TATALAKSANA PADA KANKER KULIT

REFERAT BEDAH ONKOLOGI

Disusun untuk memenuhi sebagian persyaratan menyelesaikan

Program Pendidikan Dokter Spesialis – I

Program Studi Ilmu Bedah

Oleh:

Justicia Andhika Perdana, dr

NIM S561708001

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I ILMU BEDAH

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SEBELAS MARET /

RSUD DR. MOEWARDI SURAKARTA

2020
1. PROSEDUR DIAGNOSIS KANKER KULIT
Identifikasi lesi yang mencurigakan melalui pemeriksaan kulit total tubuh
secara rutin adalah langkah pertama dalam diagnosis dan pengobatan pada
kecurigaan keganasan kulit. Walaupun berdasarkan rekomendasi dari Satuan
Tugas Layanan Pencegahan AS yang menyatakan tidak ada cukup bukti untuk
merekomendasikan pemeriksaan kulit tahunan oleh dokter, American Academy of
Dermatology dan American Cancer Society mendorong pemeriksaan kulit total
tubuh secara rutin terutama bagi mereka yang berisiko tinggi untuk kanker kulit.
Sebuah survei baru-baru ini dari para ahli dermatologi AS menunjukkan bahwa
mayoritas pasien skrining setidaknya setiap 2-3 tahun dan mereka yang berisiko
lebih tinggi untuk kanker kulit paling sering disaring setiap semester atau tahunan.
Tampilan yang dapat membantu mengidentifikasi pasien yang berisiko termasuk
riwayat kulit terbakar terik matahari saat remaja, rambut merah atau pirang,
bintik-bintik di punggung atas, riwayat keluarga melanoma, dan paparan sinar
matahari intensitas tinggi berselang-seling. Selain itu, pasien dengan riwayat
kanker kulit harus memiliki tindak lanjut rutin untuk menilai kekambuhan dan
kanker kulit primer baru.1
Setelah identifikasi lesi yang mencurigakan pada pemeriksaan, langkah
selanjutnya adalah melakukan pemeriksaan penunjang, salah satunya adalah
dengan biopsi. Spesimen akan diserahkan ke laboratorium dermatopatologi dan
diproses untuk evaluasi histopatologis. Sebagian besar kanker kulit dapat dirawat
oleh dokter kulit atau ahli bedah kulit, pengobatan jenis kanker kulit tertentu dapat
mengandalkan pendekatan interdisipliner dari dokter perawatan primer, dokter
kulit, ahli bedah (termasuk ahli bedah kulit, ahli bedah THT, ahli bedah plastik ,
dan ahli onkologi bedah), dan terkadang onkologi radiasi dan / atau onkologi
medis.1
1.1 Karsinoma Keratinosit, (Dulu Kanker Kulit Non-melanoma)
Karsinoma Keratinosit (KC) mengacu pada semua jenis kanker kulit yang
berasal dari keratinosit. Keratinosit ditemukan dalam epidermis, dan dua bentuk
utama KC adalah karsinoma sel skuamosa kulit (CSCC) dan karsinoma sel basal
(BCC). Jenis-jenis karsinoma ini sebelumnya disebut sebagai kanker kulit non-
melanoma. BCC adalah kanker tunggal yang paling umum di Amerika Serikat,
lebih umum dari semua kanker lainnya. Bentuk agresif BCC yang berisiko lebih
tinggi untuk kambuh ditentukan secara histologis dan termasuk morpheaform,
infiltrating, metatypical, dan BCC mikronodular, serta BCC dengan invasi
perineural. Demikian pula, CSCC tertentu dianggap lebih agresif, atau berisiko
tinggi untuk rekurensi dan potensi metastasis, dengan fitur risiko tinggi yang
paling dikenal termasuk lokasi di telinga atau bibir, tumor lebih dalam dari 2 mm,
diameter lebih besar dari atau sama dengan 2 cm, diferensiasi seluler yang buruk,
dan invasi perineural. Selain itu, kanker kulit yang terjadi dalam pengaturan
pasien dengan imunosupresi dapat dianggap berisiko tinggi.1
1.1.1 Biopsi
Lesi yang mencurigakan untuk KC memeiliki ciri adanya skuama,
kemerahan, erosi, ulserasi, perdarahan, dan persistensi atau lesi yang tidak dapat
disembuhkan. BCC berpigmen dan CSCCs mungkin lebih sulit untuk
diidentifikasi dengan fitur klinis mereka kadang-kadang tumpang tindih dengan
neoplasma melanositik. Setelah identifikasi lesi yang mencurigakan, tes
diagnostik pertama adalah biopsi kulit. Biopsi kulit memungkinkan sampel kecil
epidermis dan dermis untuk ditinjau oleh dokter kulit untuk diagnosis pasti.
Risiko biopsi kulit termasuk perdarahan, infeksi, dan jaringan parut yang harus
diungkapkan kepada pasien. Penentuan jenis biopsi kulit mana yang tepat akan
tergantung pada ukuran neoplasma dan lokasi anatomi. Jenis biopsi yang paling
umum adalah biopsi punch, biopsi shave, dan biopsi eksisi. Eksekusi biopsi
membutuhkan persiapan yang baik dari instrumen yang diperlukan.1
Mirip dengan prosedur apa pun, dokter harus memiliki daftar periksa dari
semua langkah yang dilakukan setiap kali kulit dibiopsi. Setelah keputusan untuk
biopsi dibuat, alasan untuk mendapatkan biopsi dan risiko prosedur harus
didiskusikan dengan pasien. Persetujuan lisan dan tertulis harus diperoleh, dan
langkah-langkah harus diambil — apakah itu foto lesi, triangulasi, atau keduanya
sehingga jika lesi diidentifikasi sebagai kanker kulit, dapat diidentifikasi dan
diobati dengan benar di masa mendatang. Triangulasi mengukur lesi lokasi yang
menjadi perhatian sehubungan dengan dua atau tiga landmark anatomi tambahan
pada pasien. Ini akan membantu ahli bedah untuk mengidentifikasi situs biopsi,
jika pengobatan definitif ditunda ke titik di mana lesi primer tidak lagi terlihat,
dan mencegah prosedur situs yang salah.1
1.1.1.1 Biopsi Shave
Biopsi shave, adalah metode yang disukai untuk pengambilan sampel
neoplasma kulit, karena tidak memerlukan penjahitan. Area yang akan dibiopsi
harus ditandai dengan pena bedah sebelum inisiasi, karena injeksi dengan
lidocaine dapat mengganggu proses kulit primer. Selanjutnya kulit harus
disiapkan dengan alkohol, yodium, atau klorheksidin. Chlorhexidine memiliki
durasi kerja yang lebih lama tetapi tidak boleh digunakan di dekat mata atau
telinga yang masing-masing dapat menyebabkan keratitis atau otitis. Anestesi
lokal dengan injeksi subkutan kemudian dilakukan. Penggunaan 1% lidokain
dengan atau tanpa epinefrin adalah standar dalam prosedur. Untuk pasien yang
memiliki alergi terhadap lidokain, penggunaan anestesi lokal tipe ester, saline
normal bakteriostatik, atau 1% diphenhydramine disarankan sebagai alternatif.
Pada anak-anak, premedikasi dengan lidokain topikal mungkin bermanfaat
sebelum injeksi. Lidocaine 1% umumnya dengan epinefrin 1: 100.000 disuntikkan
dengan jarum 30-gauge pada sudut 30 derajat ke kulit sampai diperoleh anestesi
yang diinginkan, umumnya tidak lebih dari 1 cc untuk biopsi kecil, meskipun
dosis hingga 7 mg / kg aman pada konsentrasi ini (4,5 mg / kg jika lidokain polos
1% digunakan tanpa epinefrin).1
Bentuk dan sifat-sifat seperti kedalaman spesimen yang dihasilkan tergantung
pada teknik biopsi shave yang digunakan. Umumnya, pisau ukuran # 15, dipegang
seperti pensil di antara ibu jari dan digit ketiga dengan jari telunjuk menstabilkan
pisau dengan tekanan dari atas, dapat digunakan untuk mencetak sekitar lesi, dan
kemudian perut pisau digunakan secara horizontal untuk melewati di bawah
spesimen dan keluarkan. Teknik ini memungkinkan ketepatan margin, meskipun
dengan beberapa neoplasma, ini mungkin tidak diperlukan, dan langkah ini
dilewati untuk mendukung pencukuran bentuk bebas. Dermablade adalah alat
yang memungkinkan pencukuran satu sendok untuk menukik spesimen, dan
mungkin bermanfaat untuk lesi yang lebih besar atau untuk kemudahan
penggunaan. Penting untuk masuk sedalam dermis reticular agar tidak ada
komponen infiltratif dari neoplasma yang tertinggal. Blebbing kulit dengan injeksi
anestesi superfisial atau mencubit kulit perilesional dapat meningkatkan jaringan
datar dan membantu dalam memperoleh seluruh spesimen termasuk komponen
dermal. Forceps dengan traksi ke atas juga dapat digunakan tetapi harus
digunakan dengan hati-hati karena terlalu banyak tekanan pada spesimen dapat
menghancurkannya sehingga evaluasi dermatopatologis lebih sulit. Spesimen
kemudian harus ditempatkan dalam formalin dan diserahkan ke dermatopatologi.
Hemostasis dapat dicapai dengan penggunaan elektrokauter atau 20% aluminium
klorida. Kauterisasi panas harus digunakan pada pasien dengan defibrillator atau
alat pacu jantung. Atau, hemostasis dapat diperoleh dengan tekanan langsung
selama sekitar 10 menit.1

