Makalah Farmakologi

Obat Anti Kanker

Disusun Oleh :

1. Uswatun Hasanah (1501049)

2. Vany Rahmayani (1501048)
3. Widiandri Ramandhani (1501050)
4. Wiky Rahmayani (1501051)

Dosen : Dra.Syilfia Hasti M.Farm., Apt.

PROGRAM STUDY S1 FARMASI

SEKOLAH TINGGI ILMU FARMASI RIAU

YAYASAN UNIVERSITAS RIAU

PEKANBARU

2017

1
 KATA PENGANTAR

Bismilahhirrahmannirrahim.
Puji syukur kehadirat Allah SWT atas segala limpahan rahmat dan kasih sayang-Nya
sehingga penulis dapat menyelesaikan tugas yang diberikan oleh Dosen Pembimbing ini tepat
pada batas waktu yang telah ditentukan. Shalawat beriring salam penulis haturkan kepada Nabi
junjungan alam yakni Nabi Muhammad SAW dengan mengucapkan Allah humma shali ala
Muhammad wa ala ali muhammad .
Adapun tujuan Penyusun, menyusun makalah farmakologi ini yang berjudul Obat Anti
Kanker ini adalah sebagai pemenuhan tugas yang telah diberikan dosen pembimbing kepada
mahasiswa untuk memenuhi persyaratan dalam mata kuliah farmakologi.

Penulis juga sangat mengharapkan kritik dan saran yang bersifat membangun bila dalam
penyusunan dan penulisan makalah ini terdapat kekurangan dan kesalahan. Semoga makalah ini
dapat bermanfaat bagi pembaca dan kami ucapkan terimakasih.

Pekanbaru, 23 Mei 2017

Penyusun

2
 DAFTAR ISI

Kata Pengantar.....................................................................i
Daftar Isi................................................................................ii
BAB I. PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang........................................................1
1.2 Rumusan Masalah..................................................2
1.3 Tujuan Penulisan.....................................................2
BAB II. ISI
2.1 Definisi Kanker Dan Antikanker..............................3
2.2 Klasifikasi Antikanker...................................................6
2.3 Obat-Obat Antikanker yang Termasuk Dalam Golongan
Senyawa
Pengakilasi ..................................................................9
BAB III. PENUTUP
3.1 Kesimpulan...........................................................21
3.2 Saran....................................................................21

DAFTAR PUSTAKA

3
 BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang
Kanker termasuk penyakit yang sangat ditakuti karena sulit disembuhkan, bahkan
tidak jarang menyebabkan kematian. Secara sederhana, kanker berarti pertumbuhan sel-sel
tubuh yang tidak terkendali atau abnormal. Hingga kini penyebab pertumbuhan sel tubuh
yang abnormal itu tidak diketahui secara pasti. Jika menyerang suatu organ tubuh, sel
kanker akan berkembang biak dan merusak sel-sel tubuh yang normal dengan sangat cepat.
Kanker masih merupakan penyebab tersering kedua kematian akibat penyakit di AS,
menyebabkan hampir 500.000 kematian pada tahun 2008 (Katzung, 2002).

Diperkirakan 25 persen populasi di Amerika Serikat akan menghadapi diagnosis

kanker selama masa hidupnya, dengan 1,3 juta pasien kanker baru didiagnosis setiap
tahunnya. Kurang dari seperempat pasien-pasien ini akan sembuh hanya dengan operasi
dan/ atau radiasi local. Sebagian besar sisanya akan menerima kemoterapi sistemik selama
perjalanan penyakitnya. Pada sebagaian kecil sekitar 10 persen pasien yang menunjukkan
neoplasma tertentu, kemoterapi akan menimbulkan kesembuhan atau remisi yang lebih
lama. Meski demikian, pada sebagian besar kasus, terapi obat hanya akan menimbulkan
regresi penyakit, dan komplikasi dan/atau relaps yang berakhir pada kematian. Oleh sebab
itu, angka kelangsungan hidup lima tahun secara keseluruhan untuk pasien kanker adalah
sekitar 65 persen, kanker menempati urutan kedua sesudah penyakit kardiovaskular sebagai
penyebab kematian (Tjay, 2002).

Menurut data WHO pada tahun 2005, sebanyak 7,5% kematian di dunia
disebabkan oleh kanker, 5,5% di antaranya terjadi di negara berkembang dan 2,5% di
negara maju. Pada tahun 2015, angkanya diperkirakan naik menjadi 9,1%. Sebanyak 6,7%
di antaranya terjadi di negara berkembang dan 2,3% di negara maju.
Pada tahun 2030, diperkirakan di negara berkembang angkanya akan naik menjadi
8,9% dan negara maju 2,5%. Artinya, kenaikan kasus kanker di negara-negara
berkembang jauh lebih cepat dan tinggi dibanding di negara-negara maju.

4
 Langkah awal dalam pengobatan penyakit kanker adalah deteksi dengan benar
bahwa gejala yang muncul pada tubuh pasien adalah benar-benar sel kanker ganas.
Deteksi ini bisa dilakukan dengan pemeriksaan biopsy, sehingga langkah pengobatan bisa
dilakukan secara cepat dan tepat. Langkah berikutnya adalah terapi pengobatan dengan
cara konvensional.

B. Rumusan Masalah
Adapun rumusan masalah dari makalah ini adalah :
1. Apa itu kanker ?
2. Apa saja sifat-sifat umum dari kanker ?
3. Apa saja penyebab kanker ?
4. Bagaimana fase siklus sel kanker ?
5. Bagaimana klasifikasi obat antikanker?
6. Apa saja obat-obat anti kanker yang termasuk dalam golongan senyawa pengakilasi ?
7. Bagaimana cara kerja , indikasi, kontra indikasi, doss, serta efek samping penggunaan
obat anti kanker golongan senyawa pengalkilasi?

