Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Lihat diskusi, statistik, dan profil penulis untuk publikasi ini di:https://www.researchgate.net/publication/51425426

Sakit kepala cluster

ArtikeldiJurnal Penyakit Langka Yatim Piatu · Juli 2008

DOI: 10.1186/1750-1172-3-20 · Sumber: PubMed

KUTIPAN BACA
60 2.584

2 penulis:

Elizabeth Leroux Anne Ducros

Centre Hospitalier Universitaire de Montréal Center Hospitalier Universitaire de Montpellier

26PUBLIKASI561KUTIPAN 168PUBLIKASI16.062KUTIPAN

LIHAT PROFIL LIHAT PROFIL

Beberapa penulis publikasi ini juga mengerjakan proyek terkait ini:

Kaitan antara migrain dan strokeLihat proyek

Korelasi fenotipe genotipe pada migrain hemiplegia familialLihat proyek

Semua konten yang mengikuti halaman ini diunggah olehAnne Ducrospada 02 Juni 2014.

Pengguna telah meminta peningkatan file yang diunduh.

Jurnal Penyakit Langka Yatim
BioMedPusat

Tinjauan Akses terbuka

Sakit kepala cluster

Elizabeth Leroux dan Anne Ducros*

Alamat: Centre d'Urgences Céphalées, Hôpital Lariboisière, Paris, Prancis

Email: Elizabeth Leroux - elileroux@hotmail.com ; Anne Ducros* - anne.ducros@lrb.aphp.fr

* Penulis yang sesuai

Diterbitkan: 23 Juli 2008 Diterima: 20 Februari 2008

Diterima: 23 Juli 2008
Jurnal Penyakit Langka Yatim2008,3:20 doi:10.1186/1750-1172-3-20

Artikel ini tersedia dari: http://www.ojrd.com/content/3/1/20

© 2008 Leroux dan Ducros; pemegang lisensi BioMed Central Ltd.

Ini adalah artikel Akses Terbuka yang didistribusikan di bawah ketentuan Lisensi Atribusi Creative Commons (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0 ), yang mengizinkan
penggunaan, distribusi, dan reproduksi tanpa batas dalam media apa pun, asalkan karya aslinya dikutip dengan benar.

Abstrak
Sakit kepala cluster (CH) adalah penyakit sakit kepala primer yang ditandai dengan serangan berulang yang berlangsung singkat (15 hingga 180

menit) nyeri periorbital unilateral yang menyiksa disertai dengan tanda-tanda otonom ipsilateral (lakrimasi, hidung tersumbat, ptosis, miosis, edema

kelopak mata, kemerahan pada mata. ). Ini mempengaruhi orang dewasa muda, terutama laki-laki. Prevalensi diperkirakan 0,5-1,0/1.000. CH memiliki

periodisitas sirkannual dan sirkadian, serangan-serangan dikelompokkan (karena itu namanya) dalam pertarungan yang dapat terjadi selama bulan-

bulan tertentu dalam setahun. Alkohol adalah satu-satunya pemicu diet CH, bau yang kuat (terutama pelarut dan asap rokok) dan tidur siang juga

dapat memicu serangan CH. Selama pertarungan, serangan dapat terjadi pada jam yang tepat, terutama pada malam hari. Selama serangan, pasien

cenderung gelisah. CH mungkin episodik atau kronis, tergantung pada adanya periode remisi. CH dikaitkan dengan aktivasi trigeminovaskular dan

neuroendokrin dan gangguan vegetatif, namun mekanisme penyebab yang tepat masih belum diketahui. Keterlibatan hipotalamus (struktur yang

mengatur fungsi endokrin dan ritme tidur-bangun) telah dikonfirmasi, menjelaskan, setidaknya sebagian, aspek siklik CH. Penyakit ini bersifat familial

pada sekitar 10% kasus. Faktor genetik berperan dalam kerentanan CH, dan peran penyebab telah disarankan untuk gen reseptor hipokretin.

Diagnosis bersifat klinis. Diagnosis banding termasuk penyakit sakit kepala primer lainnya seperti migrain, hemikrania paroksismal dan sindrom

SUNCT. Saat ini, tidak ada pengobatan kuratif. Ada pengobatan yang efisien untuk mempersingkat serangan nyeri (perawatan akut) dan untuk

mengurangi jumlah serangan harian (perawatan profilaksis). Pengobatan akut didasarkan pada pemberian subkutan sumatriptan dan oksigen aliran

tinggi. Verapamil, lithium, methysergide, prednison, blok saraf oksipital yang lebih besar dan topiramate dapat digunakan untuk profilaksis. Dalam

kasus refrakter, stimulasi otak dalam dari hipotalamus dan stimulator saraf oksipital yang lebih besar telah dicoba dalam pengaturan eksperimental.

Perjalanan penyakit sepanjang hidup tidak dapat diprediksi. Beberapa pasien hanya mengalami satu periode serangan, sementara yang lain penyakit

berkembang dari episodik ke bentuk kronis. blok saraf oksipital yang lebih besar dan topiramate dapat digunakan untuk profilaksis. Dalam kasus

refrakter, stimulasi otak dalam dari hipotalamus dan stimulator saraf oksipital yang lebih besar telah dicoba dalam pengaturan eksperimental.

Perjalanan penyakit sepanjang hidup tidak dapat diprediksi. Beberapa pasien hanya mengalami satu periode serangan, sementara yang lain penyakit

berkembang dari episodik ke bentuk kronis. blok saraf oksipital yang lebih besar dan topiramate dapat digunakan untuk profilaksis. Dalam kasus

refrakter, stimulasi otak dalam dari hipotalamus dan stimulator saraf oksipital yang lebih besar telah dicoba dalam pengaturan eksperimental.

Perjalanan penyakit sepanjang hidup tidak dapat diprediksi. Beberapa pasien hanya mengalami satu periode serangan, sementara yang lain penyakit

berkembang dari episodik ke bentuk kronis.

Nama penyakit dan sinonimnya
Istilah lain untuk sakit kepala cluster (CH) adalah
eritroprosopalgia Bing, neuralgia siliaris atau migrain,
eritromelalgia kepala, sakit kepala Horton, sefalalgia
histamin, neuralgia petrosal Gardner, sphenopala-
tine, neuralgia Vidian dan Sluder, dan hemicrania
periodika neuralgiformis. Dalam bahasa Prancis disebut
algie vasculaire de la face, agak keliru karena CH tidak
terutama melibatkan disfungsi arteri atau vena.