Gambar 1. Instrumen yang berguna yang dapat digunakan untuk biopsi

shave, biopsi punch, atau biopsi eksisi.1
1.1.1.2 Biopsi Punch
Biopsi punch biasanya digunakan untuk kondisi kulit yang meradang. Teknik
ini juga tepat pada lesi kecil, di bawah 6 mm, dan yang mana penutupan dengan
jahitan dapat meninggalkan hasil kosmetik yang lebih baik. Teknik ini umumnya
menggunakan alat pelubang kecil sekali pakai untuk mengambil spesimen
jaringan silindris. Langkah-langkah yang sama untuk penandaan, persiapan kulit,
dan mati rasa seperti dilakukan pada biopsi shave. Instrumen punch kemudian
diaplikasikan secara tegak lurus ke kulit dan diputar ke titik pusat atau ke
kedalaman yang diinginkan. Tang kulit dapat digunakan untuk mengambil sampel
dan gunting kulit untuk memotong alas dan membebaskan spesimen. Spesimen
kemudian harus ditempatkan dalam formalin dan diserahkan ke dermatopatologi
untuk diproses dan dianalisis. Paling umum alat pembuat lubang berukuran
berdiameter 3 atau 4 mm digunakan dengan alat 6 mm untuk lesi yang lebih besar
dengan dua-tiga jahitan ditempatkan untuk hemostasis atau lebih jika perlu.
Hemostasis dapat diperoleh dengan busa gel untuk lubang 3 mm meskipun ini
tidak boleh digunakan di daerah yang sangat sensitif secara kosmetik seperti
wajah. Umumnya, jahitan seperti nilon 6-0 atau jahitan serupa dapat digunakan
pada wajah, dengan jahitan nilon 4-0 atau serupa digunakan pada tubuh dan nilon
5-0 digunakan pada ekstremitas dan leher.1