C. Tujuan Makalah
Adapun tujuan dari makalah ini adalah :
1. Mahasiswa dapat mengetahui apa itu kanker
2. Mahasiswa dapat mengetahui sifat-sifat umum dari kanker
3. Mahasiswa dapat mengetahui fase siklus sel kanker
4. Mahasiswa dapat mengetahui penyebab kanker
5. Mahasiswa dapat mengetahui klasifikasi obat antikanker?
6. Agar mahasiswa mengetahui dan dapat menjelaskan jenis obat anti kanker terutama
golongan senyawa pengalkilasi.
7. Agar mahasiswa mengetahui dan dapat menjelaskan cara kerja, indikasi, kontra indikasi ,
dosis, serta efek samping penggunaan obat anti kanker golongan senyawa pengalkilasi.

BAB II
ISI
2.1. Defenisi Kanker dan Antikanker

5
 Kanker ialah suatu penyakit sel dengan ciri gangguan atau kegagalan mekanisme pengatur
multiplikasi dan fungsi homeostasis lainnya pada organisme multiseluler.Kanker merupakan
penyakit sel yang dicirikan dengan perubahan mekanisme yang mengatur proliferasi
(pembelahan) dan diferensiasi sel, sehingga sel tersebut mengalami kelainan kromosom (mutasi)
yang menyebabkan siklus sel berlangsung terus menerus (sel terus berproliferasi namun tidak
berdiferensiasi).

Anti kanker adalah obat untuk mencegah dan mengobati pertumbuhan sel-sel jaringan
tubuh yang tidak normal.Penyakit Kanker adalah suatu penyakit yang disebabkan oleh
pertumbuhan sel-sel jaringan tubuh yang tidak normal. Sel-sel kanker akan berkembang dengan
cepat, tidak terkendali, dan akan terus membelah diri, selanjutnya menyusup ke jaringan
sekitarnya (invasive) dan terus menyebar melalui jaringan ikat, darah, dan menyerang organ-
organ penting serta syaraf tulang belakang. Dalam keadaan normal, sel hanya akan membelah
diri jika ada penggantian sel-sel yang telah mati dan rusak. Sebaliknya sel kanker akan
membelah terus meskipun tubuh tidak memerlukannya, sehingga akan terjadi penumpukan sel
baru yang disebut tumor ganas.

Kejadian dan jenis penyakit kanker erat hubungannya dengan berbagai faktor antara lain
adalah jenis kelamin, usia, ras, dan paparan terhadap beberapa zat yang bersifat karsinogenik
(Katzung, 1992). Zat yang bersifat karsinogen ini dapat dibagi dalam beberapa kelompok baik
yang sintetik maupun yang ber- asal dari alam (Winek, 1977).

Sebagian besar zat antikanker bekerja dengan menghambat proliferasi sel. Secara umum
hal ini dicapai dengan menghancurkan DNA atau mencegah perbaikan DNA. Pada dasarnya ada
empat cara sebagian besar obat antikanker menghambat proliferasi:

a. dengan ikatan silang DNA. Mencegah pemisahan untaian DNA.

b. dengan ikatan gugus alkil dengan basa DNA. Menghambat perbaikan DNA.
c. menyerupai basa DNA, mengakibatkan penggabungan obat ke dalam DNA atau RNA,
tempat obat ini mencegah perbaikan atau memutuskan rantaian atau umpan balik negatif
pada enzim yang mensintesis atau melakukan daur ulang purin.

d. dengan interakalasi antara pasangan basa DNA, yang mengganggu kodon triplikasi atau
membuat radikal oksigen bebas yang menghancurkan DNA.

6
 Proliferasi sel menghasilkan dua sel yang berasal dari satu sel. Keadaan ini membutuhkan
pertumbuhan sel yang kemudian diikuti oleh pembelahan (divisi) sel. Sel kanker secara umum
berisi biomolekul yang diperlukan untuk bertahan, proliferasi, diferensiasi, kematian sel dan
ekspresi tipe sel dengan fungsi khusus (cell-type-spesifics functions). Kegagalan regulasi fungsi
inilah yang menghasilkan perubahan fenotip dan kanker.

Pada jaringan normal, proliferasi sel mengarah kepada penambahan jaringan. Dimana
jumlah sel tidak hanya tergantung kepada proliferasi sel tetapi juga oleh kematian sel. Kematian
sel terprogram (apoptosis) adalah proses dikeluarkannya sel-sel yang rusak. Keseimbangan
antara produksi sel baru dan kematian sel itulah yang mempertahankan sel yang tepat pada
jaringan (homeostasis).

2.1.1 Jenis Jenis Kanker

Jenis jenis kanker yang paling sering terdapat adalah kanker kulit, tenggorokan, paru-
paru, lambung, usus dan alat alat kelamin.Begitu pula Leukimia atau kanker darah, dimana
produksi leukosit menjadi abnormal tinggi sedangkan eritrosit sangat berkurang.
Karsinoma
Yaitu jenis kanker yang berasal dari sel yang melapisi permukaan tubuh atau permukaan
saluran tubuh, misalnya jaringan seperti sel kulit, testis, ovarium, kelenjar mucus, sel
melanin, payudara, leher rahim, kolon, rectum, lambung, pancreas, dan esophagus
Limfoma
Yaitu jenis kanker yang berasal dari jaringan yang membentuk darah, misalnya jaringan
limfe, lacteal, limfa, berbagai kelenjar limfe, timus, dan sumsumtulang. Limfoma spesifik
antara lain adalah penyakit Hodgkin (kanker kelenjar limfe dan limfa)
Leukemia
Kanker jenis ini tidak membentuk massa tumor, tetapi memenuhi pembuluh darah dan
mengganggu fungsi sel darah normal.
Sarkoma
Yaitu jenis kanker dimana jaringan penunjang yang berada dipermukaan tubuh seperti
jaringan ikat, termasuk sel - sel yang ditemukan diotot dan tulang.5
Glioma

