5.

Terapi Langsung Pada Host Untuk TB

Layanan kesehatan di seluruh dunia menghadapi hambatan besar untuk mencapai hasil-hasil
optimal dari rejimen pengobatan TB saat ini. Hambatan ini meliputi: penyebaran TB-MDR
(MDRTB) dan resistensi ekstensif terhadap obat TB (XDR-TB); pengobatan yang kompleks
dan rejimen beracun untuk MDR-TB; co-infeksi HIV; interaksi farmakokinetik antara obat
TB dan obat antiretroviral; penyakit yang kambuh kembali; kerusakan paru-paru permanen
dan jaringan lainnya; cacat fungsional jangka panjang; rekontruksi inflamatori imun terhadap
M. TBC atau membangkitkan pertahanan imun yang baru. Karena terapi host menargetkan
protein host, hal tersebut jauh lebih kecil kemungkinannya bahwa bakteri akan menghasilkan
mutasi yang langsung mengikat senyawa abrogates. Terapi langsung pada host (HDTs)
bertujuan untuk meningkatkan mekanisme imun terhadap infeksi M. tuberculosis dan / atau
langsung mengurangi kelebihan peradangan, mencegah kerusakan jaringan organ, perbaikan
jaringan yang rusak, memelihara fungsi paru-paru atau meningkatkan fungsi paru-paru
tersebut untuk efektivitas terapi obat TB dalam menghilangkan infeksi. HDTs juga mungkin
memiliki keuntungan tambahan untuk pasien dengan TB yang disertai co-infeksi HIV, seperti
HDTs dapat mengurangi risiko interaksi dengan obat antiretroviral dan risiko berkembangnya
iris dan kematian. Hal ini juga diharapkan kombinasi HDTs dengan rejimen obat anti-TB
akan mengurangi durasi terapi, mencapai hasil pengobatan yang lebih baik, menurunkan
risiko pengembangan obat resistensi berlanjut dan mengurangi kemungkinan kambuh atau
infeksi ulang.

M. TBC secara alamiah bersifat intraseluler, sehingga pertumbuhannya menjadi

terbatas, adanya kebutuhan untuk respon sel T lengkap (CD8 sitotoksik limfosit, T-helper-1
[Th1] CD4 sitotoksik limfosit, dan pembunuh alami sel T) serta produksi interferon alfa.
Sebuah kerusakan jaringan yang cukup, patologi lapisan pembungkus paru, dan pelindung
anti-M TBC, respon yang telah dicatat pada pasien dengan TB yang terutama dipengaruhi
oleh tumor necrosis factor (TNF) - Sebuah- dimediasi di fl inflamasi.

5.1 Repurposing obat untuk menawarkan strategi pengobatan TB yang menjanjikan

Terdapat sejumlah obat yang telah menunjukkan potensi untuk repurposing(pembuatan

tujuan kembali) dan penggunaan selanjutnya sebagai HDTs. Sebagian besar obat ini juga
telah diuji untuk keselamatan. Kemungkinan-kemungkinan yang ditimbulkan oleh NSAID
dalam terapi anti-TB sejauh ini baru saja diakui. NSAID terbentuk ketika molekul yang
dikumpulkan dari famili dengan struktur kimia yang berbeda dengan tujuan menghentikan
perkembangan pembentukan prostaglandin. Hal tersebut memiliki kemampuan untuk
membatasi siklooksigenase enzim COX-1 dan COX-2 yang bertanggung jawab untuk sintesis
prostaglandin dan prostanoids lainnya. NSAID bekerja dengan menghalangi enzim (COX-1
dan COX-2). Meskipun NSAID cenderung memblokir kedua enzim baru COX-2 inhibitor
seperti celecoxib.