Gambar 2. Instrumen punch sekali pakai berdiameter 4 mm.1

1.2 Melanoma Maligna
Melanoma maligna (MM), berasal dari melanosit, adalah jenis kanker kulit
yang menyebabkan sebagian besar kematian akibat kanker kulit. Dalam beberapa
tahun terakhir, kejadian MM terus meningkat sekitar 1,4% setiap tahun. Dalam
beberapa kasus, peningkatan laju ini mungkin disebabkan oleh peningkatan
paparan UV. Untuk identifikasi lesi melanositik yang mencurigakan, dapat
digunakan mnemonik tanda-tanda melanoma ABCDE dalam bahasa Inggris yang
terdiri dari: asimetri, ketidakteraturan batas, variasi warna, diameter lebih dari 6
mm, dan berkembang. Ketika mengidentifikasi lesi berpigmen yang
mencurigakan untuk biopsi, di samping tampilan klinis ganas, dermoscopy dapat
digunakan untuk mendapatkan wawasan lebih lanjut mengenai atipia lesi. 1
Dermoscopy adalah alat yang menggabungkan perbesaran dan sumber cahaya
terpolarisasi untuk memvisualisasikan fitur lesi kulit berpigmen yang dengan
pelatihan pengguna yang tepat dapat meningkatkan akurasi diagnostik. Teknik ini
juga dapat dikombinasikan dengan pencitraan digital untuk pemantauan lesi
jangka pendek individu. Pemantauan jangka pendek hanya sesuai untuk lesi yang
datar dan tidak memiliki kriteria spesifik melanoma apa pun yang dipublikasikan
mengenai dermoscopy termasuk jaringan atipikal, jaringan negatif, garis-garis,
struktur kristal, titik-titik dan gumpalan atipikal, bintik-bintik dan globula atipikal,
bercak tidak teratur, bercak biru-putih, struktur regresi, area terstruktur coklat tepi,
dan pembuluh darah atipikal. Pasien dengan riwayat pribadi melanoma harus terus
kontrol secara teratur dengan dokter kulit, untuk memantau kekambuhan atau
perkembangan melanoma primer kedua.1
1.2.1 Biopsi
Tidak seperti pada karsinoma keratinosit, lesi melanosit harus diambil
sampelnya secara keseluruhan bila memungkinkan. Jika kecurigaan klinis untuk
melanoma tinggi, biopsi awal harus berupa biopsi eksisi yang sempit dari seluruh
lesi pada lebar dan kedalaman. Biopsi shave atau punch yang tidak adekuat dapat
menyebabkan kesalahan diagnosis dan stadium melanoma yang tidak tepat, yang
mungkin memiliki implikasi prognostik yang penting bagi pasien. Secara umum,
untuk lesi berpigmen yang mencurigakan, margin klinis 2 mm dari kulit normal
dibiopsi dengan lesi yang terlihat dan kedalaman kulit yang cukup untuk
menghilangkan semua pigmen yang terlihat. Dalam beberapa kasus biopsi eksisi
mungkin diperlukan.1
Untuk biopsi neoplasma melanosit, penting untuk memeberikan informasi
pada ahli patologi mengenai usia dan jenis kelamin pasien, lokasi biopsi, teknik
biopsi, ukuran lesi, dan fitur lesi. Sementara ada kontroversi seputar topik
pemetaan kelenjar getah bening sentinel dan perubahan limfatik sekunder akibat
eksisi, saat ini tidak ada bukti yang menunjukkan hasil yang lebih buruk ketika
biopsi eksisi primer kecil dilakukan. Namun, biopsi eksisi besar pada lesi yang
mencurigakan untuk melanoma harus didiskusikan dengan ahli onkologi bedah
sebelum ada kekhawatiran mereka dapat mengganggu drainase limfatik jika biopsi
kelenjar getah bening sentinel diindikasikan.1