7
 Yaitu kanker susunan syaraf, misalnya sel-sel glia (jaringan penunjang) di susunan saraf
pusat.
Karsinoma in situ
Yaitu istilah yang digunakan untuk menjelaskan sel epitel abnormal yang masih terbatas di
daerah tertentu sehingga masih dianggap lesi prainvasif (kelainan / luka yang belum
memyebar)

2.1.2 Faktor-Faktor Penyebab Kanker

Karsinogen secara umum dapat diartikan sebagai penyebab yang dapat merangsang
pembentukan kanker.Beberapa karsinogen yang diduga dapat meningkatkan risiko terjadinya
kanker sebagai berikut.

a. Senyawa kimia (zat karsinogen), dalam hal ini adalah zat pewarna, zat pengawet, bahan
tambahan pada makanan dan minuman.
b. Faktor fisika, dalam hal ini adalah bom atom dan radioterapi agresif (radiasi sinar pengion).
c. Virus, beberapa jenis virus berhubungan erat dengan perubahan sel normal menjadi sel
kanker. Jenis virus ini disebut virus penyebab kanker atau virus onkogenik.
d. Hormon, dalam hal ini adalah zat yang dihasilkan oleh kelenjar tubuh yang berfungsi
mengatur kegiatan alt-alat tubuh. Pada beberapa penelitian diketahui bahwa pemberian
hormone tertentu secara berlebihan dapat menimbulkan kanker pada organ tubuh yang
dipengaruhinya.

2.1.3 Penyebab Kanker

Kanker berkaitan dengan banyak factor, termasuk jenis kelamin, usia, ras, presisposisi
genetic dan pajanan ke kekarsinogen lingkungan. Dari berbagai factor ini, pajama lingkungan
mungkin merupakan yang terpenting. Pajanan ke radiasi pengion telah terbukti sebagai factor
resilo signifikan bagi sejumlah kanker, termasuk leukemia akut, kanker tiroid, kanker
payudara, kanker paru, sarcoma jaringan lunak, serta n sel basal dan sel skuamosa.
Karsinogen kimia (terutama yang ada di asap rokok) serta zat warna azo, aflatoksin, asbestos,
benzene dan radon telah terbukti sebagai penyebab utama beragam kanker pada manusia
(Katzung, 2002).

8
 Beberapa virus diperkirakan berperan dalam etiologi berbagai kanker pada
manusia.diketahui didalam sel terdapat gen-gen yang homolog dengan gen-gen transforming
growth factor retrovirus, suatu family virus RNA, yang dapat memicu transformasi
onkogenik. Onkogen terbukti telah menyandi factor-faktor pertumbuhan spesifik serta
reseptor padanannya. Gen-gen ini dapat mengalami amplifikasi (peningkatan jumlah salinan
gen) atau mutasi yang keduanya menyebabkan ekspresi berlebihan yang bersifat menetap di
sel ganas (Katzung,2002).
2.1.4 Fase Siklus Sel Kanker

Pada umumnya, kerja antikanker berdasarkan atas gangguan pada salah satu proses
esensial. Karena tidak ada perbedaan kualitatif antara sel kanker dengan sel normal maka
semua antikanker bersifar mengganggu sel normal (Gunawan, 2007) :

Gambar : fase siklus sel kanker

Sel tumor dapat berdada dalam 3 keadaan : (1) yang sedang membelah (siklus
proliferatif) ;(2) yang dalam keadaan istirahat (tidak membelah) ; dan (3) yang secara
permanen tidak membelah. Sel tumor yang sedang membelah terdapat dalam beberapa fase
yaitu fase mitosis (M) , pascamitosis (G1), fase sintesis DNA (fase S) , fase pramitosis (G2).
Sel tumor yang sedang membelah terdapat dalam beberapa fase yaitu mitosis (fase M),
pascaitosis (G1), fase sintesis DNA (fase S), fase pramitosis (G 2). Pada akhir fase G1 terjadi
peningkatan RNA disusul dengan fase S yang merupakan saat terjadinya replikasi DNA.
Setelah fase S berakhir sel masuk dalam fase pramitosis (G 2). Dengan cirri, sel berbentuk
tetraploid, mengandung DNA dua kali lebih banyak daripada sel fase lain dan masih

9
berlangsungnya sintesis RNA dan protein. Seaktu mitosis berlangsung (fase M) sintesis
protein dan RNA berkurang secara tiba-tiba dan terjadi pembelahan menjadi dua sel. Setelah
itu sel memasuki interfase untuk kembali memasuki fase G1, saat sel berpoliferasi, atau
memasuki fase istirahat (G0). Sel dalam G0 yang masih potensial untuk berpoliferasi disebut
sel klonogenik atau sel induk. Jadi yang menambah jumlah sel kanker ialah sel yang dalam
siklus proliferasi dan dalam fase G0 (Gunawan, 2007) :

2.2 Klasifikasi Antikanker

2.2.1 Antimetabolit

Antipurin dan antipirimidin mengambil tempat purin dan pirimidin dalam

pembentukan nulkeotida hingga mengganggu berbagai reaksi penting dalam tubuh.
Penggunaannya sebagai obat kenker didasarkan atas kenyataan bahwa metabolism purin dan
pirimidin lebih tinggi pada sel kanker dari sel normal. Dengan demikian penghambatan
sintesis DNA sel kanker lebih dari terhadap sel normal (Gunawan, 2007) :

