Farmakokinetika

Klinis Gangguan
Fungsi Hati
 Kelompok 3 Kelompok 3
Anisa farhana Putri novianty
Bonita dwi Setyowati Putri ramas pannida
Dea Pratami hidayah Regi trisna
Emeylda dian yamaika Septia wenila
Farashantika Sendy prima nugraha
Fazri Melia Sonata Senny mey pratiwi
Laili romadhon Sheren ariesta
Niki wahyu rohmatul asri Sherin lafeby
Nur wafiq azizah Silfa nurullita
Mia andini Weriska restu azhari
 Farmakokinetik Klinik

• Farmakokinetik klinik adalah disiplin yang menerapkan

konsep farmakokinetik dan prinsip pada manusia dengan
tujuan untuk merancang regimen dosis individu yang optimal
pada respon terapi suatu pengobatan dengan meminimalisasi
reaksi yang tidak diinginkan atau efek samping obat.
 Fungsi dan Gangguan Hati
Hati merupakan organ utama pengmetabolisme obat melalui berbagai rute
yaitu oksidasi, reduksi, hidrolisis, dan konjugasi. Sintesis enzim hati tergantung
kepada asupan protein. Penurunan asupan protein dalam waktu yang
berkepanjangan akan mengakibatkan gangguan metabolisme. Di pihak lain,
asupan protein yang tinggi dapat menginduksi enzim. Rokok yang mengandung
nicotine menginduksi kerja enzim cytochrome P450 sehingga mempercepat
metabolisme obat di hati seperti chlordiazepoxide, chlorpromazine, diazepam dan
theophylline. Gangguan hati seperti hepatic cirrhosis akan mengakibatkan
kerusakan sel-sel hati, sebagai konsekuensinya adalah gangguan produksi
berbagai enzim di hati seperti cytochrome P450. Kondisi ini memperlambat
metabolisme obat sehingga nilai clearance akan menurun, seterusnya
mengakibatkan akumulasi obat di dalam tubuh dan efek toksik. Untuk mencegah
terjadinya efek toksik, maka perlu penyesuaian dosis obat berdasarkan keadaan
fungsi hati pasien.
 Hati merupakan salah satu organ tubuh yang besar dan merupakan pusat
metabolisme tubuh manusia. Organ ini memiliki fungsi yang kompleks di antaranya
mempunyai peranan dalam memetabolisme karbohidrat, protein, lemak, vitamin
dan obat-obatan (Ganong, 2008). Pada proses metabolisme, obat akan diproses
melalui hati sehingga enzim hati akan melakukan perubahan (biotransformasi)
kemudian obat menjadi dapat lebih larut dalam tubuh dan dikeluarkan melalui urin
atau empedu (Depkes RI, 2003).

Gangguan fungsi hati masih menjadi masalah kesehatan besar di negara maju
maupun di negara berkembang. Indonesia merupakan negara dalam peringkat
endemik tinggi mengenai penyakit hati (Depkes RI, 2007). Angka kejadian
kerusakan hati sangat tinggi, dimulai dari kerusakan yang tidak tetap namun dapat
berlangsung lama (Setiabudy, 1979). Salah satu penyebab kerusakan hati adalah
obat-obatan (Depkes RI, 2007). Obat yang dikatakan hepatotoksik adalah obat
yang dapat menginduksi kerusakan hati atau biasanya disebut drug induced liver
injury (Sonderup, 2006). Obat penginduksi kerusakan hati semakin diakui sebagai
penyebab terjadinya penyakit hati akut dan kronis (Isabel et al, 2008).
 Patofisiologi dan
Manifetasi Klinik
Gangguan hati terutama hepatic cirrhosis, mengakibatkan berbagai
perubahan patofisiologi di dalam hati. Pertama, gangguan hati dapat mengakibatkan
perubahan farmakokinetika obat. Disamping itu, nodule abnormal (kelenjar dengan
dengan konsistensi padat dan dapat diketahui dengan meraba) dapat terbentuk pada
pasien cirrhosis. Selanjutnya pembentukan nodul ini mengakibatkan penurunan aliran
darah ke hati serta penurunan metabolisme obat. Perubahan fungsi hati dan
perkembangan penyakit cirrhosis bervariasi dari pasien yang satu dengan lainnya
tergantung kepada etiologi cirrhosis.