2. TIPE DAN TERAPI KANKER KULIT

2.1 Karsinoma Sel Basal
Karsinoma Sel Basal (BCC) adalah kanker kulit yang paling umum di seluruh
dunia, dengan insiden yang meningkat dengan cepat, peningkatan pengeluaran
biaya perawatan kesehatan terkait pengobatan, dan beban yang secara kumulatif
signifikan pada kualitas hidup pasien. Meskipun tingkat potensi metastasis yang
rendah (<0,1% dari kasus), BCC dapat menyebabkan kerusakan signifikan dan
kerusakan lokal, yang melibatkan area luas jaringan lunak, tulang, dan tulang
rawan. Perawatan utama untuk BCC saat ini melibatkan terapi lokal, seperti
operasi dan radiasi. Terapi sistemik jarand dan biasanya menjadi terapi cadangan
untuk penatalaksanaan BCC metastatik atau BCC lanjutan lokal di mana terapi
lokal gagal atau bukan pilihan.2
Terdapat beberapa gen dan jalur pensinyalan terkait patogenesisi BCC,
seperti, aktivasi jalur pensinyalan sonic hedgehog (SHH) pada patogenesis BCC
sporadis dan BCC sekunder, Patched 1 (PTCH1) yang merupakan gen penekan
tumor yang membentuk kompleks reseptor dengan protein kedua, smoothened
(SMO). Sehingga terkini, terapi-terapi BCC dimaksudkan mentarget jalur-jalur
tersebut. Vismodegib adalah antagonis SMO dan inhibitor jalur SHH kelas satu
yang disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) pada tahun
2012 untuk indikasi berikut: BCC metastasis, BCC lanjutan lokal yang gagal
operasi, atau BCC yang tidak diindikasikan untuk operasi atau radiasi. Sonidegib,
antagonis SMO kedua, juga telah disetujui untuk indikasi serupa dan membawa
profil toksisitas yang sebanding dengan vismodegib. Tingkat respons obyektif
yang dicatat dalam uji klinis untuk kedua agen ini berkisar antara 38% hingga
67% dan 15% hingga 38% untuk BCC tingkat lanjut dan metastatik lokal.
Keterbatasan utama inhibitor SHH termasuk toleransi yang buruk akibat toksisitas
on-target, yang sering membutuhkan gangguan pengobatan atau akhirnya
penghentian, dan pengembangan resistensi yang didapat, yang mempengaruhi
durasi respons.2
Identifikasi peran jalur SHH dalam pengembangan BCC, dan pemahaman
tentang banyak kaskade pensinyalan yang terlibat dalam jalur ini, menandai
peluang besar untuk penelitian di masa depan. Inhibitor SMO saat ini yang masih
kurang dalam pengembangan, tetapi mereka memiliki keterbatasan terkait dengan
tingkat respons keseluruhan, durasi respons, resistensi potensial, dan toksisitas.
Pengembangan inhibitor jalur SHH dengan target hilir atau strategi kombinasinya
dengan obat yang mempengaruhi kaskade pensinyalan lain mungkin memberikan
peluang untuk menghasilkan tingkat respons yang lebih tinggi, respons yang lebih
tahan lama, digunakan pada BCC yang bukan tingkat lanjut, atau sebagai terapi
lini kedua setelah resistensi SHH.2
Imunoterapi mewakili target yang menarik dalam pengelolaan BCC untuk
berbagai faktor. Sistem imunitas tubuh memainkan peran penting dalam
pencegahan dan eliminasi BCC, seperti yang ditunjukkan oleh perkembangan
BCC pada pasien yang mengalami imunosupresi, kemungkinan karena hilangnya
pengawasan imunitas dan delesi sel-sel kanker awal. Imunogenisitas yang tinggi
(beban mutasi yang tinggi, tingkat antigen kanker-testis yang tinggi, dan sel T
CD81 yang menginfiltrasi tumor), potensi untuk melarikan diri dari kekebalan
(tingkat MHC-1 yang rendah dan tingkat sel pengatur yang tinggi dalam
lingkungan mikro) , dan tingkat ekspresi PD-L1 yang tinggi juga menunjukkan
bahwa penghambatan pos pemeriksaan imun mungkin manjur. Selain itu,
pensinyalan jalur SHH mengurangi aktivasi sel-T, di mana penghambatan SHH
meregulasi ekspresi kompleks histokompatibilitas utama (MHC) untuk menarik
sel T, menunjukkan bahwa inhibitor SHH dapat menurunkan regulasi supresi
imun yang dimediasi tumor.2
2.1.1 Terapi Ajuvan pada BCC
Peran terapi ajuvan pada BCC didasari oleh risiko kekambuhan, ditentukan
oleh fitur risiko klinis dan patologis. Risiko-risiko ini termasuk lokasi, ukuran,
batas, de novo versus penyakit berulang, imunosupresi yang mendasari, radiasi
sebelumnya, dan subtipe patologis. Gambaran risiko patologis meliputi margin
bedah positif dan keterlibatan saraf (invasi perineural atau saraf besar). BCC
risiko rendah dengan keterlibatan margin bedah sebaiknya menjalani rereseksi,
atau mendapat terapi radiasi (untuk kandidat yang non bedah). Terapi ajuvan
untuk BCC risiko tinggi juga mencakup rereseksi untuk margin positif atau radiasi
untuk margin positif atau adanya keterlibatan perineural yang luas dan / atau
keterlibatan saraf besar. Karena berkurangnya kemanjuran terapi superfisial
seperti 5-fluorouracil topikal, imiquimod, terapi fotodinamik, dan cryoterapi,
modalitas ini harus disediakan untuk pasien yang pembedahan atau ketika radiasi
merupakan kontraindikasi, tidak praktis, atau ditolak oleh pasien.2
Peran terapi sistemik dalam pada terapi adjuvant kurang terdefinisi dengan
baik dan terutama terbatas pada kondisi di mana ada penyakit residual setelah
operasi dan/atau radiasi. Keputusan seputar terapi sistemik harus melibatkan
konsultasi multidisiplin. Partisipasi uji klinis (bila memungkinkan) harus
direkomendasikan. Penggunaan adjuvant inhibitor SHH dapat dipertimbangkan,
namun, ada kurangnya bukti uji klinis untuk mendukung aplikasi awal.2
2.1.2 Terapi Neoajuvan pada BCC
Pemanfaatan pendekatan neoadjuvant untuk BCC tingkat lanjut secara lokal
di lokasi anatomis yang fungsional menunjukkan strategi perawatan yang
menarik. Secara teori, pendekatan semacam itu dapat mengakibatkan sitoreduksi
tumor pra operasi, mengurangi morbiditas bedah, dan meningkatkan kemanjuran
onkologis. Percobaan fase II mengevaluasi vismodegib untuk mengurangi beban
tumor yang ada dan sebagai kemoprevensi untuk pasien dengan BCC sekunder
akibat sindrom nevus sel basal. Pada studi dengan vismodegib atau plasebo
selama rata-rata 8 bulan (kisaran, 1–15 bulan) didapatkan temuan signifikan
dalam mengurangi tingkat per pasien baru, BCC yang memenuhi syarat
pembedahan setelah 1 bulan vismodegib dan secara signifikan terdapat
pengurungan ukuran BCC signifikan secara klinis yang ada dibandingkan dengan
plasebo. Sampel biopsi diperoleh dari lokasi BCC yang mengalami regresi klinis;
83% dari sampel ini tidak memiliki BCC residual. Meskipun tidak ada tumor yang
berkembang selama pengobatan dengan vismodegib, BCCs berulang setelah
penghentian terapi. Temuan ini menjanjikan karena menunjukkan bahwa
vismodegib efektif tidak hanya dalam mengurangi jumlah lesi baru tetapi juga
dalam mengurangi ukuran BCC yang memenuhi syarat yang ada secara operasi
pada pasien dengan sindrom nevus sel basal.2
Vismodegib tidak efektif pada pasien yang menjalankan terapi kurang dari 3
bulan pengobatan dan harus dihentikan setelah 3 bulan pada 29% pasien karena
toksisitas. Manfaat terbesar neoajuvan mungkin bagi pasien yang penyakitnya
mempengaruhi lokasi yang sensitif secara fungsional. Uji klinis saat ini sedang
dilakukan untuk lebih memvalidasi temuan dalam populasi yang lebih besar
dengan tindak lanjut yang lebih lama untuk memastikan tingkat kekambuhan yang
rendah. Tetap mungkin bahwa lesi mengalami kemunduran secara diskontinyu,
oleh karena itu penggunaan rutin inhibitor SHH dalam terapi neoadjuvant tidak
dianjurkan dan harus dilakukan dalam konteks uji klinis atau setelah evaluasi yang
cermat oleh tim multidisiplin.2

