotipe HSC menjadi tidak aktif agen kerusakan.
negara

diinduksi TCR produksi dari banyak proinflamasi

Baru studi di di vitro sel pelacakan memiliki ditampilkan bahwa
sitokin dan kemokin.42
HSC yang diaktifkan dapat dinonaktifkan dan menampilkan fe-
notype diam setelah penghentian kerusakan hati.33,34,38

Namun, HSC terbalik tidak memiliki semua fitur Pemulihan hati setelah berbagai penyebab
sel diam, melainkan keadaan memelihara dan menengah kerusakan
teraktivasi dengan peningkatan kerawanan menjadi fibrogenik
stimulus.33,34
Seperti diketahui, setelah agen penyebab kerusakan dihilangkan,
Data ini meningkatkan kemungkinan bahwa HSC yang dikembalikan perkembangan penyakit hati dilemahkan, dan pemulihan adalah
dapat berkontribusi pada pemulihan fibrosis, tetapi dapat meningkatkan skenario yang mungkin bahkan jika pasien memiliki keadaan
perkembangan fibrosis yang cepat dan waktu kekambuhan yang parah. fibrosis atau sirosis lanjut. LihatGambar 3.
dari cedera hati.25

NKT
Obat dengan antifibrotik dan anti-inflamasi
efek DAA untuk pasien dengan infeksi HCV pada stadium fibrosis lanjut
telah merevolusi pilihan pengobatan. Para pasien telah
PFD (pirfenidone) terbukti anti fibrotik
memiliki dan anti- mengembangkan tingkat respons yang tinggi dengan sirosis
sifat inflamasi pada model hewan fibrosis.39 PFD kompensasi dalam uji klinis,43---46 yang telah diamati bahkan pada
efek dimediasi sebagian melalui penghambatan aktivasi protein NF- pasien dengan sirosis dekompensasi, untuk siapa Peg-IFN
B.40 Juga, PFD menurunkan regulasi TGF-1, TIMP-1, MMP-2 mRNA dikontraindikasikan dan yang dengan cara lain tidak memiliki
dan deposisi kolagen pada tikus percobaan prognosis yang baik; saat ini, HCV sekarang dapat dihilangkan.4,47
model sirosis yang diinduksi oleh CCl4.39,41
PFD memiliki efek pada nekroinflamasi, fibrosis dan Salah satu tujuan utama dalam regresi fibrosis adalah untuk
steatosis, dan mampu menurunkan kadar serum TGF-1, IL-6, TNF- mengarahkan sintesis molekul inflamasi ke keadaan restoratif.
dan CB1 hati, serta ekspresi gen CB2 pada pasien dengan HCC. Untuk ini, hepatosit sehat dan sel non-parenkim mengubah
Selain itu, PFD menghambat lingkungan mikro dari a
 ARTIKEL DI PERS
+ Model
RMU-112; Jumlah Halaman 8
6 TB Salas-Villalobos dkk.
suasana (lingkungan) pro inflamasi hingga resolusi, sehingga
keberadaan mediator anti inflamasi meningkat. Makrofag hati
menjadi fenotipe restoratif, meningkatkan ekspresi MMP dan
faktor pertumbuhan yang mengarah pada pemulihan hepatosit.