Halaman 1 dari 11
(nomor halaman bukan untuk tujuan kutipan)
Jurnal Penyakit Langka Yatim2008,3:20
Definisi, kriteria diagnostik dan bentuk
Sakit kepala cluster adalah penyakit sakit kepala primer seperti
migrain atau sakit kepala tipe tegang. Berbeda dengan sakit
kepala sekunder, di mana rasa sakit merupakan gejala dari
gangguan otak, kranial atau sistemik yang mendasarinya, sakit
kepala primer disebabkan oleh aktivasi spontan jalur nosiseptif.
CH dicirikan oleh serangan berulang dari nyeri luar biasa yang
berlangsung singkat disertai dengan tanda-tanda disfungsi
otonom, seperti yang dijelaskan dalam versi kedua kriteria
International Classification Headaches edisi kedua (ICHD-II)
yang disajikan pada tabel 1 [1]. Pasien harus mengalami
setidaknya lima serangan nyeri orbital unilateral atau
supraorbital dan/atau temporal yang parah atau sangat parah,
yang berlangsung 15 hingga 180 menit jika tidak diobati. Sakit
kepala disertai dengan satu gejala otonom ipsilateral di antara
yang berikut: injeksi konjungtiva dan lakrimasi, hidung
tersumbat atau rinore, dahi dan wajah berkeringat, edema
kelopak mata, miosis dan ptosis. Dengan tidak adanya tanda-
tanda otonom, CH dapat didiagnosis jika rasa gelisah atau
agitasi hadir selama serangan.
CH adalah jenis yang paling umum dari trigeminal autonomic
cephalalgias (TACs), yang meliputi paroxysmal hemicrania dan
SUNCT (Shortkamunyeri kepala neuralgiform nilateral denganC
injeksi onjunctiva danTanting). Ini dibagi dalam bentuk episodik
(3.1.1) dan kronis (3.1.2) [1], seperti yang dirinci dalam tabel 2.
Pada 80% kasus, penyakit ini bersifat episodik dan dapat muncul
dengan satu atau dua periode per tahun, atau bahkan mungkin
mengalami remisi selama bertahun-tahun sebelum
pengembangan periode cluster lain. Pada sekitar 20% pasien CH
penyakit ini kronis [2]. Pasien-pasien ini mengalami serangan
terus-menerus selama satu tahun atau lebih, tanpa remisi lebih
dari satu bulan. Pasien refrakter ini sulit untuk didiagnosis dan
ditangani, dan perlu dirujuk ke spesialis sakit kepala.
Epidemiologi
Prevalensi CH dapat diperkirakan sekitar 0,5 – 1,0/1.000
[3-12]. Tabel 3 merangkum studi epidemiologi pada CH.
Banyak dari studi ini bias oleh sampel yang dipilih dan
oleh kesulitan mendiagnosis
Tabel 1: Kriteria diagnostik untuk sakit kepala cluster menurut Klasifikasi Internasional Penyakit Sakit Kepala II
3.1 Sakit kepala cluster
A. Setidaknya lima serangan memenuhi B sampai D
B. Nyeri orbital, supraorbital dan/atau temporal unilateral yang parah atau sangat parah yang berlangsung 15 hingga 180 menit jika tidak diobati
C. Sakit kepala disertai setidaknya salah satu dari berikut ini:
1. Injeksi konjungtiva ipsilateral dan/atau lakrimasi
2. Hidung tersumbat ipsilateral dan/atau rhinorrhea
3. Edema kelopak mata ipsilateral
4. Dahi ipsilateral dan wajah berkeringat
5. Miosis dan/atau ptosis ipsilateral
6. Perasaan gelisah atau agitasi
D. Serangan memiliki frekuensi dari satu setiap hari hingga delapan per hari
E. Tidak dikaitkan dengan gangguan lain
http://www.ojrd.com/content/3/1/20
CH dengan mengirimkan kuesioner atau wawancara telepon. Di
klinik sakit kepala perawatan tersier, CH didiagnosis pada 2,73%
pasien. Ada dominasi laki-laki yang jelas di CH, tetapi telah
diperkirakan menurun selama bertahun-tahun [13], mungkin
karena peningkatan pengenalan penyakit pada wanita [14]. CH
adalah kondisi yang mempengaruhi dewasa muda, serangan
pertama biasanya terjadi pada dekade ketiga. Ini mungkin
kurang terdiagnosis dan tidak dikenali; penundaan diagnostik
yang signifikan telah dilaporkan pada kebanyakan pasien
[15,16]. CH pada anak-anak jarang terjadi, tetapi beberapa kasus
telah dilaporkan [17], pasien termuda berusia tiga tahun [18].
Gejala sering berkurang setelah usia 70 tahun. Merokok berat
telah sering didokumentasikan di antara pasien CH [19].
Deskripsi klinis: cara mengenali sakit kepala
cluster
Durasi dan frekuensi serangan
Serangan sakit kepala cluster bersifat unilateral, parah,
berlangsung singkat (15 hingga 180 menit) dan berulang (1
setiap hari hingga 8 per hari) [1]. Pola khusus ini sangat penting
untuk mengenali sakit kepala cluster dan membedakannya dari
serangan migrain. Seorang pasien yang menggambarkan rasa
sakit yang berlangsung kurang dari tiga jam, parah dan
terlokalisasi di satu sisi kepala, datang kembali pada waktu
tertentu dalam sehari atau saat tidur, harus ditanya apakah ada
gejala seperti berair, bengkak mata dan hidung tersumbat. sisi
lain. Fakta bahwa serangan berakhir setelah satu atau dua jam
tidak boleh dikaitkan dengan keberhasilan analgesik standar,
yang tidak berguna pada CH.
Deskripsi nyeri
Sebuah studi prospektif pada karakteristik klinis CH telah diterbitkan
oleh Bahradkk. [2]. Nyeri digambarkan sebagian besar di wilayah
cabang trigeminal pertama, di satu sisi kepala saja dan hampir
selalu di sisi yang sama (jarang, serangan dapat berpindah lokasi).
Nyeri mungkin berpusat pada mata tetapi mungkin juga periorbital
dan temporal, kadang-kadang meluas ke rahang atas, telinga atau
bahkan daerah oksipito-serviks. Beberapa pasien menggambarkan
rasa sakit yang menjalar ke gigi, sehingga mereka mungkin
berkonsultasi terlebih dahulu dengan dokter gigi. Seperti itu
Halaman 2 dari 11
(nomor halaman bukan untuk tujuan kutipan)
Jurnal Penyakit Langka Yatim2008,3:20 http://www.ojrd.com/content/3/1/20

Tabel 2: Kriteria ICHD-II untuk nyeri kepala cluster episodik dan kronis

3.1.1 Sakit kepala cluster episodik

A. Semua memenuhi kriteria A sampai E sebesar 3.1
B. Setidaknya dua periode cluster berlangsung dari 7 hingga 365 hari dan dipisahkan oleh remisi bebas nyeri > 1 bulan.

3.1.2 Sakit kepala cluster kronis

A. Semua memenuhi kriteria A sampai E sebesar 3.1
B. Serangan berulang selama > 1 tahun tanpa masa remisi atau dengan masa remisi < 1 bulan.

keparahannya, CH adalah salah satu kondisi paling menyakitkan
yang diketahui pria (lebih buruk daripada melahirkan menurut
pasien wanita). Hal ini digambarkan sebagai menyiksa dan tak
tertahankan. Pasien membandingkannya dengan jarum atau pisau
panas yang didorong ke mata, mata dihancurkan atau robek dari
orbit. Ide bunuh diri dapat diekspresikan selama serangan. Julukan
CH di antara pasien adalah "The Beast", istilah yang menunjukkan
hewan bersembunyi di bayangan, menyerang dengan cara yang
mengerikan dan tidak terduga. Nyeri meningkat secara tiba-tiba
selama beberapa menit. Itu juga berakhir dengan cepat. Dalam
bentuk kronis yang parah atau dalam bentuk episodik dengan
banyak serangan sehari-hari, mungkin ada ketidaknyamanan terus
menerus pada sisi yang terkena [20], tetapi biasanya pasien CH
benar-benar tanpa gejala di antara serangan.
Gejala disautonomik
Tanda-tanda hiperaktivitas parasimpatis termasuk lakrimasi
ipsilateral, mata merah dan hidung tersumbat. Sisi wajah
yang terkena mungkin merah dan berkeringat. Hipoaktivitas
simpatis ditunjukkan oleh kombinasi ptosis ipsilateral dan
miosis (mata terkulai dan pupil yang lebih kecil di sisi yang
terkena) selama serangan. Kombinasi ptosis dan miosis di
satu sisi disebut sindrom Claude-Bernard-Horner (CBH).
Tanda-tanda CBH yang menetap setelah akhir serangan
pada CH episodik harus mengingatkan klinisi untuk
mencurigai adanya lesi yang mendasari di hipotalamus,
batang otak, rantai simpatis paravertebral atau karotis.
Investigasi yang tepat harus dilakukan: pencitraan resonansi
magnetik otak (MRI), tomografi terkomputerisasi dada dan
ultrasonografi karotid.
Tanda-tanda otonom sangat menonjol pada pasien tertentu, tetapi
mungkin tidak kentara atau bahkan tidak ada pada 3% pasien [21].
Mereka dapat tidak dikenali karena rasa sakit ("Saya menutup mata saya,
saya menangis karena saya kesakitan"). Dalam kasus ketidakpastian,
pasien dapat diminta untuk mengamati tanda-tanda spesifik ini selama
serangan.
Perilaku iktal
Aktivitas fisik tampaknya sebagian mengurangi rasa sakit di CH.
Selama serangan, pasien cenderung gelisah. Mereka mungkin
bergoyang dari sisi ke sisi, memukul kepala mereka, memukul
benda dengan kepalan tangan, atau bahkan membenturkan kepala
mereka ke dinding [22]. Perilaku ini sangat khas dari CH sehingga
diterima sebagai kriteria resmi di ICHD-II [1]. Memang, adalah
mungkin untuk mendiagnosis CH tanpa tanda disautonomik jika
kriteria perilaku terpenuhi. Sikap gelisah ini dapat membantu
membedakan CH dari migrain, di mana pasien diam dan
menghindari gerakan apa pun. Pasien CH secara kognitif waspada,
tetapi mungkin juga mudah tersinggung dan agresif. Tidak ada
perlambatan mental atau kelelahan, seperti yang terlihat pada
pasien migrain.
siklus
CH menunjukkan circannual dan circadian cyclicity. Puncak telah
dijelaskan di sekitar titik balik matahari, dalam kaitannya dengan
perubahan durasi siang hari [23]. Serangan dapat terjadi pada waktu
yang tepat selama siklus tidur, dengan keteraturan dramatis yang
dilaporkan oleh pasien. Siklus ini tidak diamati pada semua pasien
CH dan tidak termasuk dalam kriteria ICHD-II, meskipun sebagian
besar ahli merasa sangat sugestif dari CH saat ini.

