HEPATOTOKSIK

Oleh:
Afriyani Fitri (1601063)
Andre Sonanda (1601064)
Ayu Andriani Pratami (1601066)
Christin Destari M (1601068)
Defa Tri Wasdinila Sari (1601069)

Dosen: Nofri Hendri Sandi M. Farm.,Apt

PEMBAHASAN

ANATOMI HATI (HEPAR)

FUNGSI HATI

HEPATOTOKSIK
JENIS TOKSIN PENYEBAB
HEPATOTOKSIK
UJI FUNGSI HATI
JURNAL TERKAIT
HEPATOTOKSIK
PENDAHULU
AN
Hati merupakan salah satu organ tubuh yang
besar dan merupakan pusat metabolisme
tubuh manusia. Gangguan fungsi hati masih
menjadi masalah kesehatan besar di negara
maju maupun di negara berkembang.
Indonesia merupakan negara dalam peringkat
endemik tinggi mengenai penyakit hati
Angka kejadian kerusakan hati sangat tinggi,
dimulai dari kerusakan yang tidak tetap namun
dapat berlangsung lama. Salah satu penyebab
kerusakan hati adalah obat-obatan.
 ANATOMI DAN
FISIOLOGI HATI
Organ tubuh terbesar
Berat 1 2,3 kg
Warna : coklat
kemerahan
Letak : dibawah
diafragma, perut
sebelah kanan sedikit
keatas, dilindungi
oleh tulang iga
 Fungsi hati

Fungsi metabolic hepar :

Metabolisme karbohirat

Metabolisme Protein
 Fungsi metabolic yang lain :

Untuk metabolisme protein, lemak, dan

karbohidrat. Bergantung kepada kebutuhan
tubuh, ketiganya dapat saling dibentuk

Untuk tempat penyimpanan berbagai zat

seperti mineral (Cu, Fe) serta vitamin yang
larut dalam lemak (vitamin A,D,E, dan K),
glikogen dan berbagai racun yang tidak dapat
dikeluarkan dari tubuh (contohnya : pestisida
DDT)

Untuk detoksifikasi dimana hati melakukan

inaktivasi hormon dan detoksifikasi toksin dan
obat

Untuk fagositosis mikroorganisme, eritrosit,

dan leukosit yang sudah tua atau rusak
 HEPATOTOKSIK
Hepatotoksisitas (toksisitas hepatik)
menunjukkan gangguan atau kerusakan
liver (hepar) karena bahan kimia.

Hepatotoksik adalah efek samping

kerusakan sel-sel atau jaringan hati dan
sekitarnya akibat konsumsi suatu obat.

Pada sebagian besar kasus, tidak ada

treatment yang efektif selain
menghentikan obat yang dicurigai dan
memberikan terapi suportif
 Hepatotoksisi
tas

Hepatotok
Hepatotok sik
sik Idiosinkras
Intrinsik i
1. Hepatotoksisitas intrinsik (Tipe A)
dapat diprediksi

tergantung dosis

melibatkan mayoritas individu yang

menggunakan obat dalam jumlah tertentu
Rentang waktu antara mulainya pengobatan
dan timbulnya kerusakan hati sangat
bervariasi (dari beberapa jam sampai
beberapa minggu)

Contoh: parasetamol, metotreksat, tetrasiklin

2. Hepatotoksisitas idiosinkratik (tipe
B)
Tidak dapat diprediksi
Dapat terkait dengan
hipersensitivitas terhadap obat
ataupun kelainan metabolisme
Tidak tergantung terhadap dosis
yang diberikan
Masa inkubasi bervariasi (biasanya
berminggu-minggu atau berbulan-
bulan)
Contoh : INH, Halotan
Mekanisme hepatotoksik
1. Toksikan menginduksi enzim sitokrom p450 yang ada

di sel hati kemudian membentuk ikatan kovalen

anatara obat dengan protein yang ada di sel hati

kemudian terjadi perubahan disekitar area membran

sel yaitu terjadi bengkak yang akan mendestruksi aktin

pada permukaan sel dan selanjutnya sel akan pecah.