Varises esophagial, edema (penumpukan air di dalam jaringan), ascites

(akumulasi cairan di antara rongga peritoneal), gangguan fungsi parenchymal, dan
hepatic encephalopathy mempengaruhi farmakokinetika dan farmakodinamika obat.
Konsekuensi perubahan farmakokinetika dan farmakodinamika obat tersebut adalah
akumulasi dan efek toksik sehingga dosis obat harus disesuaikan.
 Perubahan Farmakokinetika
dan Farmakodinamika Obat

● Gangguan sirkulasi darah seperti shock, hipertensi, dan gagal

jantung dapat dikarakterisasikan dari berkurangnya perfusi
vaskuler ke salah satu atau beberapa bagian tubuh. Karena aliran
darah dapat mempengaruhi absorpsi, distribusi dan eliminasi obat
maka tidak mengherankan bahwa parameter farmakokinetika obat
dapat berubah pada pasien gangguan sirkulasi darah.
 Perubahan Aliran Darah di Hati
Kecepatan munculnya obat di suatu organ pengeliminasi merupakan hasil kali antara
aliran darah (Q) dengan konsentrasi obat yang memasuki daerah arteri (CA).
Kecepatan munculnya obat di organ = Q . CA……...(1)

Kecepatan obat meninggalkan daerah vena merupakan hasil kali aliran darah (Q)
dengan konsentrasinya pada daerah vena (CV)
Kecepatan obat meninggalkan vena = Q .CV ………(2)

Kecepatan ekstraksi obat adalah selisih antara kecepatan munculnya obat di organ
dengan kecepatan obat meninggalkan vena yaitu:
Kecepatan ekstraksi obat = Q.CA – Q.CB = Q (CA – CV)

Dengan demikian, perbandingan antara konsentrasi obat yang terekstraksi (dieliminasi)

dengan konsentrasi mula-mula atau Extraction ratio (E) dapat dihitung sebagai berikut:
E = {Q (CA – CV)/CA}/ (Q . CA) = (CA – CV)/CA

Nilai E berkisar antara 0 dan 1.

Bila tak ada obat yang dieliminasi, maka nilai E = 0
Bila tak ada obat yang keluar dari organ, maka nilai E = 1
 Strategi Penyesuaian dosis

Urgensi penyesuaian dosis tergantung kepada besarnya nilai ER (tinggi,

rendah, ataupun menengah). Semakin tinggi nilai ER dari suatu obat,
semakin perlu dipertimbangkan aliran darah dalam penentuan
farmakokinetika obat. Obat yang mempunyai nilai ER tinggi, mempunyai
nilai clearance hepatic yang diatur oleh aliran darah serta tidak sensitive
terhadap perubahan ikatan obat dengan komponen darah dan aktivitas
enzim.
 Macam-macam
Macam-macam penyakit hati :
1). Hepatitis
Istilah ini dipakai untuk semua peradangan yang terjadi pada hati. Penyebab
dari hepatitis berbagai macam, mulai dari virus sampai obat-obatan termasuk
semua jenis bat-obatan tradisional. Virus hepatitis terdiri dari banyak jenis: hepatitis
A,B,C,D,E,F dan G. Kelanjutan dari penyakit hepatitis karena virus bisa menjadi
akut, kronik, bahkan menjadi kanker hati.

2). Sirosis Hati

Istilah sirosis hati dicetuskan oleh Laennec tahun 1819 yang berasal dari kata
Khirros yang berarti warna kuning orange. Sirosis hati adalah suatu penyakit
dimana sirkulasi mikro, anatomi pembuluh darah besar dan seluruh system
arsitektur hati mengalami perubahan menjadi tidak teratur dan terjadi jaringan ikat
(fibrosis) disekitar parenkim hati yang mengalami regenerasi (Sutiadi, 2003).
 Macam-macam
Macam-macam penyakit hati :
3). Kanker Hati
Kanker pada hati yang banyak terjadi yaitu Hepatocellular carcinoma (HCC)
yang merupakan komplikasi dari hepatis kronis yang serius terutama karena virus
hepatitis B, C dan hemochromatosis (Depkes RI,2007).