Tabel 3: Studi epidemiologi sakit kepala cluster

Negara Diagnosis dikonfirmasi Usia Seks sampel populasi Terpengaruh Prevalensi per 100.000

Swedia [10] Ya 18 Pria 9803 9 92

San Marino [3] Ya Semua Keduanya 21792 14 69
Amerika Serikat [6] Tidak Semua Keduanya 6476 26 401
San Marino [7] Ya Semua Keduanya 26628 15 56
Norwegia [5] Ya 18–65 Keduanya 1838 7 381
Swedia [11] Ya Semua Keduanya 31750 48 151
Italia [8] Ya 18–65 Keduanya 6500 13 200
Italia [9] Ya Lebih dari 14 Keduanya 10071 21 279
Jerman [4] Ya 18–65 Keduanya 3336 4 119
Jerman [12] Ya 25–75 Keduanya 2291 2 150

Halaman 3 dari 11
(nomor halaman bukan untuk tujuan kutipan)
Jurnal Penyakit Langka Yatim2008,3:20
Pemicu
Alkohol diakui sebagai satu-satunya pemicu diet CH.
Nitrogliserin telah digunakan untuk memicu serangan untuk
tujuan diagnostik (oleh karena itu, e nitrat harus dihindari
selama serangan). Bau yang kuat (terutama pelarut dan asap
rokok) dan tidur siang dapat memicu serangan CH.
Mengejutkan bahwa semua pemicu hanya efektif selama
pertarungan. Di antara periode, pasien dapat merokok dan
minum alkohol tanpa memicu serangan.
Keterlambatan diagnostik
Ada penundaan yang signifikan dalam mendiagnosis CH
(dilaporkan penundaan rata-rata tiga tahun [16]), meskipun ada
peningkatan dibandingkan dengan tahun 1960-an ketika
penundaan diagnostik lebih dari 20 tahun tidak jarang [15].
Hingga 30% pasien sebelumnya telah menjalani banyak
pemeriksaan dan menemui dokter gigi, ahli bedah THT (telinga,
hidung, tenggorokan), dokter mata, bahkan ahli saraf, tanpa
didiagnosis. Hingga 16% mungkin telah menjalani operasi gigi,
sinus atau mata [16]. Periodisitas serangan membuat diagnosis
sulit dan kadang-kadang menunjukkan penyebab infeksi.
Prednison dapat diresepkan untuk sinusitis dan memiliki efek
positif, secara keliru mengkonfirmasi diagnosis yang salah.
Beberapa pasien tidak mencari nasihat medis setelah
pertarungan berakhir dengan sendirinya.
Fitur lainnya
Meskipun aura tidak sering pada CH [24], hingga 14%
pasien melaporkan gejala aura, dengan gangguan visual,
motorik atau sensorik sementara sebelum nyeri wajah
[2]. Pada CH kronis, aura telah dilaporkan pada 20%
pasien [20]. Mual, muntah, fotofobia, dan fonofobia
dapat diamati pada sekitar 50% pasien, dan diagnosis CH
tidak boleh diabaikan jika kriteria lain terpenuhi.
Pergeseran sisi yang terkena dapat diamati dalam
pertarungan atau antara dua serangan pada 15% pasien
[2]. Laporan kasus "sakit kepala sinus CH" telah
menggambarkan pasien dengan episode disfungsi
otonom wajah unilateral tanpa rasa sakit [25,26], tetapi
ini sangat jarang.
Etiologi: peran hipotalamus, tetapi banyak
ketidakpastian
Penyebab pasti CH saat ini tidak diketahui. Hipotesis
pertama pada CH, terinspirasi oleh efek zat vasoaktif di CH
(dilator menyebabkan serangan, konstriktor mengakhirinya)
didasarkan pada teori neurovaskular. Disfungsi awal atau
peradangan pembuluh darah di daerah sinus parasellar atau
kavernosa akan mengaktifkan jalur nyeri trigeminal orbital.
Memang, aktivasi sistem trigeminal-vaskular hadir, tetapi
apakah itu merupakan penyebab atau konsekuensi dari CH
tidak jelas. Ini tidak spesifik untuk CH, karena juga sangat
menonjol, dan jauh lebih baik ditunjukkan, pada migrain.
Kemudian, periodisitas CH memiliki studi yang berorientasi
pada hipotalamus, dengan lebih banyak
http://www.ojrd.com/content/3/1/20
hasil yang bermanfaat. Studi tomografi emisi positron (PET)
telah menunjukkan aktivasi hipotalamus posterior selama
serangan CH [27], memperkuat gagasan bahwa hipotalamus
mungkin merupakan generator CH. Studi morfometri
berbasis Voxel menunjukkan peningkatan volume materi
abu-abu dari hipotalamus posterior pada pasien CH
dibandingkan dengan kontrol [28]. Keberhasilan stimulasi
otak dalam hipotalamus (DBS) [29] dan bukti yang muncul
untuk keterlibatan gen reseptor hipokretin juga
memperkuat hipotesis itu. Kadar prolaktin, testosteron,
hormon perangsang tiroid (TSH), dan kortisol dalam darah
yang abnormal mungkin terkait dengan gangguan dalam
aktivitas aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal.
Sejumlah penelitian telah memeriksa kadar zat lain dalam
darah pada pasien CH selama serangan, serangan dan
remisi. Histamin, prostaglandin, opiat, neuropeptid, amina,
oksida nitrat, monoamine oksidase, serotonin dan nilai-nilai
sitokin mungkin menunjukkan perbedaan yang signifikan
dibandingkan dengan kontrol yang tidak terpengaruh.
Daftarnya panjang tetapi, sejauh ini, tidak satu pun dari
studi ini memungkinkan pemahaman yang koheren tentang
CH. Aktivasi parasimpatis diperkirakan dimediasi oleh refleks
trigeminal-otonom di sirkuit batang otak,melaluisaraf
kranial ketujuh. Jalur persarafan simpatis ke pupil dan
kelopak mata terdiri dari tiga neuron dan tidak ada
demonstrasi yang jelas dari situs yang terlibat dan
mekanisme yang mendasari disfungsi pada CH. Alasan
dominasi laki-laki CH juga masih harus diklarifikasi.
Genetika
Awalnya, CH tidak dianggap sebagai penyakit genetik. Dengan
diterbitkannya kriteria resmi dan semakin dikenalnya penyakit
ini, aspek genetik CH telah diidentifikasi. Kasus pasangan
kembar dipengaruhi oleh CH telah diterbitkan [30-32]. Studi
menggunakan pendaftar kembar besar telah menunjukkan
bahwa kembar monozigot menyajikan tingkat kesesuaian yang
lebih tinggi untuk CH (2/12 pasang) daripada kembar dizigot
(0/25 pasang), menunjukkan adanya faktor genetik, tetapi
kembar monozigot juga dapat sesuai atau sumbang untuk CH,
mengkonfirmasikan peran faktor lingkungan [11,33]. Studi
keluarga dari kohort pasien CH telah menunjukkan agregasi
keluarga pada 7% sampai 20% pasien, dan risiko relatif untuk
kerabat tingkat pertama antara 14 dan 39 [34-36]. Mode
transmisi masih belum ditetapkan. Beberapa penelitian telah
menyarankan cara dominan autosomal dengan penetrasi yang
tidak lengkap [37], sementara yang lain menggambarkan
transmisi resesif autosomal [38]. Sejauh ini, tidak ada silsilah
terkait-X yang diterbitkan. Tidak ada lokus kerentanan yang
teridentifikasi. Banyak pekerjaan baru-baru ini dilakukan pada
HCRTR2gen (reseptor hipokretin 2) polimorfisme [39,40],
menunjukkan peran gen ini dalam kerentanan CH. Hipokretin
disekresi di hipotalamus, struktur yang jelas terlibat dalam CH.
Semua temuan ini menunjukkan bahwa
Halaman 4 dari 11
(nomor halaman bukan untuk tujuan kutipan)
Jurnal Penyakit Langka Yatim2008,3:20
faktor genetik memang berperan dalam CH [41,42], meskipun,
sejauh ini, cara penularan masih harus ditetapkan dan
kontribusi faktor individu harus dipahami dengan jelas. Itu
HCRTR2gen adalah area penelitian yang menjanjikan.
Metode diagnostik
Diagnosis sakit kepala cluster didasarkan pada kriteria klinis
dan mengesampingkan penyebab sekunder. Serangan
pertama sugestif CH harus selalu diselidiki secara
menyeluruh, dan diseksi karotis harus disingkirkan dengan
benar baik dengan ultrasound doppler atau angio-scanner
dan angiografi resonansi magnetik pembuluh darah leher
[43]. Bila riwayatnya khas dengan banyak periode, serangan
dan tidak ada kelainan interiktal pada pemeriksaan
neurologis, MRI tidak wajib. Studi pencitraan pada pasien CH
sebagian besar waktu normal, tetapi lesi dapat dideteksi
pada kasus sekunder. Hubungan dengan tumor hipofisis
telah dicurigai [44]. Setiap kasus refrakter harus menjalani
studi MRI untuk mengecualikan penyebab yang dapat
diobati. Jalur hipofisis, orbit, dan trigeminal harus diperiksa
secara khusus dengan computed tomography (CT) dan MRI.
Perbedaan diagnosa
Penyakit sakit kepala primer
Migrain
Satu-satunya cara untuk membedakan CH dari migrain adalah
riwayat klinis. Kuesioner sangat penting. Gambaran global harus
diperhitungkan. Dalam kasus keraguan, pengamatan lebih lanjut
dari serangan oleh pasien diperlukan. Migrain dan CH keduanya
sangat melumpuhkan dan memiliki ciri-ciri yang sama, tetapi
mereka juga berbeda pada titik-titik tertentu. Migrain jauh lebih
sering daripada CH (15% dari populasi umum versus 0,05%-0,1%),
mempengaruhi terutama wanita, dan dimulai lebih awal dalam
kehidupan, seringkali selama masa remaja atau sekitar menarche.