Pada fibrosis hati, regresi meningkat, demikian pula jumlah sel
dendritik (DC) dan sel NK di hati. DC mendukung degradasi matriks
melalui aktivasi sintetik MMP-9. Jenis sel lain yang terlibat dalam
regresi adalah sel NK, yang menginduksi apoptosis miofibroblas
yang teraktivasi dan tua.melalui NKG2D dan TRAIL.48
Di sisi lain, penting untuk menghilangkan matriks ekstraseluler
yang berlebihan: MMP memainkan peran yang sangat penting
dalam tahap ini. Tujuan dari beberapa makrofag di lingkungan
mikro hati adalah untuk melepaskan beberapa mediator anti-
inflamasi, serta menyediakan mediator fibrolitik tersebut,
SukaMMP12 dan MMP13. Namun demikian, neutrofil dan HSC
diekspresikan dalam MMP lain. Tetapi beberapa karakteristik
bisa
tikfibrosis lanjut menentukan beberapa resistensi terhadap
degradasi matriks; fitur ini adalah kolagen cross-linking dan
deposisi elastin, antara lain.48,49
Alkohol
Tidak ada pengobatan yang disetujui FDA untuk penyakit hati
alkoholik (ALD), yang berkisar dari steatosis sederhana hingga
sirosis dan HCC. Pantang dari alkohol mengarah pada resolusi
penyakit hati berlemak alkoholik (AFLD). Ini adalah steatosis jinak,
selain meningkatkan kelangsungan hidup dalam keadaan sirosis
bahkan pada pasien dengan fungsi hati dekompensasi. Ada
beberapa farmakoterapi off-label yang bertujuan untuk
meningkatkan kualitas hidup pasien dengan ALD. Ini cenderung
melibatkan penggunaan glukokortikosteroid,50 dan pentoxifylline,51
diantara yang lain.52
Hepatitis autoimun
Hepatitis autoimun (AIH) adalah penyakit peradangan hati kronis, yang
jika tidak diobati, dapat berkembang menjadi sirosis, gagal hati atau
bahkan kematian. Belum ada obat medis untuk kondisi ini, tetapi obat-
obatan saat ini dapat mengendalikan hepatitis autoimun. Farmakoterapi
bertindak dengan menekan atau memperlambat sistem kekebalan yang
terlalu aktif. Ada laporan di mana perawatan tertentu dapat
membalikkan beberapa jaringan parut di hati. Perawatan ini termasuk
prednison dan/atau azathioprine; obat ini membantu menekan sistem
kekebalan tubuh immune
dan mengurangi peradangan di hati.53
NAFLD
Di NAFLD, itu sabar hadiah hati steatosis tanpa
hepatoseluler cedera hepatosit, yang dapat memiliki
bentuk balon. Kehadiran steatosis hati tidak dapat menjadi
sekunder untuk akumulasi lemak hati seperti konsumsi alkohol,
penggunaan obat steatogenik atau gangguan keturunan.
Penatalaksanaan pasien dengan NAFLD terdiri dari pengobatan
penyakit hati, serta komorbiditas metabolik seperti obesitas,
hiperlipidemia, resistensi insulin dan diabetes mellitus tipe 2
(T2DM), yang mengarah ke hasil seperti penurunan lemak, fibrosis
dan nekroinflamasi dengan metformin, atau penurunan berat
badan yang lebih besar dan pembalikan steatosis
dengan Orlistat, semua terapi tergantung pada jenis pasien dan
keadaan penyakitnya.54
Saat ini, tidak ada informasi lengkap tentang sejauh mana
kemampuan hepatosit untuk mendapatkan kembali fungsi dan
metabolisme hati (diferensiasi periportal ke perivenous) dalam
lobulus hati setelah SVR. Penting untuk mempertimbangkan
perbedaan antara sirosis dan fibrosis, karena pada banyak pasien
telah dilaporkan bahwa hal ini bergantung pada kemungkinan
reversibilitas keadaan fibrotik. Selama tahap fibrosis, jumlah
kolagen meningkat, seperti halnya rasio jaringan ikat fibrosa dan
jaringan seluler hati, tetapi struktur lobulus hati tidak terputus, dan
tidak ada pembentukan pseudo-lobulus. Sirosis terdiri dari dua
gambaran patologis: hipertrofi jaringan ikat fibrosa dan
pembentukan pseudo-lobulus. Pada tahap sirosis, struktur penting
hati rusak, dan struktur hati mulai runtuh. Jadi, pembalikan lebih
sulit pada tahap ini; untuk alasan ini penting untuk
mempertimbangkan tingkat keparahan penyakit hati. Sebuah
penelitian melaporkan pasien dengan sirosis dekompensasi
menunjukkan SVR hampir 90% dengan rejimen DAA. Studi ini juga
melaporkan pemulihan penanda serum fungsi hati sintetis untuk
mayoritas (>50%) pasien pada minggu ke-4 pasca perawatan. Untuk
alasan ini, penting untuk menganalisis apakah ada perbaikan
dalam uji klinis.