Bukti yang mendukung gagasan bahwa beberapa NSAID juga memiliki kemampuan untuk
memodulasi respon imun melalui jalur otonom dari jalur siklooksigenase-prostaglandin.
Dalam kondisi TB parah, keduanya yaitu deksametason dan prednison telah digunakan di
sejumlah cobaan dan telah menjadi standar perawatan. Kedua obat ini menawarkan harga
yang lebih murah dan solusi untuk meminimalkan di inflamasi yang menjadi penyebab utama
penyakit dan kematian. Pendekatan pengobatan ini telah terbukti lebih efektif dalam
pengobatan TB radang selaput tersebut ,dan telah diadopsi sebagai standar perawatan untuk
TB pericarditis dan meningitis. Pada analisis data baru yang dikumpulkan dari 41 uji klinis di
mana kortikosteroid yang digunakan menunjukkan penurunan angka kematian dari 17 persen.
Dalam terapi TB meningitis, thalidomide telah digunakan pada percobaan dan dapat
disimpulkan bahwa pembatasan produksi TNF diduga menjadi kunci utama. Namun, terdapat
tantangan dalam penggunaan thalidomide, karena sangat teratogenik dan dapat menimbulkan
bahaya bagi pasien. Ini merupakan alasan lain mengapa control patologi TNF lebih sesuai.
Selain itu, telah juga menunjukkan bahwa thalidomide analog CC-3052, memiliki cara
meningkatkan efisiensi isoniazid pada model tikus melalui penurunan produksi TNF. Baru-
baru ini, hal tersebut juga menunjukkan bahwa ketika percobaan IL-1 b dengan Zileuton, obat
yang digunakan untuk pengobatan klinis asma,diaktifkan selama patogenesis TB
menyebabkan stimulasi siklooksigenase 2 (COX-2). Hasilnya berupa pelepasan prostaglandin
E2 (PGE2). Hal ini dapat membantu mengembalikan fungsi organ sementara dan juga pada
saat yang sama meminimalkan beban terhadap M. TBC.Kepercayaan bahwa vitamin D
memiliki efek pada TB adalah salah satu hal yang populer.Konversi 25-hydroxyvitamin D3
(25 (OH) D3) ke bioaktif 1, 25-dihydroxyvitamin D3 pada manusia disebabkan oleh mediasi
TLR2 atau aktivasi INF-g-dimediasi cyp27b . Hal ini menggunakan model berupa tikus.
Stimulasi TLR, dalam hal ini, terletak pada produksi peptida antimikroba. Aktivasi CYP27B1
dapat digunakan untuk memediasi aktivitas antimikroba IFN-alfa. Baru-baru ini ditunjukkan
bahwa 1, 25-dihydroxyvitaminD (1,25D) dapat meningkatkan transkripsi IL-1b dalam
makrofag dan juga produksi suatu peptida antimikroba di paru-paru sel epitel . Hal ini juga
telah membuktikan bahwa vitamin D memiliki kemampuan untuk mendorong autophagy
dalam sel melalui produksi LL-37 . Jalur kontrol bakteri in vivo disebabkan oleh proses dari
Perlindungan terhadap host. Analisis klinis percobaan menunjukkan bahwa vitamin D dapat
berkontribusi untuk hasil yang lebih baik dan meminimalkan respon inflamasi hyperin
melalui antimikroba pada pengaruh pada host makrofag. Obat lain yang membuktikan
kemampuannya untuk mengalahkan intraseluler M. tuberculosis di makrofag dan monosit
adalah metformin, yang digunakan untuk mempengaruhi diabetes . Pada paru-paru tikus
dengan M. tuberculosis yang dirawat dengan menggunakan obat, pengurangan inflamasi
respon dalam paru-paru tercatat. Cara lain untuk mengobati pasien dengan TB yang resistan
terhadap obat komplikasi seperti penyakit paru yang parah di Radang adalah penggunaan
terapi seluler yangmana tulang sumsum diambil dari sel mesenchymal stroma digunakan.
Perawatan lain yang menjanjikan termasuk asam valproik (VPA) dan vorinostat. Kedua obat
mulai digunakan dalam uji klinis individu yang terinfeksi HIV ketika mereka ditampilkan
untuk mengaktifkan virus laten di sel CD4 T. Mereka juga menunjukkan peningkatan
kerentanan virus terhadap ART dan serangan kekebalan tubuh. VPA juga dapat menginduksi
up-regulasi MHC kelas 1 antigen APC. Hal ini mungkin memiliki efek memfasilitasi
aktivitas sel penyesuaian CD8 + T terhadap sel yang terinfeksi oleh M. tuberculosis . ABL,
dikenal secara komersial sebagai Gleevec adalah tirosin yang zat kinasenya mencegah
pertumbuhan imatinib mesylate. Hal ini sebelumnya telah terbukti bahwa imatinib memiliki
kemampuan untuk menghambat poxvirus patogenesis melalui pembatasan motilitas aktin dari
virion sel-terkait. Pada infeksi mikobakteri dengan M. Marium dan M. tuberculosis,
sepertinya terdapat sel otonom dan sel bene nonautonomous yang menimbulkan dampak
inhibisi ketika ABL diperkenalkan. Hal ini mengakibatkan peningkatan promosi dan
penghapusan phagosome mikobakteri.