Serangan migrain terjadi secara berkala selama berbulan-bulan,
tanpa periode remisi yang lama, meskipun pada beberapa pasien
pemicu musiman dapat menyebabkan serangan yang lebih sering
(alergi, stres). Serangan migrain berlangsung lebih lama (lebih dari
empat jam dan dapat berlangsung lebih dari 24 jam) [2]. Serangan
mungkin memiliki
Tabel 4: Perbandingan migrain dan sakit kepala cluster
Migrain Sakit kepala cluster
Tidak ada periodisitas (kecuali dengan menstruasi) Periodisitas (tahunan dan harian)
Serangan > 4 jam Serangan < 3 jam
Wanita > Pria Pria > Wanita
Sujud, ketenangan Gelisah, agitasi
Nyeri sedang sampai berat Sakitnya parah
Nyeri bisa bilateral Mual dan Sepihak
fotofobia khas Pemicu diet Mual dan fotofobia dapat terjadi tetapi tidak khas Tidak
dan hormonal ada pemicu diet kecuali alkohol
http://www.ojrd.com/content/3/1/20
prodromal dengan rasa lapar, kelelahan, lekas marah, dan
mulai lebih progresif. Pasien cenderung diam dan
menghindari gerakan apa pun. Rasa sakit mungkin mulai
secara sepihak tetapi selama serangan itu dapat menyebar
ke seluruh kepala. Banyak pasien mengalami serangan di
sisi lain. Nyeri sedang sampai berat, tetapi tidak
digambarkan sebagai tidak tertahankan atau menyiksa.
Adanya mual dan/atau fotofobia dan fonofobia merupakan
kriteria klinis utama [2], tetapi tidak spesifik untuk migrain,
karena CH juga dapat disertai dengan mual, fotofobia, dan
fonofobia pada 50% pasien [2]. Foto unilateral dan fonofobia
mungkin lebih spesifik pada CH dan sefalalgia otonom
trigeminal secara umum [45]. Pada 30% pasien dengan
migrain, terdapat tanda-tanda otonom seperti lakrimasi dan
hidung tersumbat. Baik CH dan migrain dapat dipicu oleh
alkohol, dan berkurang dengan triptan, tetapi CH
memerlukan rute pemberian parenteral. Stres, makanan
(seperti cokelat) dan siklus menstruasi, bukanlah pemicu
khas untuk CH. Akhirnya, beberapa kasus sulit didiagnosis
dan harus dirujuk ke spesialis sakit kepala. Pada beberapa
pasien, CH dan migrain dapat terjadi bersamaan, dan
pengobatan harus dipilih dengan tepat. Tabel 4 menyajikan
perbandingan klinis CH dan migrain.
Sefalalgia otonom trigeminal (TAC) lainnya
Hemikrania paroksismal (PH) lebih sering terjadi pada wanita
(80-90%) dan berbeda dari CH dengan panjang yang lebih pendek
dan frekuensi serangan yang lebih tinggi [46-48]. Respon absolut
terhadap dosis indometasin yang memadai (150 mg per hari atau
lebih) mengkonfirmasi diagnosis PH [2]. Sebuah kontinum antara
hemikrania paroksismal dan CH telah disarankan oleh beberapa
penulis, karena tumpang tindih dalam kriteria klinis dan laporan
anekdot dari pasien CH yang merespons indometasin. Pengobatan
indometasin dalam setiap kasus refrakter CH, atau kasus dengan
serangan yang sering dan lebih pendek, telah disarankan oleh
Matharu dan Goatsby [49].
Sindrom SUNCT adalah entitas yang sangat langka [50].
Prevalensinya diperkirakan sekitar 6,6 per 100.000 [51]. Serangan
sangat singkat dan terjadi hingga 300 kali sehari.
Karakteristik umum
melumpuhkan
Alkohol adalah pemicunya
Efek triptan (semprotan dan subkutan)
Gejala disautonomik
(khas pada CH, tetapi dapat terjadi pada migrain)
NB Kedua jenis sakit kepala ini dapat terjadi bersamaan
Halaman 5 dari 11
(nomor halaman bukan untuk tujuan kutipan)
Jurnal Penyakit Langka Yatim2008,3:20
Hemicrania continua mungkin bingung dengan sakit kepala
cluster kronis, dan jika ada keraguan, percobaan dengan
indometasin harus dilakukan, HC menjadi sangat responsif
terhadap obat ini [52,53]. Tabel 5 menyajikan karakteristik
utama TAC.
Kategori ICHD-II lainnya
Neuralgia trigeminal (TN) dan CH keduanya melibatkan paroksismal
nyeri unilateral dan parah, tetapi ciri-ciri spesifik ditemukan pada
kuesioner [2]. TN lebih sering terjadi pada wanita berusia lima
puluhan atau lebih. Serangan dipusatkan pada daerah maksila dan/
atau mandibula, lebih sering, lebih singkat, seperti listrik dan dipicu
dengan menyentuh daerah tertentu pada wajah atau rongga bukal.
Makan, tertawa, berbicara, bercukur atau menyikat gigi semuanya
dapat memicu guncangan. Pasien mungkin kehilangan berat badan
karena mereka menghindari makan. Tidak ada pengelompokan
dalam periode, dan sebagian besar rasa sakit berlangsung sampai
perawatan dimulai. TN berespon sangat baik terhadap
karbamazepin. Kedua penyakit ini dapat terjadi pada pasien yang
sama dengan cluster-tic (tic berarti tic douloureux, istilah Perancis).
Tabel 6 merangkum manifestasi klinis yang membantu
membedakan TN dari CH.
Pada pasien lanjut usia dengan serangan nokturnal eksklusif,
sakit kepala hipnik dapat didiagnosis, tetapi sangat jarang dan
nyeri biasanya bilateral, difus dan tanpa tanda-tanda otonom.
Serangan terjadi secara eksklusif selama tidur [54].
Dalam keraguan, klinisi dapat meminta pasien untuk
melengkapi catatan harian serangan, untuk menentukan durasi
serangan, gejala otonom, pemicu, respons terhadap
pengobatan, dan siklus harian. Pentingnya sejarah mengambil
obat sakit kepala tidak bisa terlalu ditekankan.
Penyebab CH . simptomatik
Gambaran yang menunjukkan CH sekunder adalah: nyeri
persisten atau memburuk, tanda-tanda abnormal pada
pemeriksaan neurologis, dan menstruasi pertama setelah usia
50 tahun. Penyebab yang mendasari kadang-kadang ditemukan
pada pasien dengan ciri khas CH [55,56]. Tumor intrakranial
jinak seperti meningioma dan neurinoma, tetapi juga karsinoma
dan metastasis, telah dilaporkan. Sepertinya ada
Tabel 5: Sefalalgia trigeminal-otonom (TAC)
Sakit kepala cluster
Rasio jenis kelamin M: F 3: 1
Durasi serangan 15–180 menit
Frekuensi serangan 1/2 hari hingga 8/hari
Periodisitas Bentuk episodik mungkin musiman
Perlakuan Verapamil
Litium
Steroid
http://www.ojrd.com/content/3/1/20
overrepresentasi tumor hipofisis pada pasien CH [44], dan
peran prolaktin telah disarankan dalam kasus ini. Tumor
orbital atau infeksi telah dilaporkan. Sinusitis dapat hadir
dengan gejala khas untuk CH. Malformasi arteri dan
aneurisma, jika berlokasi strategis, dapat menyebabkan
gejala CH. Pada episode pertama, diseksi karotis harus
dicurigai dan disingkirkan (ini juga dapat menyebabkan
sindrom Claude-Bernard-Horner, dan nyeri dapat merespon
triptan) [57]. Setiap kasus CH refrakter layak mendapatkan
MRI otak. Beberapa ahli bahkan merekomendasikan MRI
untuk setiap pasien CH, untuk menghindari perawatan yang
tidak perlu jika ditemukan penyebab yang dapat diobati.
Konseling genetik
Karena sakit kepala cluster familial jarang terjadi, dengan demikian,
mengingat terbatasnya pengetahuan tentang gen yang terlibat dan
cara penularan, konseling genetik tidak secara rutin menjadi bagian
dari manajemen CH. Kasus keluarga harus diidentifikasi dan, jika
mungkin, keluarga dirujuk ke spesialis sakit kepala cluster. Tidak ada
pengobatan pencegahan yang diketahui untuk CH, atau intervensi
kuratif, tetapi pasien yang terkena dapat memberi tahu keluarga
mereka tentang gejala CH, sehingga penundaan diagnosis di antara
kerabat harus dihindari. Diagnosis antenatal tidak berlaku
Pengelolaan
Perawatan akut efisien untuk mengurangi rasa sakit selama
serangan. Perawatan profilaksis bertujuan untuk
mengurangi jumlah serangan harian. Tidak ada pengobatan
kuratif untuk CH saat ini tersedia. Pedoman (rekomendasi
berbasis bukti dan poin praktik yang baik) untuk
pengobatan CH dikembangkan oleh European Federation of
Neurological Societies (EFNS) [58].
Manajemen serangan akut
Karena karakter nyeri yang menyiksa, pengobatan yang
bekerja cepat lebih disukai untuk manajemen serangan akut
[59]. Rute pemberian oral terlalu lambat dan jarang
digunakan. Perawatan inhalasi, subkutan dan intra-nasal
lebih disukai. Rasa sakit pada CH sering diremehkan oleh
komunitas medis. Secara interik, pasien tampak normal.
Dalam kebanyakan kasus, menyaksikan serangan CH adalah
Hemikrania paroksismal MATAHARI
1: 2 2: 1
2–30 menit 5-240 detik
5–40/hari 3-200/hari
Episodik atau kronis Episodik atau kronis
Indometasin Antikonvulsan
Halaman 6 dari 11
(nomor halaman bukan untuk tujuan kutipan)
Jurnal Penyakit Langka Yatim2008,3:20 http://www.ojrd.com/content/3/1/20