2.2 Karsinoma Kulit Sel Skuamosa (SCC)

Karsinoma sel Squamous (SCC) adalah tumor ganas dari keratinosit di
lapisan luar kulit dan merupakan bentuk kanker kulit kedua yang paling umum
setelah karsinoma sel basal. Prognosis keseluruhan untuk SCC adalah > 95% dari
pasien tanpa metastasis. Namun, pada kasus dengan metastasi, tingkat
kelangsungan hidup lima tahun adalah buruk dengan sedikitnya 25% bertahan
hidup setelah lima tahun. Ada beberapa penyebab SCC yang diketahui. Penyebab
paling umum adalah paparan radiasi ultraviolet (UV) yang ditemukan secara
alami atau buatan. Secara khusus, radiasi UVB menyebabkan mutasi pada gen
penekan tumor p53 yang merupakan langkah penting dalam perkembangan tumor.
Jenis kulit tertentu lebih rentan terhadap radiasi UV daripada yang lain.2
Orang yang imunokompromis juga berisiko lebih tinggi terkena SCC. Obat-
obatan tertentu yang digunakan untuk imunosupresi seperti inhibitor kalsineurin
(siklosporindan tacrolimus), azathioprine, asam mikofenolat dan prednisolon
meningkatkan risiko pasien terkena SCC. Sehingga ,SCC kulit adalah kanker yang
paling umum pada pasien transplantasi organ. Faktor risiko lain termasuk
peradangan kronis, seperti yang terlihat pada ulkus kronis, luka bakar, dan bekas
luka. Serta, terapi radiasi pengion, paparan arsenik, human papillomavirus (HPV),
hidrokarbon polycyclic dan kelainan genetik seperti albinisme dan xeroderma
pigmentosa.3
Penting untuk mengidentifikasi SCC berisiko tinggi yang memerlukan
manajemen yang lebih agresif di antara SCC berisiko rendah yang merupakan
mayoritas presentasi. Pedoman oleh British Association of Dermatologists (BAD)
pada tahun 2009 mencantumkan beberapa faktor risiko untuk SCC berisiko tinggi.
Ini termasuk situs, ukuran, kedalaman / invasi, histologi, penekanan imun, dan
perawatan sebelumnya. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN)
menerbitkan pedoman pada tahun 2014 yang mencakup kriteria yang mirip
dengan pedoman BAD tahun 2009.3
Meskipun ada perubahan pada pedoman yang menentukan potensi metastasis
SCC, manajemen SCC risiko rendah dan SCC risiko tinggi tetap sama. Perawatan
standar emas untuk SCC adalah eksisi bedah dengan bedah mikrografi Mohs yang
dianggap lebih cocok untuk SCC berisiko tinggi. SCC risiko rendah bisa diberikan
berbagai perawatan yang mencakup kuretase, kauterisasi, cryotherapy, dan
radioterapi. Setelah perawatan, pedoman SIGN menyarankan tindak lanjut untuk
SCC berisiko tinggi harus ditawarkan setiap tiga hingga enam bulan, lebih dari 24
bulan. Untuk beberapa pasien SCC berisiko tinggi (sebagaimana ditentukan secara
klinis oleh dokter kulit) mungkin memerlukan kunjungan akhir pada tiga tahun.
Pedoman BAD lebih konservatif dan menyarankan tindak lanjut untuk SCC
berisiko tinggi antara 2-5 tahun.3
 Jalur epidermal growth factor receptor (EGFR), yang diekspresikan
berlebihan pada sekitar setengah dari semua SCC, terlibat dalam jalur pensinyalan
yang bertanggung jawab untuk proliferasi sel, kelangsungan hidup, invasi,
angiogenesis, dan metastasis. Penghambatan EGFR dengan antibodi monoklonal
(seperti cetuximab) dan inhibitor tirosin kinase kecil (seperti erlotinib atau
gefitinib) telah menunjukkan aktivitas antitumor sedang pada SCC lanjut.
Menariknya, respons terhadap penghambatan EGFR tampaknya tidak berkorelasi
dengan status mutasi EGFR atau ekspresi imunohistokimia dari reseptor.2
Mirip dengan BCC, imunoterapi juga merupakan strategi perawatan yang
menarik untuk SCC, karena tumor ini memiliki prasyarat, seperti antigen terkait
tumor (beban mutasi somatik tinggi) dan respons imun spesifik tumor, yang
diperlukan untuk intervensi kekebalan. Perkembangan SCC pada pasien
imunosupresi juga menunjukkan peran penting dari sistem kekebalan tubuh dalam
pencegahan dan eliminasi. SCC telah menunjukkan hilangnya antigen leukosit
manusia-A, B-monomorphic determinan, penurunan ekspresi regulasi total
permukaan kelas I, dan rantai berat diferensial dan beta-2 ekspresi mikroglobulin.
Selain itu, ada data yang menunjukkan bahwa SCC dapat membatalkan
pengenalan imun melalui produksi berbagai sitokin tipe-Th2 imunosupresif,
sehingga mengakibatkan penghambatan respon imun yang dimediasi sel,
penipisan sel penyaji antigen (APC), dan penurunan regulasi molekul kostimulasi
(CD80 dan CD86) pada APC. Ekspansi fase I dan kohort fase II cemiplimab,
penghambat protein 1 sel (PD-1) yang diprogramkan, memicu respons yang tahan
lama pada hampir separuh pasien dengan cSCC yang tidak dapat dioperasi, lanjut
secara lokal, atau metastasis.2
2.2.1 Terapi Ajuvan SCC
Peran terapi ajuvan untuk SCC didasari oleh tampilan berisiko tinggi. Fitur