lembur.55,56
Namun, jika kita memperpanjang tindak lanjut pasien, tidak
pasien
semua dengan tinggidarifibrosis akan kembalikan
tarif
hasil yang sama , w heh er atautidak di sana saya getah titik tidak
begitu
kembalinya fibrosis masih naikuntuk debat; bisa dikatakan
menjadi penyebabnya struktur tulen. Poin lain untuk menjadi
dibahas adalah bahwa tidak ada studi standar resmi menangani
fibrosis regresi, sehingga tetap bahwa parameter ini harus diingat
ketika melaporkan hasil. Namun, ada beberapa alat dan penanda
yang dapat membantu dalam evaluasi regresi fibrosis, seperti
elastografi transien berbasis ultrasound (TE) FibroScan.® (Echosens,
Paris, Prancis) dan FibroTest® (Biopredictive, Paris, Prancis;
dilisensikan sebagai FibroSure® di AS), dan tentu saja biomarker
berbasis darah.57,58
Di antara keuntungan dapat membasmi agen penyebab
hepatitis C, dan sebagai konsekuensi dari cedera hati terus
menerus, adalah pasien dapat meningkatkan kualitas hidupnya,
serta mencegah kondisi yang memerlukan transplantasi hati dan
konsekuensinya. Di sisi lain, komorbiditas ekstrahepatik, seperti
vaskulitis krioglobulinemia campuran, penyakit ginjal, diabetes
mellitus tipe II, penyakit kardiovaskular, porfiria kutanea tarda,
lichen planus, dan gangguan limfoproliferatif seperti B-
sel non-Hodgkin limfoma, lekas marah, malaise, dan lainnya
neuropsikiatri gejala Suka depresi, bisa semua menjadi
dihindari.57
Kesimpulan
Karya ini merangkum bagaimana hati mengelola berbagai jenis
kerusakan, dan hasil penyelesaiannya. Berfokus pada HCV, salah
satu tujuan utama dalam regresi fibrosis adalah untuk
mengarahkan sintesis molekul inflamasi ke keadaan restoratif.
Untuk ini, hepatosit sehat dan sel non-parenkim diperlukan untuk
mengubah lingkungan mikro dari suasana pro-inflamasi menjadi
 ARTIKEL DI PERS
+ Model
RMU-112; Jumlah Halaman 8

Hepatitis setelah pembersihan HCVV 7

suasana resolusi. Di sisi lain, penggunaan obat antifibrotik selama 17. Estrabaud E, Vidaud M, Marcellin Membelai Al. Genom ics
pengobatan terhadap HCV membantu menghindari peningkatan dan infeksi HCV: perkembangan fibrosis dan respons pengobatan. J
deposisi ECM. Dengan cara ini, jumlah HSC Hepatol. 2012;57:1110----25,http://dx.doi.org/10. 1016/j.jhep.2012.05.016.
menurun. Bidang kerusakan regresi hati dan pemulihan
hati ini menjanjikan masa depan yang lebih baik untuk
Sebuah pasien yang 18. Sarem M, Znaidak R, Macías M, dkk. Las células estrelladas del hígado:
penting dalam kondisi normal dan patológicas. Gastroenterol Hepatol.
mengatasi penyakit HCV pada stadium lanjut dari fibrosis atau sir-
2006;29:93----101.
rhosis.
19. Atzori L, Poli G, Perra A. Sel bintang hati: sel bintang di hati. Int J Biochem
Sel Biol. 2009;41:1639---42.
Konflik kepentingan 20. Ramadori G, Saile B. Sel mesenkim di hati ---- satu atau dua jenis sel? Hati.
2002;22:283---94.
Para penulis menyatakan bahwa tidak ada afiliasi dengan atau keterlibatan 21. Rubbia-Brandt L, Mentha G, Desmouliere A, dkk. Sel stelata hati secara
dalam organisasi atau entitas mana pun dengan kepentingan finansial atau reversibel mengekspresikan aktin otot polos alfa selama iskemia hati
non-keuangan apa pun dalam materi pelajaran. akut. Transpl Proc. 1997;29:2390----5.
22. Wirz W, Antoine M, Tag CG, dkk. Sel stelata hati menampilkan fenotipe sel
atau materi yang dibahas dalam naskah ini.
otot polos vaskular fungsional dalam model kultur bersama tiga dimensi
dengan sel endotel. Diferensiasi. 2008;76:784---94.