Contoh obat dari golongan ini adalah Methotrexate, 6-Mercaptopurine, 6-

Thioguanine, Fludarabine, Cladribine, 5- Fluorouracil, Capecitabine, Floxuridine Dan
Gemcitabine (Harvey, 2013).
a. Antagonis asam folat. Metotreksat secara kompetitif menghambat dihidrofolat
reduktase dan mencegah regenerasi asam tetrahidrofolat, koenzimnya, dan metilen
tetrahidrofolat yang penting untuk perubahan asam deoksiuridilat menjadi asam
timidilat. Karena sel-sel yang membelah dengan cepat membutuhkan banyak sekali
asupan deoksitimidilat untuk sintesis DNA. Metotreksat mencegah pembelahan sel
(Neal, 2005).
b. Antagonis pirimidin. Flourourasil diubah menjadi asam flourodeoksiuridilat yang
menghambat timidilat sintetase, yaitu enzim yang bertanggung jawab untuk
mengubah deoksiuridilat menjadi asam timidilat. Flourorasil mengganggu sintesis
DNA dengan menurunkan avaibilitas asam timidilat (Neal, 2005).
c. Antagonis purin. Misalnya merkaptopurin merupakan antagonis kompetitif dari
enzim yang menggunakan senyawa purin sebagai substrat. Mekanisme kerjanya ialah
pembentukan 6-metil merkaptopurin (MMPR) yang menghambat biosintesis purin
akibatnya sintesis RNA, CoA, ATP, dan DNA dihambat (Gunawan, 2007).
2.2.2 Antibiotika

10
 Kerja sitotoksik antibiotika antitumor disebakan oleh interaksinya dengan DNA,
menyebabkan gangguan pada fungsi DNA. Selain interkalasi, kemampuan antibiotika
antitumor untuk menghambat topoisomerase (I dan II) dan menghasilkan radikal bebas
yang berperan penting dalam efek sititiksiknya. Antibiotika ini bersifat nonspesifik sel
(Harvey, 2013).
Doksorubisin merupakan antrasiklin yang dapat masuk diantara pasangan-
pasangan basa yang berdekatan dalam DNA (interkalasi). Obat ini menghambat sintesis
DNA dan RNA, kemungkinan bekerja pada topoisomerase II (Neal, 2005).
Berbagai contoh obat dari golongan ini adalah : Dactinomycin, doxorubicin,
daunorubicin, bleomycin dan plikamicin (Harvey, 2013).
2.2.3 Agen Pengalkilasi
Agen pengalkilasi mengeluarkan efek sitotoksiknya melalui pengikatan secara
kovalen dengan kelompok nukleofilik pada berbagai komponen sel. Alkilasi DNA
mungkin merupakan reaksi sitotoksik yang penting sekali bersifat letal bagi sel-sel tumor.
Agen pengalkilasi tidak membedakan antara sel-sel yang bersiklus dan beristirahat.
Tetapi agen ini paling toksik bagi sel-sel yang membelah secara cepat (Harvey, 2013).

Contoh obat dari golongan ini adalah Mechlorethamine, Cyclophosphamide,

Ifosfamide, Nitrosourea, Dacarbazine, Temozolomide dan agen pengalkilasi lainnya
(Harvey, 2013).
Siklofosfamid dimetabolisme dalam hati dan membentuk beberapa metabolit aktif.
Salah satu metabolit yaitu akrolein, kadang-kadang menyebabkan sistisis hemoragik yang
merupakan komplikasi serius (Neal, 2005).
2.2.4 Penghambat Mikrotubulus
Gelendong mikotik adalah bagian dari tulang rangka intraseluler (sitoskeleton)
yang lebih besar dan penting bagi pergerakan struktur dalam sitoplasma pada seluruh sel
eukariotik. Gelendong mikotik terdiri dari kromatin dan system mikrotubulus yang terdiri
dari protein tubulin. Gelendong mikotin penting untuk membagi DNA secara rata
menjadi sel anak yang dibentuk ketika suatu sel eukariotik membelah. Contoh obat dari
golongan ini adalah Vincristine, vinblastin, paclitaxel dan docetaxel (Harvey, 2013).
Vincristine dan vinblastin bersifat spesifik pesifik sel dan spesifik sel karena obat
ini menghambat mitosis pada metaphase (fase M). Ikatannya pada protein mikrotubulus,
tubulin, bersifat tergantung GTP dan menghambat kemampuan tubulin untuk
berpolimerasi membentuk mikrotubulus. Akibatnya, terbentuk agregat-agregat

11
 paracrystalline yang terdiri dari dimer tubulin dan obat alkaloid. Apparatus gelendong
disfungsional yang dihasilkan, terhenti pada metaphase, mencegah segregasi kromosomal
dan poliferasi sel (Harvey, 2013).
2.2.5 Hormone steroid dan antagonisnya
Penghilangan perangsang hormone pada tumor yang bergantung pada hormone
dapat dilakukan melalui pembedahan atau dengan obat-obat (misalnya pada kanker
payudara yang diterapi dengan antiestrogen tamoxifen yang digunakan untuk mencegah
rangsangan estrogen pada sel-sel kanker payudara). Agar hormone steroid mempengaruhi
suatu sel, sel tersebut harus mempunyai reseptor intraseluler (sitotoksik) yang spesifik
untuk hormone tersebut. Contoh obat dari golongan ini adalah prednisone, tamoxifen,
progestin, leuprolide, goserelin, estrogen, flutamide, nilutamide dan bicalutamide
(Harvey, 2013).
Glukokortikoid (misalnya prednisolon) menghambat pembelahan sel dengan
menghambat sintesis DNA. (Neal, 2005).
2.2.6 Antibodi monoklonal
Beberapa jenis antibody monoklonal sudah diakui oleh FDA untuk digunakan pada
tumor jaringan limfoid dan tumor padat. Rituksimab dan alemtuzumab digunakan untuk
keganasan jaringan limfoid, dan transtuzumab digunakan pada tumor payudara
(Gunawan, 2007).