Tabel 6: Perbandingan sakit kepala cluster dan neuralgia trigeminal

Sakit kepala cluster Neuralgia trigeminal

Usia Mulai sekitar 20-30 60

Seks Pria Perempuan

Lokalisasi nyeri Orbital, temporal Hidung, rahang atas, gigi Detik,

Durasi serangan 15 hingga 180 menit Seperti pisau, tapi kejutan berulang Sengatan
Karakter sakit menusuk, menusuk Tidak listrik, terbakar, menyengat Ya
Zona pemicu
Tanda-tanda neurovegetatif Ya Tidak

Periode refraktori setelah serangan Tidak khas Ya

Frekuensi per hari 1–8 Sangat bervariasi tetapi mungkin puluhan atau lebih

cukup meyakinkan, tetapi tidak mungkin bagi setiap triptan ada [66,67]. Perangkat tidak mudah dibawa-bawa,
praktisi. Perawatan yang memadai harus diberikan, dan dan tidak selalu diganti oleh layanan keamanan kesehatan,
pendekatan observasional nihilistik harus benar-benar tergantung pada negaranya. Kemanjuran oksigen baru-baru
dihindari. ini kembali diperiksa dan dikonfirmasi. Tidak ada kontra-
indikasi atau batasan untuk penggunaan oksigen.
Dua perawatan akut yang paling efisien adalah sumatriptan
subkutan dan oksigen inhalasi aliran tinggi. Ergotamine dan dihydroergotamine telah digunakan dalam CH [68].
Mereka tidak boleh dikombinasikan dengan triptan pada periode 24
Sumatriptan adalah agonis serotonin 5HT1 B/D, bekerja pada pembuluh darah dengan efek vasokonstriksi, dan jam yang sama, memiliki kontraindikasi yang sama dengan triptan
secara sentral pada reseptor batang otak. Sumatriptan subkutan 6 mg (Imiject, Imitrex) telah terbukti secara (tanpa khasiat tambahan), oleh karena itu jarang berguna.
efisien meredakan nyeri CH dan secara dramatis meningkatkan manajemen pasien [60]. Setelah penyuntikan,

pasien mungkin merasakan aliran panas dan rasa sesak di dada yang hilang dalam beberapa menit dan diikuti

dengan rasa sakit yang hilang dengan cepat. sumatriptan intranasal [61,62] dan zolmitriptan [63] dapat dicoba Aplikasi intranasal lidokain topikal dapat dicoba dalam kasus
jika pasien menolak untuk menggunakan suntikan. Kontraindikasi absolut untuk sumatriptan subkutan termasuk CH refrakter atau dalam kasus kontra-indikasi triptans.
kehamilan, menyusui, penyakit arteri koroner, stroke, dan penyakit arteri perifer. Kontraindikasi relatif adalah usia Khasiatnya tidak terbukti dengan baik.
(di bawah 18 atau di atas 65), faktor risiko vaskular terkontrol terisolasi, fenomena Raynaud, alergi terhadap obat

sulfa, pengobatan dengan serotonin recapture inhibitor (SSRI). Dosis maksimal untuk periode 24 jam (sumatriptan Kokain topikal digunakan di masa lalu, tetapi ditinggalkan
12 mg subkutan atau 40 mg intranasal, zolmitriptan 10 mg intranasal) harus dijelaskan kepada pasien untuk karena kemanjuran yang samar-samar, efek samping dan risiko
menghindari efek samping yang berbahaya, seperti spasme arteri koroner atau distal. Anehnya, pasien CH tidak ketergantungan.
mengalami sakit kepala karena penggunaan obat-obatan (MOH) dengan triptans sesering migrain [64]. Mereka

mungkin menggunakan sumatriptan biasa selama berbulan-bulan tanpa mengembangkan jenis sakit kepala yang
berbeda. Karena MOH lebih sering pada pasien CH dengan riwayat/diagnosis migrain, pasien ini harus dipantau
secara hati-hati untuk MOH, terutama jika CH kronis dan refrakter [65]. zolmitriptan 10 mg intranasal) harus
dijelaskan kepada pasien untuk menghindari efek samping yang berbahaya, seperti spasme arteri koroner atau
distal. Anehnya, pasien CH tidak mengalami sakit kepala karena penggunaan obat-obatan (MOH) dengan triptans
sesering migrain [64]. Mereka mungkin menggunakan sumatriptan biasa selama berbulan-bulan tanpa
mengembangkan jenis sakit kepala yang berbeda. Karena MOH lebih sering pada pasien CH dengan riwayat/
diagnosis migrain, pasien ini harus dipantau secara hati-hati untuk MOH, terutama jika CH kronis dan refrakter
[65]. zolmitriptan 10 mg intranasal) harus dijelaskan kepada pasien untuk menghindari efek samping yang
berbahaya, seperti spasme arteri koroner atau distal. Anehnya, pasien CH tidak mengalami sakit kepala karena
penggunaan obat-obatan (MOH) dengan triptans sesering migrain [64]. Mereka mungkin menggunakan
sumatriptan biasa selama berbulan-bulan tanpa mengembangkan jenis sakit kepala yang berbeda. Karena MOH
lebih sering pada pasien CH dengan riwayat/diagnosis migrain, pasien ini harus dipantau secara hati-hati untuk
MOH, terutama jika CH kronis dan refrakter [65].
Pengobatan profilaksis
Tujuan pengobatan profilaksis adalah untuk mengurangi frekuensi
serangan selama pertarungan. Penggunaan perawatan profilaksis
secara terus menerus pada CH episodik tidak dianjurkan, karena
tidak ada bukti bahwa itu mencegah serangan berikutnya. Oleh
karena itu, dosis dapat diturunkan secara progresif setelah dua atau
tiga bulan, atau setelah durasi pertarungan yang diketahui.
Perawatan profilaksis harus dimulai kembali jika serangan muncul
kembali. Pada pasien dengan beberapa serangan per minggu
menanggapi pengobatan akut, pengobatan profilaksis dapat
ditahan. Pada CH kronis, pengobatan digunakan untuk periode
jangka panjang, dan tingkat serangan yang rendah harus dicapai
(selalu mempertimbangkan potensi efek samping yang serius dan
melumpuhkan).