5.2 Aptamers dan teknologi antisense terhadap TB

Asam nukleat aptamers mengacu terhadap ligan yang dihasilkan melalui metode in vitro
skrining disebut evolusi sistematis ligan oleh pengayaan eksponensial (SELEX). aptamers ini
memiliki kapasitas untuk mengikat target dengan afinitas besar dan pembedaan karena
struktur tiga dimensi khusunya. Hal yang membbuat aptamers cocok untuk pengembangan
agen terapi adalah bahwa murah dan memiliki toksisitas rendah . Untai pendek (30-mer)
tunggal aptamers DNA telah diasingkan sebagai kategori inovatif Mtb-AHAS inhibitor kuat
yang dapat digunakan melalui teknik in vitro DNASELEX. Dari semua pengujian aptamers,
dua calon aptamers (Mtb-Apt1 dan Mtb-Apt6), menunjukkan bahwa mereka memiliki
kemungkinan penghambatan ketika digunakan terhadap aktivitas MtbAHAS dengan nilai-
nilai IC50 dalam nanomolar (28,94 0,002 dan 22,35 0.001 nM masing-masing). Chen et al.
memilih aptamers DNA sebagai target SELEX dengan menggunakan bakteri yang hidup
secara keseluruhan. Hal itu membuktikan bahwa satu suntikan dari NK2 sebanyak 0,8 mg,
menyebabkan penurunan kadar mycobacteria pada tikus yang terinfeksi. M. tuberculosis. Hal
ini juga menunjukkan penurunan kadar manifestasi penyakit dan mengarah ke tingkat
kelangsungan hidup yang lebih tinggi. Penelitian lainnya juga menunjukkan bahwa semua
aptamers ditemukan memiliki afinitas ikatan yang tinggi. Aptamer NK2 terbukti menjadi
pengikat paling efektif (Kd 1/4 31 nM). Hal ini juga menunjukkan kemampuan untuk
melawan invasi M. tuberculosis menjadi makrofag. Aptamers terbukti menjadi agen dan juga
gambaran dalam pengembangan probe molekuler dalam studi tentang bagaimana invasi
bakteri terjadi pada sel. Shum et al. juga telah mengembangkan pendekatan lain yang dapat
digunakan untuk memperoleh aptamers anti-tuberkulosis. Pendekatan ini menggunakan
polifosfat kinase 2 (PPK2) sebagai target SELEX. PPK2 memainkan peran signifikan yang
tidak bisa dalam sintesis asam mycolic dan polisakarida permukaan lain yang penting untuk
kelangsungan hidup bakteri yang tumbuh. Aptamer G9 dan versi pendeknya menunjukkan
afinitas pengikatan (Kd 1/4 870 nM). Aptamer ini mampu menekan aktivitas enzim hingga
50% pada konsentrasi hingga 39,3 nM. Setelah sistem efisien telah dikembangkan untuk
pengiriman selnya, hal ini bisa menjadi agen terapi yang potensial. Sebuah eksperimen awal
yang mengkonfirmasi RNA antisense pendek di mycobacteria dirilis pada 2009.
Mengungkapkan 5 trans-akting dan 4 cis bertindak Sirnas di M. tuberculosis H37Rv dalam
konteks pH dan stres oksidatif . Pada akhir 2013 lebih dari 200 RNA antisense endogen yang
diidentifikasi melalui eksperimen di mycobacteria yang berbeda. Studi termasuk 70 di M.
tuberculosis , 90 di M. Bovis, 9 di M. Avium, Dan 44 di M. smegmatis. Penelitian tersebut
menunjukkan hubungan yang lebih kuat antara tingkat ekspresi dari RNA antisense dan
patogenesis mikobakteri. Namun, pertanyaan yang berkaitan dengan kemungkinan patogen
terhadap peran host masih membutuhkan jawaban. Pendekatan dari ko-presipitasi yang
sedang terhambat oleh adanya identifikasi kation dari homolog Hfq. Hal ini membuat studi
tentang peran RNA antisense menjadi lebih menantang dalam genusnya tersebut. Sebuah
alternative baru telah diajukan oleh Pandey et al; protein, Rv2367 sebagai chaperon RNA
potensial di tempat Hfq. Namun, studi yang masih berlangsung pada arah ini dilakukan untuk
menemukan cchaperon fungsional yang setara. RNA antisense dapat digunakan dalam
mengendalikan dan menekan gen tertentu menggunakan mekanisme yang berbeda termasuk
degradasi oleh endokapilar atau exobuklease, transkripsi antarmuka dan atenuasi. Hal ini juga
dapat tercapai melalui penghalangan pengikatan ribosom. Dalam proses penunjukkan
gangguan transkripsi, RNA antisense dari satu promoter menghambat RNA polymerase tidak
hanya mengikat tetapi juga memperluas target gen transkrip dari untai berlawanan.