2.3 Obat-Obat Anti Kanker Yang Termasuk Dalam Golongan Senyawa Pengakilasi
2.3.1 Karmustin

Termasuk golongan Alkilator dari obat-obatan anti kanker, sub golongan

Nitrosourea. Disebut juga BCNU (bis-chloroethylnitrosourea), merupakan gas mustard
dengan komponen campuran -chloro-nitrosourea. Nilai BV obat 5-28%. Dimetabolisme
di hepar. Waktu paruh 15-30 menit. FOT mencapai 80%. Jalur pemberian secara
intravena dan intralesi. Dieksresi melalui ginjal dan paru.

- Cara kerja :

Sebagai alkilator bifungsional dengan berikatan kovalen dengan 2 gugus asam

nukleat pada rantai yang berbeda sehingga membentuk ikatan silang (cross linking)
pada DNA dan terjadi kerusakan DNA.

12
- Indikasi :

Penyakit Hodgkin yang refrakter terhadap pengobatan, melanoma malignum, multiple

mieloma (kombinasi dengan prednison untuk efek imunosupresi), kanker otak
(glioma, glioblastoma multiforme, medulloblastoma, astrocytoma). Penggunaan
bersama dengan AGT (alkyl guanine transferase) inhibitor, misal O6-benzylguanine,
meningkatkan efikasi dengan menghambat Direct Reversal Pathway pada sistem
DNA repair.

- Kontraindikasi :

Pasien anemia aplastik, gagal ginjal, riwayat TB paru, hepatitis, sirosis hepar,
kehamilan dan hipersensitivitas.

- Farmakodinamik :

Bertolak dari cara kerja, penguraian spontan ion metilkarbonium atau 2 ion
kloretilkarbonium yang mempunyai efek alkilasi dan sisa isosianat dengan efek
karbamilasi (misal terhadap lisin, zat nukleofilik).

- Farmakokinetik :

Diabsorpsi sempurna setelah pemberian intravena. Distribusi bersifat sangat larut

lemak, dapat menembus Blood Brain Barrier , masuk ke ASI. Dimetabolisme di
hepar dengan cepat, waktu paruh 15-30 menit, metabolit ada yang punya aktivitas
antineoplastik. Dieksresi melalui ginjal dan paru.

- Efek samping dan komplikasi jangka panjang :

a. Mielosupresi berat dan lama dengan pemulihan selama 4-6 minggu setelah dosis
tunggal.
b. Depresi hemopoetik ireversibel terutama bila diberikan setelah pengobatan anti
kanker lain atau radiasi.
c. Punya efek karsinogenik dan mutagenik.
d. Pulmotoksik ditandai dengan infiltrat paru dan fibrosis.
e. Toksisitas terhadap traktus gastrointestinal ditandai dengan mual dan muntah 2
jam pasca injeksi intravena.

13
 f. Hepatotoksisitas terjadi pada sebagian kecil pasien ditandai dengan peningkatan
transaminase, alkaline fosfatase, dan bilirubin dalam darah.
g. Nefrotoksisitas terjadi setelah pemakaian jangka panjang dosis besar yang
kumulatif ditandai dengan azotemia yang progresif, atrofi ginjal, dan gagal ginjal.

- Dosis dan penggunaan :

Penggunaan dosis tunggal 150-200 mg/m2 , infus intravena selama 1-2 jam, atau 75-
100 mg/m2/hari selama 2 hari dan diulang setelah 6-8 minggu kemudian.

- Interaksi obat :

Depresi jaringan mieloid tambahan dapat terjadi pada penggunaan antineoplastik lain
atau terapi radiasi. Merokok memperbesar resiko toksisitas pulmoner.

2.3.2 Lomustin

Mekanisme kerjanya melibatkan penghambatan dari kedua DNA dan RNA sintesis
melalui alkilasi DNA. Lomustine telah ditunjukkan untuk mempengaruhi sejumlah proses
seluler termasuk RNA, sintesis protein, dan pengolahan RNA ribosom dan
nucleoplasmic, DNA struktur dasar komponen, tingkat sintesis DNA dan aktivitas DNA
polimerase. Ini adalah siklus sel spesifik.

- Farmakokinetik

Penyerapan

Bioavailabilitas adalah 100%.

Distribusi

Vd adalah 3,25 L / kg. Lipid kelarutan tinggi, melintasi penghalang darah-otak

mudah. Tingkat radioaktivitas dalam CSF setidaknya 50% dari mereka dalam plasma.

Metabolisme

Mudah rusak, ternyata dalam hati, untuk metabolit sitotoksik beberapa.

14
 Penyisihan

Plasma t dari metabolit adalah sekitar 16 jam sampai 2 hari. The t terminal rata-rata
adalah 22 menit. Cl adalah 56 mL / menit / kg. 60% sampai 70% dari total dosis
diekskresikan dalam urin dalam 96 jam dan 6% yang berakhir sebagai CO 2.