Referensi
23. Tsukada S, Parsons CJ, Rippe R. Mekanisme fibrosis hati. Clin Chim Acta.
1. Giannitrapani L, luka M, Bondi ML, et Al. Nanoteknologi 2006;364:33---60.
aplikasi untuk terapi fibrosis hati. Gastroenterol Dunia J. 24. Friedman SL. Mekanisme penyakit: mekanisme fibrosis hati dan implikasi
2014;20:7242---51. terapeutik. Nat Clin Praktek Gastroenterol Hepatol. 2004; 1:98---105.
2. Bartneck M, Warzecha KT, Tacke F. Terapi penargetan peradangan hati
dan fibrosis oleh nanomedicine. Bedah Hepatobilier 25. Mallat A, Lotersztajn S. Mekanisme seluler dari fibrosis jaringan
nutrisi 2014;3:364---76. 5. Wawasan baru tentang fibrosis hati. Am J Fisiol Sel Fisiol.
3. Gossens N, Hoshida Y. Hepatitis C diinduksi virus hepa- 2013;305:c789---99.
ke seluler karsinoma. Klin Mol Hepatol. 2015;21:14---05, 26. Sentíes-Gómez MD, Gálvez-Gastélum FJ, Armendáriz-Borunda
http://dx.doi.org/10.3350/cmh.2015.21.2.105. Tersedia E, dkk. Fibrosis Hepatik. El papel de las metaloproteinasas y de TGF- . Gac
dari: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi? Med Méx. 2005;141:315---22.
artid=4493352&tool=pmcentrez&rendertype=Abstrak 27. Olaso E, Friedman SL. Regulasi molekuler dari fibrosis hati. J Hepatol.
4. Foster GR, Irving WL, Cheung MC, dkk. Dampak terapi antivirus kerja 1998;29:836---47.
langsung pada pasien dengan hepatitis C kronis dan 28. Senoo H, Kojima N, Sato M, dkk. Menyimpan sel (sel stellata). Vitamin
sirosis dekompensasi. J Hepatol. 2016;64:1224---31. Jiménez J, Horm. 2007;75:131---59.
5. Bryan-Marrugo OL, Ramos Barrera Saldaña H, dan obat antivirus: Al. 29. Friedman SL. Fibrosis hati --- dari bangku ke samping tempat tidur Scott. J
Sejarah dan kemajuan daridari asiklovir untuk
Hepatol. 2003;38 Tambahan 1:S38---53.
antivirus kerja langsung agen (DAA) untuk Hepatitis C. Medicina 30. Ismail M, Pinzani M. Pembalikan fibrosis hati: patofisi-
Universitas. 2016;17:165---74. dasar logis dari terapi antifibrotik. 2011; Hepatik Med Evid Res.
6. Yoon YJ, Friedman SL, Lee YA. Terapi antifibrotik: di mana kita sekarang? 3:69---80.
Semin Liver Dis. 2016;36:87---98. 31. Schuppan D, Ruehl M, Somasundaram R, dkk. Matriks sebagai
7. Messina JP, Humphreys I, Flaxman A, tion dan dkk. distribugenotipe modulator dari fibrogenesis hati. Semi Dis Hati. 2001;21:
prevalensi virus hepatitis C 2015;61:77---87. global. Hepatologi. 351---72.
32. Brenner DA. Patogenesis molekuler fibrosis hati. Trans Am Clin Climatol
8. Mohd Hanafiah K, Groeger J, Flaxman AD, dll Al. Global epi- Assoc. 2009;120:361---8.
demiologi spesifik usia, dari virus hepatitis C infeksi: baru 33. Kisseleva T, Cong M, Paik Y, dkk. Myofibroblast kembali ke fenotipe tidak
perkiraan antibodi terhadap seroprevalensi HCV. Hepatologi. aktif selama regresi fibrosis hati. Proc Natl Acad Sci US A.
2013;57:1333---42. 2012;109:9448---53.