risiko dikategorikan oleh faktor klinis (lokasi, ukuran, batas, penyakit de novo vs
berulang, imunosupresi yang mendasari, radiasi sebelumnya, dan gejala
neurologis) dan tampilan patologis (keterlibatan margin bedah, derajat
diferensiasi, subtipe patologis, dan keterlibatan perineural). SCC risiko rendah
dengan keterlibatan margin bedah sebaiknya menjalani reseksi atau diberi radiasi
(untuk kandidat non-bedah). Lesi berisiko tinggi biasanya memerlukan perawatan
multimodalitas untuk mengoptimalkan angka kesembuhan. Meskipun
rekomendasi definitif untuk radiasi ajuvan masih kurang, umumnya
direkomendasikan bahwa pasien dengan penyakit lanjut secara lokal, keterlibatan
margin bedah (tidak dapat menerima rereseksi), keterlibatan perineural yang luas
atau saraf yang besar, penyakit multipel berulang, keterlibatan nodal, atau pasien
multipel faktor risiko tinggi akan mendapat manfaat dari radiasi ajuvan.2
Data untuk penggunaan kemoterapi ajuvan bersamaan dengan radiasi di
cSCC bahkan lebih terbatas. Saat ini, rekomendasi untuk penambahan kemoterapi
bersamaan dengan radiasi pasca operasi di cSCC masih diekstrapolasi dari
HNSCC mukosa, di mana keterlibatan margin bedah dan / atau ekstensi
ekstranodal merupakan indikasi sulit untuk mendukung penambahan kemoterapi.2
2.2.2 Terapi Neoajuvan SCC
Saat ini, pendekatan neoadjuvant untuk pengelolaan SCC tingkat lanjut secara
lokal bukanlah standar perawatan yang diakui. Berdasarkan studi terbaru
didapatkan bahwa induksi berbasis cetuximab dapat mewakili pilihan yang masuk
akal untuk pasien dengan penyakit tingkat lanjut lokal yang tidak dapat dioperasi,
terutama mengingat tolerabilitas yang baik pada populasi lansia; Namun, evaluasi
prospektif masih diperlukan. Pada penelitian lain didapatkan pula bahwa
neoadjuvant gefitinib aktif, dapat ditoleransi dengan baik, tidak mengganggu
penerimaan pengobatan definitif, dan menunjukkan potensi CR, menjamin
penyelidikan lebih lanjut dari inhibitor EGFR untuk SCC agresif. Namun,
pengenalan imunoterapi baru-baru ini dapat dengan cepat mengubah area pilihan
ajuvan dan neoadjuvan.2
2.3 Melanoma
Melanoma adalah bentuk kanker kulit yang paling agresif dan merupakan
kanker paling umum keenam baik pada laki-laki dan perempuan. Insiden
melanoma meningkat secara dramatis, sehingga sekarang meningkat pada pria
lebih cepat daripada kanker lainnya dan hanya kedua setelah kanker paru-paru
pada wanita. Sebagian besar pasien datang dengan penyakit yang terlokalisir, di
mana pembedahan dengan tujuan penyembuhan tetap menjadi pengobatan utama.
Gambaran patologis berisiko tinggi seperti peningkatan ketebalan Breslow, laju
mitosis tinggi, adanya ulserasi, dan keterlibatan nodus adalah faktor prognostik
yang digunakan untuk menentukan pasien dengan peningkatan risiko kekambuhan
penyakit. Sampai saat ini, terapi sistemik memainkan peran terbatas, sebagian
besar karena manfaat marjinal. Inovasi dalam terapi bertarget (berdasarkan status
mutasi) dan imunoterapi telah mengantarkan era baru terapi sistemik untuk
melanoma yang secara drastis mengubah paradigma pengobatan dan secara
signifikan meningkatkan hasil.2
Disregulasi jalur protein kinase teraktivasi mitogen (MAPK) terlibat dalam
hampir semua kasus melanoma. Mutasi BRAF (mediator hilir RAS teraktivasi)
dan NRAS (anggota G-protein dari keluarga RAS) adalah yang paling umum
diamati pada melanoma kulit. Mutasi NF1 (gen penekan tumor yang menekan
pensinyalan NRAS) dianggap sebagai subset genomik ketiga yang paling umum
di belakang BRAF dan NRAS. Mutasi pada c-kit juga telah dicatat, terjadi paling
sering pada pasien dengan kerusakan kulit kronis. Mutasi gen BRAF dapat dibagi
lagi menjadi V600E dan V600K, dengan yang sebelumnya mencakup 90% kasus.
Memahami peran penting bagaimana disregulasi MAPK mendorong onkogenesis,
terapi bertarget (BRAF dan MEK inhibitor) kemudian dikembangkan,
menghasilkan hasil yang meningkat secara signifikan untuk penyakit lanjut.2
Beban mutasi somatik yang tinggi dari melanoma kulit menghasilkan banyak
antigen spesifik kanker yang menjadi sasaran pengawasan kekebalan, mungkin
membuat melanoma menjadi target yang menarik untuk imunoterapi kanker. Sel-
sel tumor dikenal untuk mengkooptasi jalur pemeriksaan kekebalan tertentu
(khususnya terhadap sel T khusus untuk antigen tumor) sebagai mekanisme utama
resistensi imun. Dengan demikian, pengembangan inhibitor pos pemeriksaan
kekebalan telah menjadi terobosan kunci dalam pengelolaan kanker. Menargetkan
sinapsis imunologis dari antigen terkait-T-limfosit sitotoksik (CTLA-4;
ipilimumab) dan molekul PD1 (pembrolizumab dan nivolumab) sendiri / dalam
