BRAIN TARGETING DDS

(CNS DD): AN OVERVIEW

apt. Nining, M.Si.
 BAHASAN

➢Pendahuluan
➢Barrier CNS DDS
➢Pendekatan untuk CNS DDS
➢Kesimpulan
 CNS DRUG DELIVERY SYSTEM
CNS diseases (penyakit SSP)
brain tumors, HIV encephalopathy,
epilepsy, cerebrovascular diseases
and neurodegenerative disorders
Pengobatan CNS diseases → menantang karena berbagai
rintangan yang berat sering kali menghambat pengiriman
obat ke otak dan sumsum tulang belakang.
→ melokalisasi obat di tempat aksi
- mengurangi toksisitas
- meningkatkan efisiensi pengobatan
Pengembangan strategi baru yg lebih
efektif dlm penghantaran molekul obat ke
CNS
BARRIERS TO
CNS DRUG
DELIVERY
 BARRIERS TO CNS DRUG DELIVERY (1)
1. Blood-Brain Barrier (BBB) = sawar darah otak
➢ BBB = struktur khusus berbentuk monolayer
ketat sel endotel otak, yg menjaga sel-sel darah,
seny. neurotoksik, dan mikroorganisme di luar
CNS.
➢ Barrier ini juga → mengatur pergerakan zat
terlarut BM rendah (seperti peptida, protein,
karbohidrat, hormon, dan vitamin) dari satu
kompartemen ke yg lain.
➢ Utk molekul besar seperti cytokineinduced
neutrofil chemoattractant-1 (Cinc-1, 7800 Da) →
mampu melintasi BBB oleh difusi transmembran.
➢ Panjang kapiler di otak manusia mencapai
sekitar 650 kilometer (km) → kapiler
menyediakan luas permukaan endotel terbesar
untuk transportasi dua arah dan pertukaran zat
terlarut antara sirkulasi perifer dan otak.
 PARAMETER OPTIMUM OBAT
Parameter optimum seny. obat yg ditransportasikan di BBB melalui difusi pasif :
1. Seny. Harus tidak terionisasi
2. Nilai Log P harus ~ 2
3. BM harus < 400 Da
4. Jumlah kumulatif dari ikatan hidrogen tidak boleh lebih dari antara 8 sampai 10
 FAKTOR YG MEMPENGARUHI
TRANSPORT OBAT MELALUI BBB
 BARRIERS TO CNS DRUG DELIVERY (2)
2. Blood-Cerebrospinal Fluid Barrier (BCSFB) = barrier cairan serebrospinal-darah
➢ Merupakan penghalang kedua yg ditemui obat yg
diberikan secara sistemik sebelum memasuki CNS.
➢ Karena CSF dpt bertukar molekul dg cairan
interstitial dari parenkim otak, molekul yg bergerak
dari darah ke CSF juga diatur oleh BCSFB ini.
➢ Secara fisiologis, BCSFB ditemukan di epitel
pleksus choroids, yang diatur sedemikian rupa
sehingga membatasi perjalanan molekul dan sel ke
dalam CSF.
PENDEKATAN UNTUK CNS DDS
 (1) INVASIVE METHODS

suatu teknik yg langsung dpt mempengaruhi keutuhan

jaringan tubuh pasien

• Umumnya BM rendah, molekul larut lipid dan beberapa peptida

serta nutrisi dapat menyeberangi barrier ini untuk setiap batas
yang signifikan, baik oleh difusi pasif atau menggunakan
mekanisme transportasi tertentu.
• Namun, metode ini memerlukan obat yang diberikan langsung ke
jaringan otak.
 (A) INTRACEREBRAL IMPLANTS

• Memerlukan pengiriman obat langsung ke dalam ruang parenkim otak

• Obat dapat diberikan berupa:
✓ Injeksi langsung melalui kateter intratekal
✓ Matriks pelepasan terkontrol
✓ Partikel mikroenkapsulasi
• Mekanisme dasar adalah difusi
• Berguna dalam pengobatan penyakit CNS berbeda mis tumor otak, Parkinson Penyakit dll
 (B) INFUSION
INTRAVENTRIKULAR
• Digunakan secara ekstensif dalam uji klinis.
• Infusi dilakukan dengan menggunakan reservoir
plastik (Ommaya reservoir) ditanamkan SC di kulit
kepala dan terhubung ke ventrikel dalam otak
melalui kateter outler.
• Hanya cocok untuk lokasi yang dekat dengan
ventrikel.
• infusi kontinu mungkin diperlukan untuk obat yang
harus berada pada lapisan dalam untuk jangka
waktu lama.
• Gilbert (2007) mengembangkan perangkat baru
dan metode untuk pengiriman obat needle free
dengan trauma minimal untuk jaringan.
THE OMMAYA
RESERVOIR
(C) BIOKIMIA BBB DISTRUPTION
• Breakdown sementara dari BBB oleh larutan gula
(manitol).
• Sel-sel endotel mengecilkan membuka junction rapat.
• Efek terakhir → selama 20-30 menit obat berdifusi
secara bebas.
• Berguna dalam limfoma otak, ganas, glioma dan tumor
sel germinal CNS diseminasi.
• Efek samping termasuk stres fisiologis, peningkatan
sementara tekanan intrakranial dan pengiriman yang
tidak diinginkan dari agen antikanker untuk jaringan
otak normal.
(2) NON-INVASIVE METHODS
• Teknik noninvasif biasanya mengandalkan
manipulasi obat yang mungkin termasuk
perubahan sebagai prodrug, analog lipofilik,
chemical DD, carrier-mediated DD,
reseptor/vektor mediated DD dll.