9. Li H, Lo S. Virus hepatitis C: virologi, diagnosis dan pengobatan. Dunia J 34. Troeger JS, Mederacke I, Gwak GY, dkk. Deaktivasi hepatik
Hepatol. 2015;7:1377---89. sel stellata selama resolusi fibrosis hati pada tikus. terologi. Gastroen-
10. Chen SL, Morgan TR. Riwayat alami infeksi virus hepatitis C (HCV). Int J Med 2012;143:1073---83.
Sci. 2006;3:47---52. Tersedia dari: 35. Lee Y, Friedman SL. Pembalikan, pemeliharaan atau pro-
http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid= regresi: apa terjadi untuk itu hati setelah Sebuah virologi
1415841&tool=pmcentrez&rendertype=Abstract menyembuhkan hepatitis C? Res. Antivirus 2014;107:23----30,
11. Thomas DL, Seeff LB. Sejarah alam hepatitis C. Clin Liver Dis. http://dx.doi.org/10.1016/j.antiviral.2014.03.012.
2005;9:383---98. 36. Iredale JP, Benyon RC, memetik J, dkk. Mekanisme sponfibrosis sel
12. HCV.AASLD/IDSA.Guidance.Panel. Panduan praktik hepatitis C resolusi taneous dari hati tikus stelata hepatik
panduan: AASLD-IDSA merekomendasikan dan tions untuk pengujian, pengelolaan, apoptosis dan penurunan ekspresi hati dari inhibitor metaloproteinase. J
mengobati orang dewasa yang terinfeksi virus hepatitis C; 2015. hal. Clin Invest. 1998;102:538---49.
932---54. 37. Krizhanovsky V, Yon M, Dickins RA, dkk. Penuaan sel-sel stellata yang
13. Calvaruso V, Crax SEBUAH. Fibros di kronis virus hati- teraktivasi membatasi fibrosis hati. Sel. 2008;134:657---67.
ini Terbaik Praktek Res Clin Gastroenterol. 2011;25:219----30, 38. Mallat A, Lotersztajn S. Pengembalian bintang hati sel
http://dx.doi.org/10.1016/j.bpg.2011.02.012. ke qu tidak aktif fenotipe: dari mitos untuk realitas? J hepa tol.
14. Fibrosis hati Pinzani M. pada tahun posting - HCzaman V. Semi n Hati Dis. 2013;59:383----6.
2015;35:157---65. 39. Garcia L, Hernandez I, Sandoval A, dkk. Pirfenidone
15. Friedman SL. hati fibrosis --- gambaran. Toksikologi. secara efektif membalikkan eksperimental hati fibrosis. J Hepatol.
2008;254:120----9. 2002;37:797---805.
16. Iredale J, Degradasi SEBUAH, Henderson N. Fibrosis matriks 40. Tsuchiya H, diinduksi M, Yanagida Dia T Al. Pirfenidone mencegah
Thompson di hati ekstraseluler: biokimia dan regulasi. endotoksin Kaibori cedera hati setelah sebagian hepatektomi di
Biochim Biophys Acta. 2013;1832:876---83. tikus. J Hepatol. 2004;40:94---101.
 ARTIKEL DI PERS
+ Model
RMU-112; Jumlah Halaman 8

8 TB Salas-Villalobos dkk.

41. Di Sario A, Bendia E, Macarri G, dkk. Efek anti-fibrotik pirfenidone pada parah akut alkoholik hepatitis. Hepatologi. 1991;
fibrosis hati tikus dimediasi oleh penurunan regulasi prokolagen alfa 1(l), 14:96A.
TIMP-1 dan MMP2. Gali Hati Dis. 2004;36:744---51. 52. Bergheim I, penyakit hati CJ, Arteel GE. Pengobatan Dig dari alkohol
holic McClain. Dis. 2005;23:275---84. Tersedia
42. Visner G, Liu F, Bizargity P, dkk. Pirfenidone menghambat aktivasi sel T, dari: http://www.scopus.com/inward/record.url?eid=2-
proliferasi, produksi sitokin dan kemokin, dan alloresponses inang. s2.033644650452&partnerID=tZOtx3y1
Transplantasi. 2009;88:330----8. 53. Gleeson D, Heneghan MA. Pedoman British Society of Gastroenterology
43. Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P, et vir untuk Al. Ledipasvir dan infeksi (BSG) untuk pengelolaan hepatitis autoimun. Usus. 2011;60:1611---29.
genotipe HCV yang tidak diobati sofosbu1. N Engl J Med.