2. Disrupsi aktin pada membran kanalikul i dapat

menghalangi aliran bilier. Proses ini akan

menyebabkan kolestasis kolestasis. Kombinasi

kolestasis dengan proses kerusakan intraseluler yang

3. banyak reaksi hepatoseluler yang
melibatkan senyawa besi heme ( yang
terkandung dalam enzim sitokrom p450).
Pada keadaan tertentu reaksi ini akan
menyebkan timbulnya ikatan kovalen antara
enzim dengan obat sehingga reaksi
enzimatik tidak bekerja.

4. obat dengan molekul kecil dapat

berfungsi sebagai hapten. Setelah berikatan
dengan protein akan memebentuk kompleks
apoprotein yang bersifat imunogenik yang
bermigrasi ke permukaan sel hepatosit
dalam bentuk vesikel. Vesikel ini dapat
5. toksikan yang bersifat imunogenik dapat
mengaktifasi tumor necrosis faktor alfa (TNF-).
Aktivasi ini memicu caspase intrasel sehingga
memicu terjadinya apoptosis.

6. toksikan yang menghambat proses oksidasi

dan isistem respirasi mitokondria akan
meyebabkan penumpukan reaktive oxygen
species/ reaktive nitrogen species (ROS/RNS),
gangguan sintesis ATP. Akibatnya sel tidak akan
mendapat energi dari proses osidatif, yang akan
menyebabkan glikolisis anaerob yang akan
memproduksi ATP dan energi, akibatnya asam
laktat yang merupakan produk akhir dari glikolisis
akan meningkat. Peningkatan asam laktat dalam
 Efek Toksik Pada Hati

Perlemakan Hati (Steatosis)

Nekrosis Hati

Kolestasis dan Jaundice

Sirosis

Karsinogenesis
 Perlemakan Hati
(Steatosis)

Akumulasi lemak dalam hepatosit

Hati menjadi berwarna kuning dan
membesar karena akumulasi lemak
berlebihan
Berpotensi menjadi penyebab kerusakan hati
dan sirosis.
Kelainan ini dapat timbul karna mengonsumsi
alkohol berlebih, disebut ASH (Alcoholic
Steatohepatitis), maupun bukan karna
 PENYAKIT PERLEMAKAN HATI adalah stadium
pertama. Kelainan ini bersifat reversibel dan
ditandai oleh penimbunan Trigliserida di
hepatosit. Alkohol dapat menyebabkan
penimbunan Trigliserida di hati dengan bekerja
sebagai bahan bakar untuk pembentukan energi
sehingga asam lemak tidak lagi diperlukan.
Produk-produk akhir alkohol, terutama
Asetaldehida, juga mengganggu fosfolarisasi
oksidatif asam-asam lemak oleh mitokondria
hepatosit, sehingga asam-asam lemak tersebut
terperangkap di dalam hepatosit. Infiltrasi oleh
lemak bersifat refersibel apabila ingesti alkohol
dihentikan.
Proses terjadinya kejadian perlemakan
hati ini dipengaruhi oleh banyak faktor.
Faktor risiko yang kuat adalah sindrom
metabolik, diabetes melitus,
kegemukan, hipertrigliserid.
Faktor lain yang memperkuat risiko
perlemakan hati adalah sindrom
ovarium polikistik, hipotiroidisme,
hipopituitari, hipogonadisme, reseksi
pankreato-duodenal.
Diantara semua faktor tersebut yang
paling sering dan biasanya tidak disadari
adalah sindrom metabolik.
Sindrom metabolik adalah kumpulan tiga
atau lebih dari gejala berikut ini:
1. Lingkar pinggang > 102 cm pada laki-laki
atau > 88 cm pada perempuan
2. Trigliserid 150 mg/dL
3. HDL kolesterol 40 mg/dL pada laki-laki
dan 50 mg/dL pada wanita
4. Tekanan darah sistolik 130 mmHg atau
tekanan diastolik 85 mmHg
5. Gula darah puasa 110 mg/dL
Kumpulan gejala-gejala tersebut
meningkatkan risiko terjadinya perlemakan
hati non alkoholik
 Perlemakan hati non alkoholik adalah
kondisi menumpuknya lemak, dalam
bentuk triasilgliserol, di hati pada orang
yang bukan peminum alkohol.
Pada masyarakat umum, sebagian besar
penderita perlemakan hati non alkoholik
bersifat tanpa gejala dan tanda penyakit
hati (asimtomatik).
Perlemakan hati non alkoholik dicurigai
atau ditemukan secara kebetulan pada
waktu penderita melakukan pemeriksaan
rutin laboratorium, uji kesehatan umum
(general medical check-up) atau
pemeriksaan pada penyakit atau kondisi
tertentu seperti hipertensi, diabetes,
penyakit kardiovaskuler, atau obesitas.
Perlemakan hati non alkoholik terdiri dari
beberapa tahap perkembangan penyakit.
1. Yang pertama yaitu Steatosis Non Alkoholik,
yaitu terdapatnya perlemakan hati tanpa
disertai kerusakan struktur organ hati berupa
ballooning atau fibrosis. Risiko untuk menjadi
sirosis hati atau gagal hati sangat sedikit.
2. Selanjutnya perlemakan hati berlanjut menjadi
Steatohepatitis Non Alkoholik, yaitu
terdapatnya perlemakan hati disertai
peradangan dan ballooning disertai atau tidak
disertai dengan fibrosis.
3. Tahap ketiga yaitu sirosis hati non alkoholik
yaitu pengerasan jaringan hati dengan
sebelumnya terbukti menderita steatosis atau
steatohepatitis. Tahap ini dapat berkembang
Nekrosis Hati
kematian sel sebagai akibat dari
adanya kerusakan sel akut atau
trauma
misalnya: kekurangan oksigen,
perubahan suhu yang ekstrem, dan
cedera mekanis.
kematian sel tersebut terjadi secara
tidak terkontrol yang dapat
menyebabkan rusaknya sel, adanya
respon peradangan dan sangat
 Mekanisme Neskrosis
1. Pembengkakan Sel
2. Digesti kromatin
3. Rusaknya membran (plasma dan
organel)
4. Hidrolisis DNA
5. Vakuolasi dan Retikulum
Endoplasma
6. Penghancuran organel
7. Lisis sel
 Kolestasis dan Jaundice