PRODRUG
• Premis utama → penggunaan prodrugs, contoh
levodopa
• Lipofilisasi molekul umumnya meningkatkan volume
distribusi, laju metabolisme oksidatif oleh enzim dan
serapan ke jaringan lain, menyebabkan beban
jaringan meningkat.
• Pendekatannya dengan → penambahan lipofilik dan
modifikasi obat hidrofilik (misalnya, N-
methylpyridinium-2-carbaldoxime klorida; 2-PA) -→
obat lebih lipofilik
(A) CHEMICAL METHODS
▪ Prodrug atau proagent = digambarkan sebagai
turunan bioreversible molekul obat yang harus
bertransformasi enzimatik ke bentuk aktif
dalam tubuh, sebelum memberikan aksi
farmakologi.
▪ Tujuan utama → utk mengatasi berbagai
variasi fisikokimia, farmasetikal, biofarmasi,
dan/atau keterbatasan farmakokinetik obat
induk, yg tdk akan menghambat penggunaan
klinis
 (B) BIOLOGICAL METHODS
1. Chimeric Peptide
• Zat obat yang tidak ditransportsikan melalui BBB
digabungkan dengan vektor transportasi untuk
membentuk molekul mudah diangkut atau menyatu.
Protein terkonjugasi yg mungkin adalah peptida
endogen, antibodi monoklonal (mAbs), modified
protein, dll
• Chimeric yang ditransportsikan ke otak dengan
berbagai jalur transportasi seperti reseptor peptida
spesifik. Misalnya. insulin dan transferrin, yang
mengalami trancytosis oleh insulin dan reseptor
transferin, terdapat di BBB
• Vektor itu sendiri harus memiliki aktivitas
farmakologi, misalnya insulin dan kedua, interaksi
antara vektor peptida dengan situs reseptor yang
mengikat harus sangat spesifik untuk menargetkan
obat ke otak.
 (B) BIOLOGICAL METHODS
2. Cationic Proteins
• Protein kationik adalah metode yg cocok untuk delivery protein dan peptida berdasarkan
titik isoelektrik ke otak.
• Transport molekul obat besar BBB tidak mungkin mis protein.
• Metode ini menawarkan manfaat tambahan untuk mendelivery-nya dengan membuat
dlm bentuk kationik, yang dapat melalui otak dengan mudah oleh interaksi elektrostatik
dengan kelompok fungsional anionik yg ada di permukaan otak.
• Berbagai protein kationik telah dilaporkan menembus BBB termasuk avidin, histone,
protamin, dan kationik immunoglobulin sapi poliklonal (Brasnjevic et al., 2009).
 (B) BIOLOGICAL METHODS
3. Monoclonal Antibodies
• Antibodi monoklonal untuk penargetan biasanya dibuat oleh teknologi hibridoma.
• Menggabungkan sel malenoma (tumor) dengan antibodi antitumor terhadap suatu jenis
antigen yang ditemukan pada sel-sel ganas pada hewan seperti tikus. Tapi bukan
penggunaan mAb sec langsung untuk penargetan otak, antigen dimodifikasi antibodi
monoklonal struktural untuk mendapatkan rekayasa genetika
(C) COLLOIDAL

Liposomes
• Liposom yang non toksik, biokompatibel dan
biodegradable lipid body carier terdiri dari lipid hewan
seperti fosfolipid, sphingolipids, dll
• Mereka memiliki manfaat yang membawa hidrofilik,
lipofilik, serta molekul amfoter baik terperangkap di
dalamnya atau permukaan misel nya.
• Permukaan dimodifikasi liposom dapat digunakan
untuk merangkum molekul obat untuk jaringan yang
sakit atau organ secara langsung.
• Mekanisme dasar adalah menggabungkan
transportasi vektor obat otak melalui transcytosis
receptor-mediated atau dengan transcytosis
absorptive-mediated.
(C) COLLOIDAL
Nanoparticles
• Nanopartikel telah menarik minat dalam penargetan
molekul obat ke otak.
• Nanosystems digunakan untuk pengembangan nano
DDS dalam pengobatan gangguan CNS termasuk
nanopartikel polimer, nanospheres,
nanosuspensions, dll
• Nanopartikel masuk ke otak dengan melintasi BBB
oleh berbagai mekanisme endocytotic.
• Nanopartikel dapat dirancang dari albumin yg
dilekatkan dengan apoliprotein E (nanopartikel Apo E-
albumin).
• Setelah pemberian IV, nanopartikel Apo E-albumin
diinternalisasikan ke dalam kapiler otak sel endotel
oleh transcytosis dan melepaskan ke parenkim otak.
 (3) MISCELLANEOUS APPROACHES
Intra Nasal Drug Delivery
• Setelah nasal DD pertama mencapai epitel
pernapasan, senyawa dapat diserap ke dalam
sirkulasi sistemik melalui transeluler dan paraseluler
pasif, transport carrier-mediated, dan trancytosis.
• Ketika formulasi nasal dihantarkan ckp dalam dan
tinggi ke dalam rongga hidung, mukosa penciuman
dapat dicapai dan transportasi obat ke dalam otak
dan/atau CSF melalui neuron reseptor olfactory
mungkin terjadi.
 CONCLUSION

Masih diperlukan banyak strategi pengembangan

penghantaran obat yang diperlukan dalam menterapi
penyakit CNS agar lebih efektif dan tertarget yang cocok
dan aman.