kombinasi memiliki aktivitas signifikan dalam melanoma lanjut, secara dramatis
mengubah lanskap pengobatan dan secara signifikan meningkatkan luaran
penyintasan.
2.3.1 Terapi Ajuvan pada Melanoma
Penggunaan terapi sistemik adjuvant untuk mengurangi risiko kekambuhan
telah menjadi fokus penelitian yang luas selama beberapa dekade terakhir
dikarenakan banyaknya kegagalan terapi reseksi bedah. Pada studi oleh ECOG
(Eastern Cooperative Oncology Group) 1684, menunjukkan bahwa interferon
dosis tinggi ajuvan meningkatkan baik angka bebas kekambuhan dan
kelangsungan hidup secara keseluruhan pada pasien dengan penyakit stadium IIb /
III yang reseksi melalui pembedahan, sehingga terapi ini kemudian disetujui FDA
pada tahun 1995. Sejak itu, sejumlah besar bukti telah mengumpulkan
mengevaluasi manfaat interferon ajuvan, dengan hasil kelangsungan hidup yang
berbeda. Variasi dosis interferon (rendah atau sedang), formulasi pegilasi, dan
kombinasi dengan berbagai agen sitotoksik juga telah dievaluasi secara luas dan
terbukti kurang unggul dibandingkan interferon dosis tinggi. Dengan demikian,
interferon dosis tinggi tetap menjadi pilihan terbaik selama hampir 20 tahun,
sampai digeser oleh munculnya inhibitor pos checkpoint. Interferon tidak lagi
memiliki peran yang jelas dalam terapi ajuvan, kecuali mungkin sebagai
pertimbangan pengobatan untuk risiko tinggi, penyakit node-negatif jika
partisipasi uji klinis bukan pilihan.2
Keberhasilan yang luar biasa dari blokade pos checkpoint dalam melanoma
metastasis secara alami mendorong evaluasi agen-agen ini dalam terapi ajuvan
untuk pasien dengan penyakit berisiko tinggi. Dalam beberapa tahun terakhir, ada
beberapa, percobaan acak fase III penting yang telah menetapkan peran baik
blokade pos checkpoint dan terapi bertarget sebagai gambaran terapi adjuvant
baru.2
Ipilimumab (inhibitor CTLA-4) diindikasikan untuk terapi ajuvan oleh FDA
pada tahun 2015 berdasarkan hasil dari percobaan Organisasi dan Penelitian
Kanker Eropa (EORTC) 18071, di mana ipilimumab pada 10 mg / kg mengurangi
risiko kekambuhan dengan 25% dan menunjukkan manfaat kelangsungan hidup
keseluruhan 11% dibandingkan dengan plasebo pada pasien dengan melanoma
stadium III reseksi. Mengingat bahwa dosis ipilimumab lebih tinggi dari dosis
yang disetujui dalam kondisi metastatik (3 mg / kg), uji coba fase III-kedua
sedang dilakukan untuk mengevaluasi ipilimumab ajuvan pada setiap tingkat
dosis (3 mg / kg dan 10 mg / kg) dibandingkan dengan interferon dosis tinggi.
Analisis eksplorasi yang tidak direncanakan dipresentasikan pada pertemuan
tahunan American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2017, di mana toksisitas
terkait ipilimumab sangat berkurang pada pasien yang menerima 3 mg / kg, dan
kelangsungan hidup bebas kekambuhan sebanding pada 3 tahun untuk kedua
tingkat dosis. Mengingat ini adalah temuan awal ketika adjuvant ipilimumab
digunakan, dosis masih harus tetap pada 10 mg / kg saat ini. Namun, penting
untuk menyoroti bahwa toksisitas dosis 10 mg / kg tinggi dan manfaat terapi
bervariasi di seluruh subkelompok yang berbeda (pasien dengan penyakit stadium
IIIA tampaknya memperoleh manfaat kurang dibandingkan mereka dengan
penyakit stadium IIIB-IIIC). 2
Pada studi lain didapatkan keunggulan nivolumab dibandingkan dengan
ipilimumab pada pasien dengan penyakit stadium III hingga IV reseksi.
Nivolumab juga memiliki profil toksisitas yang lebih baik, dengan 14% pasien
memiliki efek samping terkait tingkat 3 sampai 4 dibandingkan dengan 46%
pasien yang menerima ipilimumab. Selain itu, penghentian pengobatan karena
toksisitas berkurang pada pasien yang menerima nivolumab (4%) dibandingkan
dengan ipilimumab (30%). Nivolumab kemudian diberikan indikasi ajuvan yang
disetujui FDA pada tahun 2017 dan dianggap sebagai rejimen yang lebih disukai
daripada ipilimumab.2
Semua uji coba memerlukan diseksi kelenjar getah bening (CLND) wajib
sebagai kriteria inklusi. Baru-baru ini, 2 uji coba terkontrol acak fase tiga yang
penting (Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial II [MSLT-II] dan German
Dermatologic Cooperative Oncology Group Selective Lymphadenectomy Trial
[DeCOG-SLT]) mengevaluasi kegunaan CLND pada pasien dengan sentinel node
positif telah menantang dogma ini. DeCOG-SLT menunjukkan bahwa CLND
tidak meningkatkan perbaikan kekambuhan, metastasis bebas jauh, atau
kelangsungan hidup spesifik melanoma. Demikian pula, dalam uji coba MSLT-II,
meskipun CLND meningkatkan kontrol regional, tetapi tidak meningkatkan
kelangsungan hidup spesifik melanoma. Mengingat temuan-temuan baru-baru ini,
CLND seharusnya tidak lagi wajib untuk keputusan untuk merekomendasikan