Kolestasis merupakan keadaan akibat

kegagalan produksi atau pengeluaran
empedu.

Lamanya menderita kolestasis dapat

menyebabkan gagalnya penyerapan
lemak dan vitamin A, D, E, K oleh usus,
juga adanya penumpukan asam
empedu, bilirubilin dan kolesterol di
hati.
Peningkatan bilirubin dapat
menyebabkan Jaundice
Prehepatik : peningkatan produksi
bilirubin (anemia
hemolitik, pendarahan dalam)
Hepatik : gangguan pada hati (penurunan
uptake, gangguan konjugasi bilirubin,
penurunan sekresi bilirubin oleh hepatosit)
misal akibat sirosis atau hepatitis virus
Posthepatik : obstruksi saluran empedu
(gangguan ekskresi)
 Perubahan fungsi hati pada kolestasis

Pada kolestasis yang berkepanjangan terjadi kerusakan

fungsional dan struktural:

A. Proses transpor hatiProses sekresi dari kanalikuli

terganggu, terjadi inversi pada fungsi polaritas
darihepatosit sehingga elminasi bahan seperti bilirubin
terkonyugasi, asam empedu, danlemak kedalam
empedu melalui plasma membran permukaan sinusoid
terganggu.
B. Transformasi dan konyugasi dari obat dan zat
toksikPada kolestasis berkepanjangan efek detergen
dari asam empedu akan menyebabkangangguan
sitokrom P-450. Fungsi oksidasi, glukoronidasi, sulfasi
dan konyugasi akanterganggu.
C. Sintesis proteinSintesis protein seperti alkali fosfatase
D. Metabolisme asam empedu dan kolesterolKadar asam
empedu intraseluler meningkat beberapa kali, sintesis
asam empedu dankolesterol akan terhambat karena
asam empedu yang tinggi menghambat HMG-
CoAreduktase dan 7 alfa-hydroxylase menyebabkan
penurunan asam empedu primersehingga menurunkan
rasio trihidroksi/dihidroksi bile acid sehingga
aktifitashidropopik dan detergenik akan meningkat. Kadar
kolesterol darah tinggi tetapiproduksi di hati menurun
karena degradasi dan eliminasi di usus menurun.