2014;370:1889---98. 54. Byrne CD, Targher G. EASL-EASD-EASO Pedoman Praktek Klinis untuk
44. Afdhal N, Reddy K, Nelson D, dkk. Ledipasvir dan sofosbuvir untuk infeksi pengelolaan penyakit hati berlemak non-alkohol. diabetes.
HCV genotipe 1 yang sebelumnya diobati. N Engl J Med. 2016;59:1141----4,http://dx.doi.org/
2014;370:1483---93. 10.1016/j.jhep.2015.11.004.
45. Poordad F, Hezode C, Trinh R, dkk. ABT-450/r-ombitasvir dan dasabuvir 55. Horner SM, Naggie S. Keberhasilan dan tantangan dalam perjalanan
dengan ribavirin untuk hepatitis C dengan sirosis. N Engl J Med. penyembuhan hepatitis C. PLoS Pathog. 2015;11:1---7.
2014;370:1973---82. 56. Flamm SL, Everson GT, Charlton M, dkk. Ledipasvir/sofosbuvir dengan
46. Lawitz E, Sulkowski M, Ghalib R, dkk. Simeprevir plus sofosbuor tanpa ribavirin untuk pengobatan HCV pada pasien dengan sirosis
ribavirin, untuk mengobati infeksi kronis dengan virus C genotipe 1
vir, dengan dekompensasi: hasil awal dari studi prospektif multisenter. Dalam: Annu
hepatitis
pada yang tidak menanggapi interferon pegilasi dan ribavirin dan ke 65 Bertemu Am Assoc Study Liver Dis.
pasien yang belum pernah menggunakan pengobatan: studi acak 2014.
COSMOS. Lanset. 2014;384:1756---65. 57. van der Meer AJ, Berenguer M. Pengembalian manifestasi penyakit setelah
47. Charlton M, Everson G, Flamm S, dkk. Ledipasvir dan sofos- pemberantasan HCV. J Hepatol. 2016;65 Suppl.:S95---108. Tersedia dari:
buvir plus ribavirin untuk pengobatan infeksi HCV pada penyakit http://www.ncbi.nlm.
dengan hati lanjut pasien. Gastroenterologi. 2015;149: nih.gov/pubmed/27641991
649---59. 58. Gonzalez HC, Duarte-Rojo A. Penyembuhan virologi hepatitis C: dampak
48. Tacke F, solusi Trautwein. C. Mekanisme dari res- pada fibrosis hati dan hasil akhir pasien. Saat ini Gastroenterol Rep.
J Hepatol. 2015;63:1038---9, http://dx.doi.org/10. 2016;18:32,http://dx.doi.org/
1016/j.jhep.2015.03.039. 10.1007/s11894-016-0508-y.
49. Pellicoro A, Ramachandran P, Iredale JP, dkk. Fibro hati 59. Solís Herruzo J. Factores involucrados en la fibrogénesis hepática.
sis and repair : regulasi imun penyembuhan luka pada organ padat. Nat Gastroenterol Hepatol. 2000;23:186---99. Tersedia dari:
Rev Immunol. 2014;14:181---94. Tersedia dari: http://www.elsevier.es/es-revista-
http://www.nature.com/doifinder/10.1038/nri3623 gastroenterologiahepatologia-14-articulo-factores-involucrados-
50. McCullough AJ, O'Connor JF. Penyakit hati alkoholik: diusulkan fibrogenesishepatica-9819 [dikutip 01.11.16].
rekomendasi untuk American College ology. Am J dari Gastroenter- 60. Pinzani M, Marra F. Reseptor sitokin dan pensinyalan dalam sel stelata
Gastroenterol. 1998;93:2022---36. hati. Semin Liver Dis. 2001;21:397----416.
51. McHutchison JG, Runyon BA, Draguesku JO, dkk. Pentoksi- 61. Benlloch S, Beltran B, Moreno R, dkk. Fibrogenesis dan trasplante
filin dapat mencegah gangguan ginjal (sindrom hepatorenal) hepático. Gastroenterol Hepatol. 2003;26:381---95.