5.3 Novel obat target terhadap M. TBC

Terdapat banyak jalur metabolic, termasuk sintesis dinding sel, produksi energy, dan sintesis
protein yang memunculkan target obat baru. Munculnya TB yang resisten terhadap obat
menekankan urgensi perlunya novel agen TB dengan modus aksi baru. Digambarkan sebagai
tetramik AC id zat yag diperoleh dari Mlophlus sarassinorum. Melhopin tampaknya memiliki
antimikobakteri. Melophin tersebut merupakan turunan dari melophin yang menunjukkan
kemampuan mengikat GTpase dalam sel HEla. M. TBC yang dormansi ini disebabkan
terjadinya kekurangan nutrisi yang mengakibatkan rendahnya produksi Rv1026 yang
mengarah ke modifikasi permeabilitas sel dinding dan melambatkankan pertumbuhan M.
TBC. Griselimisin yang telah diisolasi dari Streptomyces, telah diganti karena toksisitas yang
tinggi. Turunan sikloheksil dari griselimisin telah menunjukkan modifikasi jalur metabolic
melalui alkilasi prolin. Untuk mendukung situs menengah polymerase DNA dan pergeseran
penjepitnya, sikloheksil derivative tampaknya menginisiasikan bersifat hidrofobik pada
bagian tengah penjepit domain II dan II. Akhir-akhir ini, aktivitas anti mikroba griselimisin
terhadap jenis mycobacterium telah terungkap. Efek griselimisin tersebut pada M.
Tuborculosis menggambarkan fitur penting yang diinginkan untuk agen anti-TB baru.
Griselimisin tersebut serta turunannya menunjukkan aktivitas besar melawan M. TBC
melalui penghambatan DNA sebagai target baru. Studi lebih lanjut tentang tindakan dari
griselimisin dan derivatnya masih perlu untuk dilakukan. Teixobactin telah menunjukkan
tindakan terhadap beberapa starin yang resisten terhadap obat serta gram positif pathogen.
Teixobactin muncul untuk menghambat biosintesis dinding sel melalui ikatan terhadap lipid
II dan III sebagai motif yang terjaga keberadaannya. Teixobactin menghambat sintesis
peptidoglikan tanpa efek jelas pada label integrasi ke dalam DNA seluler, RNA dan protein
telah menunjukkan berkurangnya toksisitas dengan cara diilakukan pemberian sebanyak 100
mg/ml terhadap mamalia HepG2 dan NIH/3T3 sel. Sampai saat ini teixobactin memiliki
kemampuan untuk membunuh M. TBC dan bukan strain M. TBC yang resisten terhadap
teixobactiin yang belum terisolasi. Sebuah strategii yang menjajnjikan untuk mencegah
pertumbuhan M. TBC tersedia melalui kombinasi trimetropim dan sulfametoksazol yang
bereaksi pada sisi yang berbeda dari asam tetrahidrofilik yang diperlukan selama biosintesis
nukleat AC id. Dengan demikian, kombinasi sulfametoksazol dan trimetropim bias
mengurangi munculnya resistensi obat.