Pemblokir saluran kalsium verapamil tetap menjadi pengobatan

utama CH episodik dan kronis [69,70]. Dosis berkisar dari 360
Oksigen inhalasi dengan aliran tinggi (10 hingga 15 l per menit) mg sampai 960 mg per hari, dan dosis toleransi maksimal harus
100% oksigen normobarik yang dihirup melalui masker adalah dicapai sebelum menyimpulkan tentang kemanjuran. Efek
efisien dan berguna terutama bila terdapat kontra-indikasi untuk sampingnya adalah kelemahan, kelelahan, ekstremitas bawah,

Halaman 7 dari 11
(nomor halaman bukan untuk tujuan kutipan)
Jurnal Penyakit Langka Yatim2008,3:20
mengikat edema, dan blok jantung konduksi.
Elektrokardiogram harus dilakukan pada awal dan untuk
setiap peningkatan dosis bila melebihi 480 mg per hari [71].
Blok saraf oksipital yang lebih besar digunakan, berdasarkan
hubungan antara saraf ini dan sirkuit trigeminal [72]. Satu
studi acak menunjukkan bahwa teknik ini dapat mengakhiri
pertarungan, atau, setidaknya, dapat mengurangi jumlah
serangan per hari [73]. Bukti lebih lanjut diperlukan untuk
merekomendasikan prosedur ini [74], tetapi banyak
digunakan oleh para ahli [75,76]. Blok dilakukan dengan
steroid suntik kerja lama, kadang-kadang dikombinasikan
dengan anestesi lokal. Kombinasi yang berbeda telah
dijelaskan. Jarum dimasukkan di tengah antara mastoid dan
tonjolan oksipital, sampai menyentuh tulang oksipital (teknik
sub oksipital).
Topiramate telah menunjukkan kemanjuran yang meyakinkan
dalam CH [77,78]. Dosis biasa adalah 100 mg per hari (kisaran 25 mg
hingga 200 mg). Efek samping termasuk mati rasa dan kesemutan
pada ekstremitas, penurunan berat badan, dan kesulitan neuro-
kognitif, semua reversibel setelah penghentian obat.
Lithium digunakan dalam CH kronis [69,79,80]. Dosis berkisar
antara 600 hingga 1200 mg per hari. Kadar darah tidak boleh
melebihi 0,9 mEq per liter, dan fungsi tiroid dan ginjal harus
dipantau. Efek samping termasuk tremor, insomnia, kelelahan,
mual dan penglihatan kabur. Intoksikasi mungkin parah dan
harus segera dicurigai jika muncul mual, kebingungan,
kekakuan dan kesulitan untuk berjalan. Karena efek samping ini,
litium digunakan dengan hemat, hanya dalam kasus tertentu.
Pemberian prednison dosis pendek (mulai dari 1 mg/kg) dapat
digunakan untuk mengobati serangan refrakter terhadap verapamil
(namun, kekambuhan sering terjadi dengan penurunan dosis). Efek
samping jangka panjang dari kortikosteroid membatasi penggunaan
prednison pada CH kronis.
Methysergide bekerja pada reseptor serotonin. Dosis berkisar dari 6
hingga 12 mg per hari. Beberapa pasien memberikan respons yang
sangat baik terhadap obat ini tetapi batasan utama adalah bahwa
triptan dan ergot tidak dapat digunakan secara bersamaan karena
risiko sindrom serotoninergik. Efek samping utamanya adalah mual,
terkadang parah. Methysergide dapat dipertimbangkan jika oksigen
saja digunakan sebagai pengobatan akut. Komplikasi utama adalah
fibrosis retroperitoneal, paru atau jantung setelah penggunaan
jangka panjang. Ini mengamanatkan satu bulan obat-liburan setelah
enam bulan penggunaan, maka methysergide dapat dimulai lagi.
Methysergide tidak tersedia di Amerika Serikat.
Asam valproat [81], pizotifen, gabapentin [82,83], baclofen
[84], dan melatonin [85,86] telah menunjukkan beberapa
http://www.ojrd.com/content/3/1/20
efek dalam profilaksis CH dan dapat digunakan pada pasien
tertentu sebagai terapi lini kedua.
Pendekatan bedah
Pendekatan destruktif seperti bagian trigeminal,
termokoagulasi ganglion gasserian, rhizotomi gliserol
[87,88] dan radiosurgery [89-92] dari saraf trigeminal
telah menunjukkan hasil yang bervariasi dan komplikasi
ireversibel seperti anestesi dolorosa.
Stimulasi otak dalam hipotalamus (hDBS) telah menunjukkan
manfaat yang meyakinkan pada beberapa pasien refrakter secara
seri dengan total beberapa lusin kasus [93-96], tetapi dapat
sepenuhnya tidak efisien [97], dan memiliki potensi komplikasi
serius. Mekanismenya tidak dipahami dengan baik [98] dan tidak
ada studi terkontrol yang tersedia.
Neurostimulasi saraf oksipital besar baru-baru ini telah
dijelaskan [76,99-101]. Ini kurang invasif dibandingkan DBS
tetapi mahal; efek jangka panjangnya tidak diketahui.
Pendekatan non-farmakologis seperti massotherapy,
fisioterapi dan akupunktur belum dipelajari secara
memadai di CH.
Prognosa
CH memiliki kursus yang sangat tidak terduga. Beberapa pasien
hanya mengalami satu periode serangan, sementara yang lain
penyakit berkembang dari episodik ke bentuk kronis. Tidak ada
faktor yang diketahui untuk kronisisasi CH. Remisi total penyakit
telah dijelaskan. Dengan bertambahnya usia, serangan sering
menurun dan CH aktif jarang terlihat setelah usia 75 tahun.
Kesimpulan
CH adalah cephalalgia trigeminal-otonom primer yang
bertanggung jawab atas serangan berulang unilateral dari nyeri
orbitotemporal yang menyiksa. Penyebab sakit kepala cluster
tidak diketahui dan tidak ada hipotesis yang menyatukan untuk
menjelaskan semua kekhasan klinis penyakit ini. Sekitar 10%
pasien CH memiliki bentuk familial dan keberadaan faktor
genetik telah dikonfirmasi. Gen reseptor hipokretin mungkin
terlibat, tetapi implikasi dari gen lain tidak dapat dikecualikan.
Dengan tidak adanya penanda radiologis atau biologis,
diagnosis bergantung pada riwayat klinis. Pasien sering salah
didiagnosis menderita sakit kepala sekunder akibat kelainan
sinus, gigi atau mata atau migrain, yang menyebabkan
penanganan yang tidak memadai. Tidak ada pengobatan kuratif
saat ini, namun pengobatan yang efisien memang ada untuk
mempersingkat serangan yang menyakitkan (perawatan akut)
dan untuk mengurangi jumlah serangan harian (perawatan
profilaksis). Penelitian yang sedang berlangsung sangat aktif.
Stimulasi otak dalam dan stimulator saraf oksipital adalah
pilihan yang menjanjikan untuk pasien refrakter tetapi
digunakan saat ini dalam pengaturan eksperimental. kur-
Halaman 8 dari 11
(nomor halaman bukan untuk tujuan kutipan)
Jurnal Penyakit Langka Yatim2008,3:20
fokus patofisiologi sewa adalah pada hipotalamus.
Kombinasi teknik pencitraan dan studi genetik dapat
membantu kita untuk lebih memahami kondisi yang
mengerikan dan menarik ini, yang pada akhirnya mengarah
pada peningkatan perawatan dan kualitas hidup pasien ini.
Singkatan
CH: sakit kepala cluster; ICHD-II: International
Classification Headaches edisi kedua; TAC: cephalalgia
trigeminal-otonom; SUNCT: Pendek Sepihak
Sakit kepala neuralgiform dengan injeksi konjungtiva dan
Robekan; CBH: sindrom Claude-Bernard-Horner; HCRTR2gen:
gen reseptor hipokretin 2; MRI: pencitraan resonansi magnetik;
THT: telinga, hidung, tenggorokan; PET: tomografi emisi
positron; hDBS: stimulasi otak dalam hipotalamus; TSH: hormon
perangsang tiroid; PH: hemikrania paroksismal; EFNS: Federasi
Masyarakat Neurologis Eropa; SSRI: penghambat penangkapan
kembali serotonin; Depkes: sakit kepala akibat penggunaan
obat-obatan yang berlebihan.
Kepentingan bersaing
Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki kepentingan yang bersaing.