- Dosis

Dewasa : PO 100 sampai 130 mg / m 2 diberikan sebagai dosis tunggal setiap 6 minggu.
Jangan mengatur dosis ulangi dari lomustine hingga jumlah leukosit dan trombosit telah
pulih ke tingkat yang dapat diterima (biasanya 4.000 / mm 3 dan 100.000 / mm 3, masing-
masing). Mengurangi dosis lomustine jika diberikan dengan obat myelosuppressive
2
lainnya. Berikan 100 mg / m untuk pasien dengan fungsi tulang sumsum
dikompromikan. Beberapa dokter menganjurkan pengurangan dosis 25% saat nadir
3,
trombosit adalah 50.000 sampai 74.999 / mm 50% saat nadir trombosit adalah 25.000
sampai 49.999 / mm 3, dan 75% pada saat nadir trombosit kurang dari 25.000 / mm 3.

2
Anak-anak : PO 75-150 mg / m diberikan sebagai dosis tunggal setiap 6 minggu.
Jangan mengatur dosis ulangi dari lomustine hingga jumlah leukosit dan trombosit telah
pulih ke tingkat yang dapat diterima (biasanya 4.000 / mm 3 dan 100.000 / mm 3, masing-
masing). Ikuti pedoman penyesuaian dosis yang dianjurkan untuk orang dewasa.

Disarankan Lomustine Dosis Dosis awal Mengikuti

Dewasa

PO Berikan 100% dari dosis sebelumnya jika leukosit lebih besar dari 3.000 sel /
3.
mm3 dan trombosit lebih besar dari 75.000 sel / mm Berikan 70% dari dosis
3
sebelumnya jika leukosit adalah 2.000 sampai 2.999 sel / mm dan trombosit yang
3.
25.000 sampai 74.999 sel / mm Berikan 50% dari dosis sebelumnya jika leukosit
kurang dari 2.000 sel / mm 3 dan trombosit kurang dari 25.000 sel / mm.

- Indikasi penggunaan

Tumor otak dan penyakit Hodgkin

15
- Kontra indikasi

Kehamilan, laktasi, paru toksisitas, ginjal toksisitas

- Efek samping

Efek yang merugikan termasuk gastrointestinal yang berlebihan, melosupresi dan

CNS disfungsi.

2.3.3 Siklofosfamid

Merupakan obat anti kanker. Termasuk dalam golongan alkilator. Dan sub-golongan
mustar nitrogen. Siklofosfamid adalah alkilator yang paling sering digunakan dan
merupakan ester fosfamid siklik mekloretamin. Ditinjau dari aksinya pada siklus sel,
siklofosfamid termasuk golongan Cell Cycle-Non Spesific (CCNS)

- Farmakokinetik:

Absorbsi: Secara oral, >75% terabsorbsi baik. Disarankan pemberian bersama atau
sesudah makan.

Distribusi: Ke seluruh tubuh melalui pembuluh darah. >60% terikat oleh protein
plasma.

Metabolisme: Di hepar. Oleh CYP-450 terutama CYP 2B6. Dirubah menjadi

metabolit aktif yaitu, 4-hidroksisiklofosfamid, aldofosfamid, mustar fosforamid dan
acrolein. Dan metabolit inaktif berupa 4-keto-siklofosfamid, karboksifosfamid, dan
mustar nornitrogen. Half-life 3-12 jam.

Ekskresi: Diekskresikan melalui ginjal. 5-25% dalam bentuk utuh. Sebagian melalui
feses.

- Farmakodinamik:

16
 Mekanisme Kerja:

Siklofosfamid adalah pro drug yang akan dimetabolisme oleh CYP-450 menjadi
metabolit aktif dan inaktif. Metabolit aktif berupa 4-hidroksisiklofosfamid,
aldofosfamid, mustar fosforamid dan acrolein. Sementara metabolit inaktif berupa 4-
keto-siklofosfamid, karboksifosfamid, dan mustar nornitrogen.

Mustar fosforamid ini kemudian mengalkilasi atau berikatan dengan DNA. Lebih
jelasnya, mustar fosforamid akan berikatan secara kovalen dengan 2 gugus asam
nukleat pada rantai yang berbeda. Hal ini dapat menimbulkan cross-linking, yang
akan merusak fungsi DNA dan menghambat sintesa protein. Oleh karena itu selain
memiliki sifat sitotoksik, alkilator juga bersifat mutagenik.

- Dosis:

IV: 500-1500 mg/m2 dengan interval 2-4 minggu.

Oral: 60-120 mg/m2/hari. Sebaiknya diberikan bersama atau sesudah makan.

Dosis obat kanker sangat bervariasi tergantung jenis kanker, stadium, keadaan pasien
dan apakah obat tersebut diberikan dalam kombinasi atau obat tunggal.

- Indikasi:

Siklofosfamid efektif terhadap penyakit Hodgkin stadium III, dan IV, serta
limfoma non-Hodgkin terutama dalam kombinasi dengan kortikosteroid dan
vinkristin. Untuk neuroblastoma pada anak, siklofosfamid merupakan salah satu
obat primer. Dapat diberikan dengan kombinasi anti kanker lain untuk leukemia
pada anak. Kombinasi dengan daktinomisin dan vinkristin efektif terhadap
rabdomiosarkoma dan tumor Ewing. Siklofosfamid bersifat paliatif terhadap Ca
mammae, ovarium dan paru, serta menghasilkan remisi pada myeloma multiple.
Sebagai obat tunggal dosis besar,dilaporkan dapat menyembuhkan pasien limfoma
Burkitt.

- Kontra Indikasi:

17
 Dikontraindikasikan terhadap pasien dengan hipersensitivitas terhadap siklofosfamid,
depresi sumsum tulang, wanita menyusui, kehamilan trimester pertama, riwayat
sistitis hemoragik. Perhatian diberikan pada pasien dengan gangguan hepar, ginjal,
leukopenia, trombositopenia, dan pasien dengan terapi doksorubisin.