E. Gangguan pada metabolisme logamTerjadi penumpukan

logam terutama Cu karena ekskresi bilier yang menurun.
Bilakadar ceruloplasmin normal maka tidak terjadi
kerusakan hepatosit oleh Cu karena Cumengalami
polimerisasi sehingga tidak toksik
F. Metabolisme cysteinyl
leukotrienesCysteinyl leukotrienes
suatu zat bersifat proinflamatori dan
vasoaktif dimetabolisir
dandieliminasi dihati, pada kolestasis
terjadi kegagalan proses sehingga
kadarnya akanmeningkat
menyebabkan edema,
vasokonstriksi, dan progresifitas
kolestasis. Olehkarena diekskresi
G. Mekanisme kerusakan hati sekunder
1. Asam empedu, terutama litokolat merupakan zat yang
menyebabkan kerusakan hatimelalui aktifitas
detergen dari sifatnya yang hidrofobik. Zat ini akan
melarutkankolesterol dan fosfolipid dari sistim
membran sehingga intregritas membran
akanterganggu.
.Maka fungsi yang berhubungan dengan membran
seperti Na+, K+ -ATPase, Mg++-ATPase, enzim-enzim
lain dan fungsi transport membran dapatterganggu,
sehingga lalu lintas air dan bahan-bahan lain melalui
membran jugaterganggu.
.Sistim transport kalsium dalam hepatosit juga
terganggu. Zat-zat lain yangmungkin berperan dalam
kerusakan hati adalah bilirubin, Cu, dan
cysteinylleukotrienes namun peran utama dalam
kerusakan hati pada kolestasis adalah asamempedu
2. Proses imunologisPada kolestasis
didapat molekul HLA I yang
mengalami display secara
abnormalpada permukaan
hepatosit, sedang HLA I dan II
diekspresi pada saluran
empedusehingga menyebabkan
respon imun terhadap sel hepatosit
dan sel kolangiosit.Selanjutnya akan
terjadi sirosis bilier
Sirosis
Setelah terjadi peradangan dan
bengkak, hati mencoba memperbaiki
dengan membentuk bekas luka atau
parut kecil. (fibrosis)yang membuat
hati lebih sulit melakukan fungsinya.

Sewaktu kerusakan berjalan, semakin

banyak parut dan mulai menyatu,
dalam tahap selanjutnya disebut
sirosis. Pada sirosis, area hati yang
rusak dapat menjadi permanen dan
menjadi sikatriks.
Merupakan keadaan penyakit hati yang
sudah lanjut
Fungsi hati sangat terganggu
Banyak terdapat jaringan ikat / fibrosa
Dapat terjadi karena Hepatitis Virus B /
Cvyang berkelanjutan, alkohol, obstruksi
saluran empedu, reaksi dengan obat
dan bahan kimia, dll
Tidak dapat disembuhkan
Komplikasi : muntah & berak darah,
asites,
mata kuning, koma hepatikum
Proses Sirosis Hepatis Karena Alkohol