5.4 Novel pengobatan rejimen

Novel campuran obat dapat mencakup satu atau beberapa baru agen, yang mungkin
memberikan paradigma baru dalam kontrol penyakit yang resistan terhadap obat. Percobaan
OFLOTUB l yang kontras selama 6 bulan, rejimen dengan rejimen yang terdiri dari tahap
selama 2 bulan melibatkan gati oxacin untuk menggantikan ethambutol, digantikan oleh
tahap 2 bulan mempertahankan isoniazid, gati oxacin dan rifampisin. TRUNCATETB yang
merupakan penelitian yang terdiri dari 4 rejimen selama 2 bulan dan kontras dengan terapi
DS-TB biasa pada saat-saat terakhir diperoleh etika dan protocol pendukung. Percobaan ini
dijadwalkan akan dimulai berdasarkan kesimpulan dari tahun 2016. Salah satu lengan terdiri
dari dosis tinggi dari RIF, linezolid, INH, EThambutol dan PZA ; lengan keduan terdiri dari
perlakuan yang sama meskipun dilakukan penggantian linezolid dengan klofazimin, lengan
ketiga menggunakan rifapentin, linezolid, PZA dan levo fi oxacin, dan lengan keempat terdiri
dari linezolid, ethambuthol, obedaquilin, PZA dan INH. Perawatan rutin REMox TB selama
6 bulan dengan dua rejimen studi (2 bulan Moxi fl oxacin, riampicin, pirazinamid dan
isoniazid digantikan oleh 2 bulan rifampisin, Moxi oxacin dan isoniazid berhasil oleh lebih 2
bulan dari rifampisin dan Moxi oxacin). STREAM-1 melibatkan Moxi oxacin
dikombinasikan dengan sejumlah obat anti-Tb hadir di samping pemberian suntik dan
clofazimin . Berbeda dengan Moxi oxacin, levo oxacin telah menunjukkan pengaruh untuk
menurunkan perpanjangan QT . Saat ini, penelitian Opti-Q didanai oleh Institut Nasional
Alergi dan Penyakit Infeksi (NIAID) sedang dalam proses untuk menetapkan dosis levo
oxacin terbaik terhadap Mtb. Klofazimin yang dianggap sebagai analog riminophezine,
adalah obat yang telah di repurposed untuk terapi TB. Awalnya obat antileprotic, obat
tersebut saat ini sedang digunakan dalam kombinasi dengan obat anti-TB alternatif dalam uji
klinis yang berbeda- PRACTECAL, STREAM-I, STREAM-II dan studi akhir TB. Linezolid
terdiri dari bagian dari percobaan NiX-TB yang saat ini dalam tahap III uji klinis. obat ini
telah menjadi yang semakin penting dalam terapi MDR serta XDRTB. Penelitian terbaru oleh
Dawson et al. menyoroti sudut pandang baru tentang perawatan apa yang dapat direncanakan
menggunakan obat anti-TB yang baru diakses. Tahap Novel IIb ini memiliki aktivitas kontras
bakterisidal rejimen 8 minggu meliputi prematonid dan Moxi fl oxacin (100 atau 200 mg)
serta pirazinamid terhadap pengobatan standar anti-TB untuk mengatasi dahak BTA positif
dengan obat-sensitif dan obat- TB yang resistan. Pengumuman TB sebagai penyakit darurat
di seluruh dunia oleh WHO, diikuti dengan pertumbuhannya di seluruh dunia dalam
terjadinya MDRTB di tahun saat ini, mengungkapkan peluang baru dan dimintanya
persyaratan untuk pembentukan novel dan obat yang lebih efisien untuk pengobatan TB.
Inovasi dan kerja dari obat lini pertama merupakan prestasi yang cukup dalam menangani TB
yang sensitif terhadap obat. Meskipun demikian, karakter tahan lama dari bakteri dan
kemampuan untuk menerapkan kondisi aktif atau membuat resistensi telah ditanamkan TB
sebagai penyebab utama kematian akibat penyakit menular. Menanggapi masalah ini,
beberapa obat TB baru telah dibuat. Obat baru yang signifikan yang berfokus pada obat yang
berfungsi melawan bakteri resisten, aktif dan ditekan telah diterima yang merangsang sebuah
usaha internasional dalam pencarian obat baru meningkat. Kategori yang berbeda dan sistem
operasi dari agen baru telah menciptakan harapan bahwa bencana besar resistensi TB dapat
diatasi. Dua dari agen baru, delamanid dan bedaquiline, telah mencapai dukungan regulasi
bersyarat dan mulai digunakan secara terbatas untuk terapi TB yang resistan terhadap obat.
Agen alternatif telah ditampilkan berpotensi besar di fase yang berbeda dari penelitian klinis
dan praklinis.
Program studi pada TB harus dipromosikan di negara berkembang, terutama di mana beban
TB ditinggikan. Layanan terapi dan diagnostik dari fasilitas kesehatan harus ditingkatkan,
sebagai diagnosis dan pengobatan untuk semua kasus TB dapat menurunkan infeksi. Untuk
penilaian yang sesuai dan kemajuan cepat, dan peneliti berusaha untuk pengembangan obat
TB harus berkolaborasi dengan divisi penelitian alternatif untuk menyelesaikan kesenjangan
dan membuat obat TB tersebut dapat diakses untuk studi penelitian TB.