Kontribusi penulis
Kedua penulis sama-sama berkontribusi pada artikel
ulasan ini. Mereka membaca dan menyetujui versi final
naskah.
Referensi
1. Klasifikasi Internasional Gangguan Sakit Kepala. Sefalalgia
edisi ke-2. 2004,24 (Suppli 1):9-160.
2. Bahra A, May A, Goadsby PJ:Sakit kepala cluster: studi klinis
prospektif dengan implikasi diagnostik.Neurologi2002, 58:
354-361.
3. D'Alessandro R, Gamberini G, Benassi G, Morganti G, Cortelli P,
Lugaresi E:Sakit kepala cluster di Republik San Marino.
Sefalalgia1986,6:159-162.
4. Katsarava Z, Obermann M, Yoon MS, Dommes P, Kuznetsova J,
Weimar C, Diener HC:Prevalensi sakit kepala cluster dalam
sampel berbasis populasi di Jerman. Sefalalgia2007,
27:1014-1019. Epub 2007 Juli 1030
5. Sjaastad O, Bakketeig LS:Prevalensi sakit kepala cluster. Studi Vaga
tentang epidemiologi sakit kepala.Sefalalgia2003,23:528-533.
6. Swanson JW, Yanagihara T, Stang PE, O'Fallon WM, Beard CM,
Melton LJ 3rd, Tebak HA:Insiden sakit kepala cluster: studi
berbasis populasi di Olmsted County, Minnesota.Neurologi
1994,44:433-437.
7. Tonon C, Guttmann S, Volpini M, Naccarato S, Cortelli P,
D'Alessandro R:Prevalensi dan kejadian sakit kepala cluster
di Republik San Marino.Neurologi2002,58:1407-1409.
8. Torrelli P, Beghi E, Manzoni GC:Prevalensi sakit kepala cluster
pada populasi umum Italia.Neurologi2005,64:469-474.
9. Torelli P, Castellini P, Cucurachi L, Devetak M, Lambru G, Manzoni GC:
Prevalensi sakit kepala cluster: pertimbangan metodologis.
Sebuah tinjauan literatur.Acta Biomed2006,77:4-9.
10. Ekbom K, Ahlborg B, Schele R:Prevalensi migrain dan sakit kepala cluster
pada pria Swedia berusia 18 tahun.Sakit kepala1978,18:9-19.
11. Ekbom K, Svensson DA, Pedersen NL, Waldenlind E:Prevalensi
seumur hidup dan risiko kesesuaian sakit kepala cluster pada
populasi kembar Swedia.Neurologi2006,67:798-803.
12. Evers S, Fischera M, Mei A, Berger K:Prevalensi sakit kepala
cluster di Jerman: hasil studi epidemiologi DMKG.J Neurol
Bedah Saraf Psikiatri2007,78:1289-1290.
http://www.ojrd.com/content/3/1/20
13. Manzoni GC:Dominasi laki-laki dari sakit kepala cluster
semakin menurun selama bertahun-tahun. Sakit kepala1997,
37:588-589.
14. Broner SW, Sun-Edelstein C, Lay CL:Sakit kepala cluster pada
wanita.Curr Sakit Sakit Kepala Rep2007,11:127-130.
15. Bahra A, Goadsby PJ:Keterlambatan diagnostik dan manajemen yang salah
pada sakit kepala cluster.Acta Neurol Scand2004,109:175-179.
16. van Vliet JA, Eekers PJ, Haan J, Ferrari MD:Fitur yang terlibat dalam
penundaan diagnostik sakit kepala cluster.J Neurol Bedah Saraf
Psikiatri2003,74:1123-1125.
17. Lampu C:Sakit kepala cluster onset masa kanak-kanak.Pediatr Neurol
2002,27:138-140.
18. Garrido C, Tuna A, Ramos S, Temudo T:[Sakit kepala cluster pada anak
berusia 3 tahun].Rev Neurol2001,33:732-735.
19. Cirillo M, Stellato D, Lombardi C, De Santo NG, Covelli V:Sakit kepala
dan faktor risiko kardiovaskular: hubungan positif dengan
hipertensi.Sakit kepala1999,39:409-416.
20. Donnet A, Lanteri-Minet M, Guegan-Massardier E, Mick G, Fabre N,
Geraud G, Lucas C, Navez M, Valade D:Sakit kepala cluster kronis:
studi deskriptif klinis Prancis.J Neurol Bedah Saraf Psikiatri2007,
78:1354-1358. Epub 2007 Apr 1318
21. Ekbom K:Evaluasi kriteria klinis untuk sakit kepala cluster
dengan referensi khusus untuk klasifikasi International
Headache Society.Sefalalgia1990,10:195-197.
22. Torrelli P, Manzoni GC:Nyeri dan perilaku pada sakit kepala
cluster. Sebuah studi prospektif dan tinjauan literatur.Fungsi
Neurol 2003,18:205-210.
23. Kudrow L:Hubungan siklik dari iluminasi alami dengan
frekuensi periode cluster.Sefalalgia1987,7 (Suppli 6):76-78.
24. Ekbom K:Perbandingan klinis sakit kepala cluster dan
migrain.Acta Neurol Scand1970:1+.
25. Russel MB:Sakit kepala cluster sakit kepala sinus: dua kasus baru
dalam satu keluarga.Sefalalgia2002,22:1.
26. Salvesen R:Sakit kepala cluster sakit kepala sinus: laporan kasus.
Neurologi2000,55:451.
27. Mei A, Bahra A, Buchel C, Frackowiak RS, Goadsby PJ:Aktivasi
hipotalamus pada serangan sakit kepala cluster.Lanset1998,
352:275-278.
28. Mei A, Ashburner J, Buchel C, McGonigle DJ, Friston KJ, Frackowiak RS,
Goadsby PJ:Korelasi antara perubahan struktural dan fungsional
di otak pada sindrom sakit kepala idiopatik.Nat Med1999,5:
836-838.
29. Leone M, Franzini A, Bussone G:Stimulasi stereotaktik materi abu-abu
hipotalamus posterior pada pasien dengan sakit kepala cluster yang
sulit diatasi.N Engl J Med2001:1428-1429.
30. Couturier EG, Hering R, Steiner TJ:Laporan pertama sakit kepala
cluster pada kembar identik.Neurologi1991,41:761.
31. Roberge C, Bouchard JP, Simard D, Gagne R:Sakit kepala cluster pada
kembar.Neurologi1992,42:1255-1256.
32. Sjaastad O, Shen JM, Stovner LJ, Elsas T:Sakit kepala cluster pada kembar
identik.Sakit kepala1993,33:214-217.
33. Svensson D, Ekbom K, Pedersen NL, Traff H, Waldenlind E:Catatan tentang
sakit kepala cluster dalam register kembar berbasis populasi.
Sefalalgia2003,23:376-380.
34. El Amrani M, Ducros A, Boulan P, Aidi S, Crassard I, Visy JM, Tournier-
Lasserve E, Bousser MG:Sakit kepala cluster keluarga:
serangkaian 186 pasien indeks.Sakit kepala2002,42:974-977.
35. Leone M, Russell MB, Rigamonti A, Attanasio A, Grazzi L, D'Amico D, Usai S,
Bussone G:Peningkatan risiko keluarga sakit kepala cluster.
Neurologi2001,56:1233-1236.
36. Torrelli P, Manzoni GC:Pengamatan klinis pada sakit kepala cluster
keluarga.Ilmu Neurol2003,24:61-64.
37. Russell MB, Andersson PG, Thomsen LL, Iselius L:Sakit kepala cluster
adalah kelainan bawaan dominan autosomal di beberapa
keluarga: analisis segregasi yang kompleks.J Med Genet1995, 32:
954-956.
38. De Simone R, Fiorillo C, Bonuso S, Castaldo G:Keluarga sakit kepala
cluster dengan kemungkinan pewarisan resesif autosomal.Neurologi
2003,61:578-579.
39. Rainero I, Rubino E, Valfre W, Gallone S, De Martino P, Zampella
E, Pinessi L:Hubungan antara polimorfisme G1246A dari gen
reseptor hypocretin 2 dan sakit kepala cluster: meta-
analisis.Sakit Kepala J2007,8:152-156. Epub 2007 Juni 2011
40. Rainero I, Gallone S, Rubino E, Ponzo P, Valfre W, Binello E, Fenoglio
P, Gentile S, Anoaica M, Gasparini M, Pinessi L:Analisis Haplotipe
Halaman 9 dari 11
(nomor halaman bukan untuk tujuan kutipan)
Jurnal Penyakit Langka Yatim2008,3:20
Mengkonfirmasi Asosiasi Antara Gen HCRTR2 dan Sakit
Kepala Cluster.Sakit kepala2008,48:1108-14.
41. Pinessi L, Rainero I, Rivoiro C, Rubino E, Gallone S:Genetika sakit
kepala cluster: pembaruan.Sakit Kepala J2005,6:234-236.
42. Russel MB:Genetika pada sakit kepala primer.Sakit Kepala J 2007,8:
190-195. Epub 2007 Juni 2011
43. Rigamonti A, Iurlaro S, Reganati P, Zilioli A, Agostoni E:Sakit
kepala cluster dan diseksi arteri karotis interna: dua kasus
dan tinjauan literatur.Sakit kepala2008,48:467-470.
44. Levy MJ, Matharu MS, Meeran K, Powell M, Goadsby PJ:
Karakteristik klinis sakit kepala pada pasien dengan tumor
hipofisis.Otak2005,128:1921-1930. Epub 2005 Mei 1911