4). Perlemakan Hati

Terjadi penimbunan lemak yang melebihi berat hati sebesar 5% atau yang
mengenai lebih dari separuh jaringan dari sel hati. Alkohol Merupakan salah satu
penyebab dari sirosis hati (Depkes RI, 2007)

5). Kolestasis dan Jaundice

Kegagalan produksi atau pengeluaran empedu merupakan definisi dari
kolestasis. Kolestasis dapat menyebabkan gagalnya menyerap lemak, vitamin dan
juga terjadi penumpukan asam empedu, bilirubin, dan kolesterol di hati. Jaundice
adalah kelebihan bilirubin dalam sirkulasi aliran darah dan permukaan pigmen
empedu pada kulit, membran mukosa dan bola mata. Biasaya gejala yang timbul
setelah kadar bilirubin dalam darah melebihi 3mg/dL (Depkes RI,2007).
 Macam-macam
Macam-macam penyakit hati :
6). Hemocromatosis
Hemocromatosis adalah keadaan kelainan metabolisme besi biasanya ditandai
dengan adanya pengendapan besi dalam jaringan. Penyakit ini bersifat genetik
atau keturunan (Depkes RI, 2007)

7). Abses hati

Abses hati disebabkan oleh infeksi bakteri atau amuba. Abses hati berkembang
dengan baik dan cepat sehingga menimbulkan gejala demam dan menggigil
(Depkes RI, 2007).
 Tanda Tanda dan Gejala Klinis

Adapun gejala yang menandai adanya penyakit hati adalah sebagai berikut:

● Badan terasa lelah atau lemah. ● Kehilangan makan, atau tidak

● Badan terasa lelah atau lemah. dapat makan atau minum.
● Gejala-gejala menyerupai flu, ● Mual dan muntah
misalnya demam, rasa nyeri ● Gangguan daya pengecapan
pada seluruh tubuh dan penghiduan
● Terdapat pembuluh-pembuluh ● Nyeri abdomen disertai
darah kecil bewarna merah pendarahan usus
dibawah kulit ● Tungkai dan abdomen
● Darah keluar memlalui muntah membengkak
dan rektum ● Demam yang persisten,
● Gangguan mental menggigil dan BB menurun
 Mekanisme Obat Menginduksi
Penyakit Hati
Kerusakan sel hati selain disebabkan karena virus, juga dapat
disebabkan oleh obat-obatan yaitu penggunaan obat dalam
jangka waktu yang lama atau juga peminum alkohol.

Obat adalah benda yang dapat digunakan untuk merawat

penyakit, membebaskan gejala atau memodifikasi proses kimia
dalam tubuh. Obat sangatlah penting peranannya dalam
pelayanan kesehatan karena penanganan dan pencegahan
berbagai macam penyakit tidak dapat dilepaskan dari perlakuan
terapi dengan obat atau farmakoterapi. Obat dapat menyebabkan
gangguan fungsi hati dengan berbagai cara. Sebagian dengan
langsung merusak hati, lainnya diubah oleh hati menjadi bahan
kimia yang dapat berbahaya bagi hati.
 Penyebab Hepatotoksik

Hepatotoksik Toksisitas Alergi obat

tergantung idiosinkratik
dosis Toksisitas idiosinkratik Alergi obat dapat
Hepatotoksisitas ini ditemukan pada menyebabkan
terjadi karena seseorang yang hepatotoksisitas
pemberian obat mewarisi gen spesifik dengan mekanisme
dengan dosis yang yang dapat mengontrol hati mengalami
terlalu tinggi. Overdosis perubahan senyawa peradangan ketika
acetaminophen kimia obat tertentu dan terjadi reaksi
(tylenol) merupakan dapat mengakibatkan antigen-antibodi
contoh kasus akumulasi obat yang antara sel imun
hepatotoksik menimbulkan bahaya tubuh terhadap obat
tergantung dosis (Lee, (Lee, 2012).
bagi hati (Lee, 2012).
2012).
Obat Penginduksi Penyakit Hati
Dalam tabel 1 menurut Navarro (2006), beberapa obat dapat
menyebabkan kerusakan pada hati seperti hepatoseluller, kolestasis
ataupun gabungan dari hepatitis dan kolestasis
 Perubahan regimen dosis dan parameter
farmakokinetik obat akibat di hati