terapi ajuvan.2
Telah diketahui pula bahwa inhibitor BRAF dan MEK telah menunjukkan
hasil yang lebih baik dalam melanoma metastasis, peran terapi yang ditargetkan
dalam terapi ajuvan juga telah dievaluasi. COMBI-AD adalah percobaan klinis
pertama yang menggabungkan terapi bertarget sebagai pengobatan adjuvant
pasien dengan mutan-BRAF yang sepenuhnya reseksi (91% V600E, 9% V600K),
melanoma stadium III. Dalam fase III ini, uji coba terkontrol secara acak, pasien
menerima dabrafenib (inhibitor BRAF) 1 tahun plus trametinib (inhibitor MEK)
atau plasebo. Pada median follow-up 2,8 tahun, tingkat kelangsungan hidup bebas
kambuh 3 tahun yang diperkirakan (titik akhir primer) secara signifikan lebih
lama pada kelompok kombinasi (58%) dibandingkan plasebo (39%; P <0,001).
Meskipun tingkat kelangsungan hidup keseluruhan 3 tahun juga secara signifikan
lebih tinggi pada kelompok kombinasi (86%) dibandingkan dengan plasebo
(77%), itu tidak memenuhi batas analisis sementara yang ditentukan sebelumnya.
Terapi kombinasi juga menyebabkan peningkatan tingkat kelangsungan hidup
bebas metastasis jauh dan kebebasan dari kambuh. Sangat sedikit pasien
mengalami kekambuhan dini selama pengobatan dengan kombinasi obat,
menunjukkan manfaat langsung, mirip dengan respon cepat yang terlihat pada
penyakit lanjut. Sekitar 41% pasien yang menerima terapi kombinasi mengalami
efek samping tingkat 3 hingga 4, dan 26% pasien menghentikan pengobatan
karena toksisitas. Berdasarkan hasil positif dari uji coba ini, dabrafenib plus
trametinib telah disetujui sebagai pengobatan tambahan pada pasien dengan
melanoma mutan BRAF tahap III yang reseksi.2
Vemurafenib, inhibitor BRAF, dievaluasi sebagai agen tunggal dibandingkan
dengan plasebo (1 tahun terapi) dalam uji coba fase III. Namun, temuan ini masih
dianggap sebagai eksplorasi. Untuk pasien dengan melanoma tahap III mutan-
BRAF, opsi adjuvant termasuk blokade pos pemeriksaan serta kombinasi
penghambatan BRAF / MEK dengan dabrafenib / trametinib. Mengingat
persetujuan terbaru dari kedua opsi, perbandingan langsung belum selesai.
Keputusan penyedia terkait pilihan adjuvan mana yang akan dipilih mungkin
didasarkan pada profil toksisitas dan komorbiditas pasien. 2
Radiasi ajuvan umumnya tidak direkomendasikan ke lokasi primer,
mengingat risiko rekurensi lokal yang rendah, kecuali mungkin dalam melanoma
neurotropik desmoplastik yang reseksi secara suboptimal karena kecenderungan
tinggi untuk kegagalan lokal. Kegunaan radiasi ajuvan ke cekungan nodal masih
kontroversial. Dalam satu-satunya fase III percobaan acak dari radioterapi nodal
basin adjuvant (RT) versus pengamatan, meskipun kekambuhan nodal di lapangan
berkurang secara signifikan pada kelompok radiasi ajuvan (titik akhir primer),
tidak ada perbedaan angka bebas kekambuhan atau kelangsungan hidup secara
keseluruhan antara kelompok (titik akhir sekunder). Ada juga peningkatan insiden
toksisitas yang disebabkan oleh rasa sakit dan pembengkakan pada kelompok
radiasi.2
2.3.2 Terapi Neoajuvan pada Melanoma
Percobaan neoadjuvant awal mengevaluasi penggunaan interferon dosis
tinggi, biokemoterapi, atau ipilimumab menunjukkan kemampuan untuk
menginduksi respon tumor dan menambah lingkungan mikro imun tumor. Dengan
pengembangan terapi yang lebih aktif, seperti inhibitor pos checkpoint dan
inhibitor BRAF / MEK, pendekatan neoadjuvant telah mengumpulkan
kebangkitan minat. Percobaan kontrol acak fase II pertama melibatkan
penggunaan neoadjuvant dan adjuvan dabrafenib dan trametinib dibandingkan
standar perawatan pada pasien dengan melanoma berisiko tinggi yang dapat
dioperasi . Dua puluh satu pasien dengan penyakit stadium III hingga IV yang
dapat direseksi secara operasi diacak (1: 2) untuk menerima standar perawatan
(operasi di awal diikuti dengan pertimbangan terapi adjuvant) atau 8 minggu
neoadjuvant dabrafenib dan trametinib diikuti dengan operasi dan kemudian
hingga 1 tahun terapi ajuvan. Percobaan ini menunjukkan bukti konsep untuk
investigasi lebih lanjut dari pendekatan neoadjuvant dalam melanoma. Beberapa
penelitian mengevaluasi neoadjuvant blokade pos checkpont yang sedang
dilakukan.2
DAFTAR PUSTAKA

1. Yagerman, S., & Stevenson, M. L. (2018). Procedures in the Diagnosis and

Treatment of Skin Cancer. In A Practical Guide to Skin Cancer (pp. 249-
267). Springer, Cham.
2. Sacco AG, Daniels GA. Adjuvant and Neoadjuvant Treatment of Skin Cancer.
Facial Plast Surg Clin NA [Internet]. 2019;27(1):139–50. Available from:
3. Connor JO, Du X, Adabavazeh B, Hoque S. The Management and Treatment of
Skin Cancer – Are We Doing It Right ? Int Res J Oncol. 2019;2(3):1–7.