SITUS METABOLISME OBAT

Organ terpenting untuk metabolisme obat adalah hati. Ginjal memainkan peran penting dalam
metabolisme beberapa obat. Beberapa obat (misalnya, ester) dimetabolisme di banyak jaringan
(misalnya, hati,darah, dinding usus) karena distribusi enzimnya yang luas.

Jenis reaksi metabolit

Reaksi fase I meliputi oksidasi (terutama oleh kelompok enzim sitokrom P450, juga disebut oksidase
fungsi campuran), uronate, reduksi asetat, deaminasi, dan hidrolisis. Contoh substrat obat fase I
tercantum dalam Tabel 4-1. Enzim-enzim ini ditemukan dalam konsentrasi tinggi larut dalam lemak
dalam retikulum endoplasma halus hati. reaksi li Mereka tidak sangat selektif dalam substrat
mereka, sehingga enzim yang relatif kecil sejumlah kecil isoform P450 mampu memetabolisme
ribuan Ton mungkin um obat. Dari obat yang dimetabolisme oleh sitokrom P450s fase I, sekitar 75%
dimetabolisme hanya oleh dua: CYP3A4/5 atau SITES O CYP2D6. CYP3A4 dan CYP3A5 saja
bertanggung jawab atas metabolisme sekitar 50% obat. Namun demikian, beberapa selektivitas
dapat dideteksi, dan enansiomer optik, khususnya, fungsi ginjal sering dimetabolisme pada tingkat
yang berbeda.

Reaksi Fase II

Reaksi fase II merupakan reaksi sintetik yang melibatkan adisi (konjugasi) subgugus fungsi ke-OH, NH
dan SH pada molekul obat. Subgrup yang ditambahkan termasuk grup gluk uronate, asetat,
glutathione, glisin, sulfat, dan metil. Sebagian besar kelompok ini relatif polar dan membuat produk
kurang larut dalam lemak dibandingkan dengan molekul obat aslinya. Contoh reaksi fase II
tercantum dalam Tabel 4-2. Seperti enzim fase I, enzim fase II tidak terlalu selektif. Obat yang
dimetabolisme oleh kedua rute dapat mengalami metabolisme fase II sebelum atau sesudah fase I.
(katzung)

Induksi Metabolisme Obat

Xenobiotik dapat mempengaruhi metabolisme obat dengan mengaktifkan transkripsi dan

menginduksi ekspresi gen yang mengkode enzim metabolisme obat. Dengan demikian, senyawa
asing dapat menginduksi metabolismenya sendiri, seperti halnya obat-obatan tertentu. Salah satu
konsekuensi potensial dari hal ini adalah penurunan konsentrasi obat dalam plasma selama
pengobatan, yang mengakibatkan hilangnya efikasi, karena metabolisme obat yang diinduksi secara
otomatis melebihi kecepatan masuknya obat baru ke dalam tubuh. Daftar ligan dan reseptor yang
melaluinya mereka menginduksi metabolisme obat ditunjukkan pada Tabel 6-5. Reseptor tertentu,
ketika diaktifkan oleh ligan, dapat menginduksi transkripsi baterai gen target. Di antara gen target ini
adalah CYPS tertentu dan pengangkut obat. Dengan demikian, obat apa pun yang merupakan ligan
untuk reseptor yang menginduksi CYP dan pengangkut dapat menyebabkan interaksi obat. Gambar
6-13 menunjukkan skema dimana obat dapat berinteraksi dengan reseptor nuklir untuk menginduksi
metabolismenya sendiri.

Reseptor aril hidrokarbon (AHR) adalah anggota dari superfamili faktor transkripsi dengan peran
beragam pada mamalia, seperti melayani peran pengaturan dalam pengembangan SSP mamalia dan
memodulasi respons terhadap stres kimia dan oksidatif. Superfamili faktor transkripsi ini termasuk
(Periode) dan Sim (Simpleminded), dua faktor transkripsi yang terlibat dalam pengembangan SSP,
dan HIF1a, HIF2a, dan mitra dimerisasinya HIFIß, yang mengaktifkan gen sebagai respons terhadap
tingkat 0 seluler yang rendah.

AHR menginduksi ekspresi gen yang mengkode CYPIAI, CYP1A2, dan CYPIBI, yang mampu secara
metabolik mengaktifkan karsinogen kimia, termasuk kontaminan lingkungan dan karsinogen yang
berasal dari makanan. Banyak dari zat ini bersifat inert kecuali dimetabolisme oleh CYPs. Dengan
demikian, induksi CYP ini oleh obat berpotensi menghasilkan.( goodman & gilman).