TEOFILIN CLEARANCE DAN RENTANG DOSIS TEOFILIN

• Tabel tersebut di rancang untuk menghasilkan konsentrasi teofilin yang
stabil (8 – 12 mg/L)

• Dosis dan interval dosis dibutuhkan untuk mencapai konsentrasi stabil

di bawah range terapi dengan menggunakan parameter farmakokinetik
yang telah diukur pada pasien dengan penyakit hati sebelumnya
dengan menggunakan persamaan farmakokinetik.
 CHILD-PUGH SCORE
(Menganalisa penurunan fungsi hati)
Kualitas hidup pasien sirosis hati dipengaruhi oleh beberapa faktor,
diantaranya adalah derajat keparahan yang diukur dengan child pugh
score.
 Rumus penentuan
dosis pemeliharaan

MD = Css . Cl

MD = Dosis pemeliharaan
Css = konsentrasi stabil
Cl = Clearance (bersihan) L/Jam or mL/menit.
 Contoh soal
Laki-laki berumur 62 tahun, berat badan 65 kg dengan sirosis hati (total
bilirubin = 2.6 mg/dL, serum albumin = 2.5 mg/dL, prothrombin time
prolonged melebihi normal yaitu 8 seconds, cairan ascitik dalam jumlah
kecil, tidak ada hepatic encephalopathy), memiliki penyakit paru obstruktif
berat yang membutuhkan perhitungan dosis awal teofilin. Pasien tidak
merokok dan tidak menderita gagal jantung. Hitung Child-Pugh score
pasien, estimasi clearance (bersihan) teofilin, dan dosis teofilin untuk
mencapai konsentrasi stabil 10 mg/L.
 Jawaban
total bilirubin = 2.6 mg/dL,
serum albumin = 2.5 mg/dL,
prothrombin time prolonged melebihi normal yaitu 8 seconds,cairan ascitik dalam jumlah
kecil, tidak ada hepatic encephalopathy
Jadi,
● Pasien dengan :
total bilirubin = 2 points,
albumin = 3 points,
● Skor total 5 : fungsi hati normal
prothrombin time = 3 points,
Ascites = 2 points,
● Skor total 8 – 9 : penurunan sedang (~25%)
encephalopathy = 1 poin ● Skor total 10 atau ≥ 10 : penurunan dosis
Total = 11 points, harian awal (~50%) disfungsi hati berat

Jadi, pasien memiliki disfungsi hati berat.

Theophylline clearance (from Table 3-3):

Cl = 0.35 mL/min/kg (65 kg)

= 22.8 mL/min
Cl = (22.8 mL/min ⋅ 60 min/jam)
(1000 mL/L)
= 1.37 L/jam

Theophylline dose:

Dosis Pemeliharaan Teofilin

MD = Css ⋅ Cl
= (10 mg/L)(1.37 L/jam)
= 14 mg/jam
 References
● Depkes RI, 2003, Farmakologi jilid II, Departemen Kesehatan RI, Jakarta.
● Depkes RI, 2007, Pharmaceutical Care untuk Penyakit Hati, Departemen Kesehatan RI,
Jakarta.
● Ganong, W. F., 2008. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Edisi 22. Jakarta : EGC
● Isabel, M., et al, 2008, Assessment of drug-induced liver injury in clinical practice
Assessment of drug-induced liver injury in clinical practice, Agencia Espan˜-ola del
Medicamento and from the Fondo de Investigacio´ n Sanitaria.
● Setiabudy, R., 1979, Hepatitis Karena Obat, Cermin Dunia Kedokteran,15: 8-12.
● Sonderup, M.W., 2006, Drug Induced Liver Injury is a Significant Cause of Liver Disease,
Including Chronic Liver, Drug Induced Liver Injuries, 29(6).
Terimakasih.