- Efek Samping Obat:

Leukopenia berat dapat terjadi pada hari ke 10-12 setelah pengobatan dan pemulihan
pada hari ke 17-21. Sistitis hemoragik dapat terjadi dengan angka kejadian 20% pada
anak dan 10% pada dewasa. Efek toksik ini sukar diatasi dan mungkin fatal, maka
sebaiknya obat ini dikontraindikasikan pada pasien yang pernah mengalami sistitis
hemoragik. Untuk menghindarkan pasien dari kerusakan kandung kemih akibat
metabolit iritatif, pasien dianjurkan minum banyak, dan sering berkemih. Pada
pemberian dosis tinggi (100 mg/kgBB) dilaporkan terjadi miokarditis. Obat ini dapat
memperberat efek kardiotoksik doksorubisin.

Dosis siklofosfamid harus dikurangi sebanyak sepertiga sampai setengahnya, bila

diberikan pada pasien dengan gangguan fungsi sumsum tulang. Kumulasi metabolit
aktif dapat menyebabkan gangguan fungsi ginjal sehingga dosis harus dikurangi.
Pada kehamilan trimester pertama, penggunaan harus dihindari karena berpotensi
teratogenik.

Efek samping lain: anoreksia, disertai mual dan muntah, amenore, stomatitis aftosa,
hiperpigmentasi kulit, enterokolitis, ikterus dan hipoprotrombinemia.

2.3.4 Ifosfamid

Obat ini sangat mirip dengan zat mustard dan toksisitasnya hampir
sama.keistimewaannya adalah hanya bersifat sitotoksik setelah terbentuk derivate
alkilasinya,setelah hidroksilasi dengan sitokrom P-450.

- Mekanisme Kerja

18
 Ifosfamide akan mengalami biotransformasi hidroksilasi ini akian terurai dalam
bentuk aktif,mustard fosforamide dan akrolein.Reaksi fosforamide mustard dengan
DNA dianggap bersifat sitotoksik.

- Farmakokinetik:

Oral Absorption 90-100%1,5; time to peak5: 1 hour

Distribution throughout the body
cross yes1, in sub-
blood therapeutic
brain amounts5
barrier?
volume of 6-49 L, slightly
distributio higher if obese1
n1,4,5
plasma negligible5
protein
binding
Metabolism activated by hepatic metabolism
active yes, including
metabolite phosphoramide
(s) mustard and
acrolein5
inactive yes
metabolite
(s)
Excretion primarily renal
urine 14-50% as
unchanged
drug1,4,5; 15-41%
other
metabolites1,4,5
feces no information
found
terminal 4-8 h; high dose

19
 half (3,800-
life1,4,5 5,000mg/m2) 11-15
h
clearance4 21 mL/min
Elderly small differences have been reported that
are unlikely to be clinically relevant
given interindividual variation
Children small differences have been reported that
are unlikely to be clinically relevant
given interindividual variation

- Resistensi

Resistensi terjadi karena perbaikan DNA yang meningkat,berkurangnya permeabilitas

obat,dan reaksi obat dengan tiol .Tetapi, resistensi tidak selalu terjadi.

- Penggunaan Dalam terapi

Zat-zat ini mempunyai spectrum klinik yang luas,digunakan baik tunggal maupun
bagian dari suatu regimen pengobatan berbagai jenis penyakit neoplasma
misalnya,limfoma burkit dan kankermamae.

- Dosis

Total dosis : 250-300 mg/kgBB / rangkaian pengobatan

Dosis lazim : 50-60 mg/kgBB secara intravena per hari selama 5 hari berturut-turut

- Indikasi

Testis Kanker
Kanker payudara
Limfoma (Hodgkin dan non-Hodgkin)
Jaringan lunak sarcoma
Osteogenik sarcoma ( kanker tulang )
Kanker paru-paru

20
 Kanker serviks
Kanker ovarium
- Kontra indikasi :
Depresi sumsum tulang berat,gangguan fungsi ginjal, penyumbatan saluran kemih
bilateral, infeksi akut, perdarahan pada radang kandung kemih, dan wanita hamil
- Efek samping

Toksisitas yang menonjol adalah depresi sumsum tulang terutama leukositosis dan
sistisis hemoragik yang dapat sampai fibrosis kandung kemih.Toksisitas terakhir
dikatakan disebabkan akrolein dalam urine pada kasus metabolic toksik
ifosfamide.Toksisitas lain termasuk efek pada sel germinativum menhimbulkan
amenenore,atrofi testis dan strelitas.insidentyang agak tinggi dari neuro toksisitas
telahdilaporkan pada pasien dengan ifossamide dosis tinggi,barangkali karena
metabolit,klorasetaldehid.Keganasan kedua dapat terjadi beberapa tahun setelah
terapi.

2.3.5 Mekloretamin

Merupakan salah satu obat sitistatiska golongan nitrogen mustard, yaitu obat sititastik
dengan mekanisme kerja alkylating agent, dimana menyebabkan alkilasi pada basa2
DNA; RNA tidak terbentuk sehingga protein tdk terbentuk, sel tidak membelah (sintesis
protein salah, tidak sesuai yang dibutuhkan sel kanker). Merubah DNA sel2 kanker
sehingga proses transkripsi tidk trjdi/hsl tdk sesuai yg dibutuhkan shgga translasi tdk
terjadi/sel mati krena hasil (protein yang dibutuhkan) tidk sesuai.