Sirosis alkohol juga, disebut Sirosis

Laennec, terjadi setelah penyalahgunaan
alkohol bertahun-tahun. Produk akhir
pencernaan yang dihasilkan dihati pada
seorang pecandu alkohol, bersifat toksik
terhadap hepatosit. Nutrisi yang buruk, yang
sering dijumpai pada pecandu alkohol, juga
berperan menyebabkan kerusakan hati,
mungkin dengan merangsang hati secara
berlebihan untuk melakukan
Glokuneogenesis atau metabolisme protein
 HEPATITIS ALKOHOL adalah stadium kedua
sirosis alkohol. Hepatitis adalah peradangan sel-
sel hati.
Pada para pecandu alkohol, peradangan
sebagian sel dan nekrosis yang diakibatkannya
biasanya timbul setelah minum alkohol dalam
jumlah besar, (kemungkinan timbulnya hepatitis
alkoholik kecil sekali pada penderita yang
minum kurang dari 60 gram etanol sehari (6 oz
whisky atau liter anggur) atau jika etanol
kuarang dari 20% kalori per hari).
Lebih dari 80% kasus dengan hepatitis alkoholik
terjadi setelah minum alkohol selama 5 tahun
lebih sebelum timbul gejala dan keluhan.
 Kerusakan hepatosit mungkin
disebabkan oleh toksisitas produk-
produk akhir metabolisme alkohol,
terutama asetaldehida dan ion
hidrogen. Stadium ini juga dapat
reversibel apabila ingesti alkohol
dihentikan.
 SIROSIS itu sendiri adalah stadium akhir sirosis
alkohol dan bersifat ireversibel. Pada stadium ini,
sel-sel hati yang mati diganti oleh jaringan parut.
Peradangan kronik menyebabkan timbulnya
pembengkakan dan edema intertisium yang dapat
menyebabkan kolapsnya pembuluh-pembuluh darah
kecil dan meningkatkan resistensi terhadap aliran
darah melalui hati.
Selain itu, akibat respon peradangan terbentuk pita-
pita fibrosa yang melingkari dan melilit hepatosit-
hepatosit yang masih ada. Terjadi hipertensi portal
dan acites. Biasanya timbul varises oesofagus,
rektum dan abdomen serta ikterus hepatoselular.
Resistensi terhadap aliran darah yang melintasi hati
meningkat secara progresif dan funsi hati semakin
memburuk.
 MEKANISME
Mekanisme terjadinya proses yang
berlangsung terus mulai dari hepatitis
virus menjadi Sirosis Hepatis belum
jelas. Patogenesis yang mungkin
terjadi yaitu :
Mekanis
Immunologis
Kombinasi keduanya
1. Mekanis
. Pada daerah hati yang mengalami
nekrosis konfluen, kerangka
reticulum lobul yang mengalami
kolaps akan berlaku sebagai
kerangka untuk terjadinya daerah
parut yang luas. Dalam kerangka
jaringan ikat ini, bagian parenkim
hati yang bertahan hidup
berkembang menjadi nodul
2.Teori Imunologis
Sirosis Hepatis dikatakan dapat
berkembang dari hepatitis akut jika melalui
proses hepatitis kronik aktif terlebih
dahulu. Mekanisme imunologis mempunyai
peranan penting dalam hepatitis kronis.
Ada 2 bentuk hepatitis kronis :
Hepatitis kronik tipe B
Hepatitis kronik autoimun atau tipe NANB
3. Kombinasi keduanya
Yaitu kombinasi dari mekanis dan teori
imunologis
Karsinogenesis
Karsinoma hepatoseluler dan
kolangiokarsinoma adalah jenis neoplasma
ganas yang paling umum pada hati.

Kanker hati yang banyak terjadi adalah

Hepatocellular carcinoma (HCC). HCC
merupakan komplikasi akhir yang serius dari
hepatitis kronis, terutama sirosis yang
terjadi karna virus hepatitis B, C dan
hemochromatosis.
Dapat disebabkan oleh senyawa
karsinogenik : aflatoxin, PVC,
virus, dll
Aflatoxin diproduksi
Aspergillus flavus,
mengkontaminasi makanan
selama
penyimpanan (kacang, padi,
singkong, dll)
Pemeriksaan kanker : AFP (alfa
feto
protein), PIVKA II (protein
 MEKANISME
Tahap inisiasi kanker adalah tahap yang paling
sulit untuk dipelajari secara langsung, tetapi
belakangan ini telah terbukti adanya sejumlah
gen yang relatif spesifik jaringan yang disebut
sebagai kelompok gengatekeeperyang
diyakini merupakan target utama mutasi untuk
masuk ke jalur seluler neoplastik.
Gatekeeperini sering dilibatkan dalam jalur
sinyal biokimia intraseluler dan sebagai subjek
utama untuk menghasilkan mutasi yang
menghilangkan fungsi gen. Gen ini masuk
dalam kategori gen penekan tumor yang
umumnya ada dalam kanker. Kehilangan fungsi
 Hubungannya dengan karsinogenesis secara umum,
kategori gen yang kedua adalah gencaretaker.
Gencaretakeradalah gen yang berperan penting
dalam mempertahankan integritas genom.
Kehilangan fungsi suatu gen akibat mutasi dapat
mengarah pada defisiensi mekanisme respon dan
perbaikan terhadap kerusakan DNA, segregasi
kromosom, kontrol siklus sel, dan/atau respon
apoptosis.
Konsekuensi dari mutasi gencaretakeradalah
elevasi frekuensi mutasi gen atau kromosom dalam
klon neoplastik yangterlibat, dan terdapat bukti
bahwa beberapa kanker fenotip ini dapat timbul
relatif awal dalam pertumbuhan neoplasma. Tabel 1
menunjukkan beberapa contoh
gengatekeeperdangatetakerdan kanker yang
terkait.
 Jenis Toksikan
1. Obat-obatan
Ex: parasetamol, kokain, halotan,
isoniazid, tetrasiklin, INH,
metildopa, rifampisin, salisilat,
sulfasalazin
2. Bahan kimia
Ex: CCl4, sianida, kloroform,