Mekloretamin dibentuk sebagai vesikan (nitrogen mustard) selama PD I. Kemampuannya

menyebabkan limfositopenia menyebabkan penggunaannya untuk kanker limfatik.
Karena obat dapat berikatan dan bekerja pada dua tempat terpisah, zat ini disebut zat
berf/ ganda

Mekloretamin dibawa ke dalam sel melalui proses pengambilan kolin. Obat kehilangan
ion klorida dan membentuk zat intermediate reaktif yg mengalkilasi nitrogen N7 dari
residu guanine pada satu atau kedua sisi strand molekul DNA. Alkilasi ini menyebabkan
terjadinya perlengketan silang antara residu guanine dalam rantai DNA, dan/atau
depurinasi yg memudahkan pecahnya strand DNA. Alkilasi juga dpt menyebabkan salah

21
kode mutasi. Meskipun alkilasi dpt terjadi pd sel yg berkembang atau istirahat (karena itu
bersifat sel siklus nonspesifik), sel berkembang lebih sensitive terhadap obat terutama
dalam fase G1 dan S. Resistensi dijelaskan karena permeabilitas obat yg menurun,
konjugasi meningkat dgn tiol seperti glutation, dan kemungkinan peningkatan perbaikan
DNA.

Mekloretamin digunakan terutama pada pengobatan penyakit Hodgkin sebagai bagian

regimen MOPP (Mekloretamin, Onkovin, Prednison, Prokarbazin) dan juga digunakan
untuk pengobatan beberapa tumor padat.

Mekloretamin sangat tidak stabil dan larutan harus dibuat tepat sebelum pemberian.
Mekloretamin juga bersifat vesikan kuat (zat pelepuh), dan diberikan hanya i.v, karena
dpt menyebabkan kerusakan jringan hebat jika terjadi ekstravasasi. Karena
reaktivitasnya, obat sulit diekskresikan.

Efek samping termasuk mual dan muntah yang hebat (bersifat sentral).
Note: efek ini dapat dihilangkan dengan pengobatan awal kannabinoid atau fenotiazin
Penekanan hebat pada sumsum tulang menghambat penggunaan yang lebih luas. Infeksi
virus laten (missal, Herpes zoster) dapat muncul karena supresiimun. Ekstravasasi juga
mrpkan masalah serius. Jika terjadi, daerah itu harus diinfiltrasi dengan natrium tiosulfat
isotonic untuk melumpuhkan obat.

2.3.6 Streptozotocin

- Farmakokinetik
Cara pemberian obat secara injeksi intravena dengan dosis 500mg/m 2/hari selama 5
hari dan diulang setiap 4-6 minggu. Streptozotocin memiliki bioavaibilitas sebesar
17-25% dan paruh waktu sebesar 35-40 tahun. Metabolisme obat berada di hati dan
ginjal.
- Farmakodinamik
Streptozotocin merupakan senyawa glukosamine-nitrosurea. Sebagai agen alkilator
dalam kelas nitrosurea, obat ini memiliki toksikisitas terhadap sel dengan
menyebabkan kerusakan pada DNA. Streptozotocin mirip dengan glukosa yang
ditranspor ke dalam sel oleh protein transpor glukosa, GLUT2. Namun streptozotocin

22
 ini tidak dikenali oleh transporter glukosa lainnya. Hal ini menjelaskan hubungan
toksikisitasnya terhadap sel beta yang memiliki kadar GLUT2 yang sangat tinggi.

- Indikasi
Pasien dengan kanker yang tidak dapat disembuhkan dengan operasi dan sudah
bermetastasis sampai ke organ pankreas. Streptozotocin ini berfungi untuk
mengecilkan ukuran tumor dan mengurangi gejala-gejala terutama hipoglikemi akibat
kelebihan sekresi insulin.

- Efek samping
Terjadi Insulitis dan Diabetes.

23
 BAB III

PENUTUP

3.1 Kesimpulan
Adapun kesimpulan dari makalah ini adalah :
1. Kanker ialah suatu penyakit sel dengan ciri gangguan atauaatau kegagalan mekanisme
pengatur multipilkasi dan fungsi hoeostatis lainnya pada organisme multiseluler
2. Kanker berkaitan dengan banyak factor, termasuk jenis kelamin, usia, ras, presisposisi
genetic dan pajanan ke kekarsinogen lingkungan.
3. Penggolongan obat antikanker antara lain :
a. Antimetabolit
b. Antibiotika
c. Penghambat mikrotubulus
d. Agen pengalkilasi
e. Hormone steroid dan antagonisnya
f. Antibody monoclonal

4. Obat antikanker yang termasuk golongan senyawa alkilator antara lain :

- Karmustin
- Lomustin
- Siklofosfamid
- Ifosfamid
- Mekloretamin
- Streptozotocin

DAFTAR PUSTAKA

24
Elysabeth, dkk. 2007. Farmakologi & Terapi Edisi IV, Bagian Farmakologi FKUI. Jakarta.
Guyton, Arthur C. 1995. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran Edisi 7 Bagian 1. Jakarta: Buku
Kedoteran
Guyton, Arthur C.1987. Fisiologi Manusia Edisi III. Jakarta: Buku Kedokteran
Winek, C.L. 1977. Toxicology Annual, Vol II, Marcel Dekker Ind,. New York.
Katzung, B.G. 1992. Basic and Clini-cal Pharmacology, 5 th Edition, Prentice Hall International
Inc. London.
Maliya, Arina. 2004. Perubahan Sel Menjadi Kanker dari Sudut Pandang Biologi Molekuler.
(Infokes. Vol 8 no 1)
Sherr CJ., Cancer cell cycles., Science. 1996 Dec 6;274(5293):1672-7
Usupress. 2010. Kanker. Online. http/.Usupress.usu.ac.id.( Di akses tanggal 2 juni 2015)
Vermeulen, K., Berneman, Z.N., and Van Bockstaele, D.R., 2003, Cell Cycle and Apoptosis, Cell
Prolif. 36(3): 165-175.

25