3. Jamur
Ex: aflatoksin dari
Aspergillus flavus ,
1. Mekanisme hepatotoksik akibat
obat
ex: paracetamol
 2. Mekanisme hepatotoksik akibat
bahan kimia
ex: ccl4 ( carbon tetra klorida)
radikal karbon peroksidasi lipida
CCl4 tetraklorida dalam membran sel

metokhondria
terserang
melepaskan
ribosom dari
reticulum
endoplasma

Proses fosforilasi
Pemasokan energi
pernapasan
macet
oksudatif terganggu

Sintesis protein
menurun drastis
Sel kehilangan
daya untuk degenerasi lemak
mengeluarkan sel hati
trigliserida
3. Mekanisme hepatotoksik akibat
jamur(kapang)
ex: aflatoxin
 Keterangan gambar
Kerusakan pada tanaman, dan kondisisi
penyimpanan makanan yang tidak
bagus akan menyebabkan timbulnya
senyawa aflatoksin di tanaman dan
makanan tadi, aflatoksin ini adalah
senyawa racun yang dihasilkan oleh
metabolit sekunder kapang Aspergillus
flavus dan A. parasiticus.
Aflatoksin ketika terkonsumsi dan masuk
kedalam tubuh maka akan mengalami
biotransformasi menjadi senyawa
 Aflatoksin 8,9 epoksida tadi akan
mengikat protein di hati yang
nantiny akan menyebabkan
aflatoksikosis akut.

Aflatoksin yang telah mengalami

biotransformasi menjadi 8,9
epoksida tadi akan mengikat DNA
akibatnya terjadi carsinoma, dan
efek dari biotransformasi tadi juga
akan menyebabkan kronik
hepatitis b yang akan berakhir
menjadi karsinoma.
 Selain itu ketika aflatoksin tadi
terkonsumsi maka akan menyebabkan
modulasi ekspresi dari sitokin.
Efek dari modulasi tadi akan
menyebabkan supressi imun. Dan efek
dari modulasi tadi juga aka menyebabkan
pertumbuhan pada anak-anak terganggu.
Ketika aflatoksin tadi terkonsumsi efek
lain yang akan terjadi adalah terjadi
perubahan integritas dari saluran cerna
yang menyebabkan pertumbuhan pada
anak-anak terhambat
 Uji fungsi hati
Diklasifikasikan ke dalam 3
kelompok :

Kerusakan hepatosit : AST, ALT

Kolestasis : ALP, GGT, bilirubin
Fungsi sintetis : albumin,
prealbumin, PT
 JURNAL
Judul Jurnal : Paracetamol
hepatotoxicity at therapeutic doses

Author : Pritesh Shah*, Dr.

Yadunath Joshi, Ms. Swati Dhande, Dr.
Vilasrao Kadam. Indo American Journal
of Pharmaceutical Research, 2013
Metode : Pengaruh pemberian
konsentrasi yang berbeda dari etanol
pada tingkat ALP, SGOT, SGPT dan TB.
Tikus Betina Sprague Dawley, berat
Hasil :
Efek pada parameter biokimia
parameter serum biokimia seperti
ALP, SGPT, SGOT dan TB tingkat
ditemukan meningkat tergantung
pada dosis. Kerusakan hati dapat
dinilai dengan tingkat
transaminase sitosol termasuk
SGPT dan SGOT. Tingkat SGOT
tinggi menunjukkan kerusakan
hati yang mungkin disebabkan
 Kesimpulan:
Hewan dengan pemberian dosis
yang berbeda dari etanol 40% etanol
menunjukkan kenaikan parameter
serum, namun laporan histologis tidak
menunjukkan tanda-tanda kerusakan
hati. Oleh karena itu diperlukan
peningkatan dosis dan / atau durasi
pengobatan dengan etanol untuk
menginduksi kerusakan hati yang
cukup.
Dalam penelitian ini gagal untuk
TERIMA KASIH