45. Irimia P, Cittadini E, Paemeleire K, Cohen AS, Goadsby PJ:
Fotofobia unilateral atau fonofobia pada migrain
dibandingkan dengan sefalalgia otonom trigeminal.
Sefalalgia2008, 28:626-630.
46. Boes C:Membedakan hemikrania paroksismal dari sakit kepala
cluster.Sefalalgia2005,25:241-243.
47. Goadsby P, Lipton R:Tinjauan hemikranias paroksismal, sindrom
SUNCT, dan sakit kepala jangka pendek lainnya dengan fitur
otonom, termasuk kasus baru.Otak1997: 193-209.
48. Goadsby PJ:Sefalalgia otonom trigeminal. Patofisiologi dan
klasifikasi.Rev Neurol (Paris)2005,161:692-695.
49. Matharu MS, Goadsby PJ:Sefalgia otonom trigeminal.J Neurol
Bedah Saraf Psikiatri2002,72 (Suppli 2):ii19-ii26.
50. Cohen AS, Matharu MS, Goadsby PJ:Serangan sakit kepala
neuralgiform unilateral jangka pendek dengan injeksi dan
robekan konjungtiva (SUNCT) atau fitur otonom kranial
(SUNA) – studi klinis prospektif SUNCT dan SUNA.Otak2006,
129:2746-2760.
51. Williams MH, Broadley SA:SUNCT dan SUNA: gambaran klinis
dan perawatan medis.J Clin Neurosci2008,15:526-534.
52. Rapoport AM, Bigal ME:Hemicrania continua: pembaruan klinis dan
nosografik.Ilmu Neurol2003,24 (Perlengkapan 2):S118-121.
53. Silberstein SD, Peres MF:Hemikrania berlanjut.Arch Neurol2002, 59:
1029-1030.
54. De Simone R, Marano E, Ranieri A, Bonavita V:Sakit kepala hipnik:
pembaruan.Ilmu Neurol2006,27 (Suppli 2):S144-148.
55. Carter DM:Meniru sakit kepala cluster.Curr Sakit Sakit Kepala Rep
2004,8:133-139.
56. Favier I, van Vliet JA, Roon KI, Witteveen RJ, Verschuuren JJ, Ferrari
MD, Haan J:Sefalgia otonom trigeminal karena lesi
struktural: tinjauan dari 31 kasus.Arch Neurol2007,64:25-31.
57. Leira EC, Cruz-Flores S, Leacock RO, Abdulrauf SI:Sumatriptan dapat
meredakan sakit kepala akibat diseksi arteri karotis. Sakit
kepala2001,41:590-591.
58. May A, Leone M, Afra J, Linde M, Sandor PS, Evers S, Goadsby PJ:
Pedoman EFNS tentang pengobatan sakit kepala cluster dan
cephalalgia trigeminal-otonom lainnya.Eur J Neurol2006, 13:
1066-1077.
59. Cohen AS, Matharu MS, Goadsby PJ:Sefalalgia otonom
trigeminal: perawatan saat ini dan masa depan.Sakit kepala
2007, 47:969-980.
60.Pengobatan sakit kepala cluster akut dengan sumatriptan.
Kelompok Studi Sakit Kepala Gugus Sumatriptan.N Engl J Med
1991:322-326.
61. Schuh-Hofer S, Reuter U, Kinze S, Einhaupl K, Arnold G:Pengobatan sakit
kepala cluster akut dengan semprotan hidung sumatriptan 20 mg –
studi percontohan terbuka.J Neurol2002:94-99.
62. van Vliet JA, Bahra A, Martin V, Ramadan N, Aurora SK, Mathew NT,
Ferrari MD, Goadsby PJ:Sumatriptan intranasal pada sakit kepala
cluster: studi double-blind terkontrol plasebo acak. Neurologi
2003,60:630-633.
63. Rapoport AM, Mathew NT, Silberstein SD, Dodick D, Tepper SJ, Sheftell
FD, Bigal ME:Semprotan hidung Zolmitriptan dalam pengobatan
akut sakit kepala cluster: studi double-blind.Neurologi2007,69:
821-826.
64. Centonze V, Bassi A, Causarano V, Dalfino L, Cassiano MA, Centonze
A, Fabbri L, Albano O:Sumatriptan berlebihan dalam sakit kepala
cluster episodik: kurangnya efek samping, sindrom rebound,
ketergantungan obat dan takifilaksis.Fungsi Neurol2000,15:167-170.
65. Paemeleire K, Evers S, Goadsby PJ:Sakit kepala karena penggunaan obat yang
berlebihan pada pasien dengan sakit kepala cluster.Curr Sakit Sakit Kepala Rep
2008, 12:122-127.
66. Fogan L:Pengobatan sakit kepala cluster. Perbandingan double-
blind oksigen v inhalasi udara.Arch Neurol1985:362-363.
http://www.ojrd.com/content/3/1/20
67. Kudrow L:Respon serangan sakit kepala cluster terhadap inhalasi
oksigen.Sakit kepala1981:1-4.
68. Ekbom K, Paalzow L, Waldenlind E:Ketersediaan biologis ergotamine tartrat
yang rendah setelah pemberian dosis oral pada sakit kepala cluster.
Sefalalgia1981,1:203-207.
69. Bussone G, Leone M, Peccarisi C, Micieli G, Granella F, Magri M,
Manzoni GC, Nappi G:Perbandingan buta ganda lithium dan
verapamil dalam profilaksis sakit kepala cluster.Sakit kepala1990,
30:411-417.
70. Leone M, D'Amico D, Frediani F, Moschiano F, Grazzi L, Attanasio A,
Bussone G:Verapamil dalam profilaksis sakit kepala cluster
episodik: studi double-blind versus plasebo.Neurologi
2000:1382-1385.
71. Cohen AS, Matharu MS, Goadsby PJ:Kelainan elektrokardiografi
pada pasien dengan sakit kepala cluster pada terapi verapamil.
Neurologi2007,69:668-675.
72. Bartsch T, Goadsby PJ:Peningkatan respons pada neuron nosiseptif
trigeminoservikal terhadap input serviks setelah stimulasi dura
mater.Otak2003,126:1801-1813. Epub 2003 Juni 1823
73. Ambrosini A, Vandenheede M, Rossi P, Aloj F, Sauli E, Pierelli F, Schoenen J:
Injeksi suboksipital dengan campuran steroid kerja cepat dan kerja
panjang pada sakit kepala cluster: studi terkontrol plasebo double-
blind.Rasa sakit2005,118:92-96. Epub 2005 Okt 2003
74. Ashkenazi A, Levin M:Blok saraf oksipital yang lebih besar untuk
migrain dan sakit kepala lainnya: apakah berguna?Curr Sakit Sakit
Kepala Rep2007,11:231-235.
75. Afridi SK, Perisai KG, Bhola R, Goadsby PJ:Injeksi saraf oksipital yang
lebih besar pada sindrom sakit kepala primer – efek
berkepanjangan dari injeksi tunggal.Rasa sakit2006,122:126-129.
Epub 2006 Mar 2009
76. Busch V, Jakob W, Juergens T, Schulte-Mattler W, Kaube H, Mei A:
Blokade saraf oksipital pada pasien sakit kepala cluster
kronis dan konektivitas fungsional antara saraf trigeminal
dan oksipital.Sefalalgia2007,27:1206-1214. Epub 2007 Sep
1210
77. Leone M, Dodick D, Rigamonti A, D'Amico D, Grazzi L, Mea E, Bussone G:
Topiramate dalam profilaksis sakit kepala cluster: percobaan
terbuka.Sefalalgia2003,23:1001-1002.
78. McGeeney BE:Topiramate dalam pengobatan sakit kepala cluster.
Curr Sakit Sakit Kepala Rep2003,7:135-138.
79. Reilly D:Lithium vs plasebo pada sakit kepala cluster.Sefalalgia
1998,18:1.
80. Steiner T, Hering R, Couturier E, Davies P, Whitmarsh T:Uji coba
lithium terkontrol plasebo ganda pada sakit kepala cluster
episodik.Sefalalgia1997:673-675.
81. Pascual J, Lainez MJ, Dodick D, Hering-Hanit R:Obat antiepilepsi
untuk pengobatan sakit kepala cluster kronis dan episodik:
ulasan.Sakit kepala2007,47:81-89.
82. Leandri M, Luzzani M, Cruccu G, Gottlieb A:Sakit kepala cluster yang resistan
terhadap obat yang merespons gabapentin: studi percontohan.Sefalalgia
2001,21:744-746.
83. Schuh-Hofer S, Israel H, Neeb L, Reuter U, Arnold G:Penggunaan
gabapentin pada pasien sakit kepala cluster kronis yang refrakter
terhadap terapi lini pertama.Eur J Neurol2007,14:694-696.
84. Hering-Hanit R, Gadoth N:Penggunaan baclofen pada sakit kepala
cluster.Curr Sakit Sakit Kepala Rep2001,5:79-82.
85. Leone M, D'Amico D, Moschiano F, Fraschini F, Bussone G:Melatonin
versus plasebo dalam profilaksis sakit kepala cluster: studi
percontohan double-blind dengan kelompok paralel.Sefalalgia
1996,16:494-496.
86. Pringsheim T, Magnoux E, Dobson CF, Hamel E, Aube M:Melatonin sebagai
terapi tambahan dalam profilaksis sakit kepala cluster: studi
percontohan.Sakit kepala2002,42:787-792.
87. Hassenbusch SJ, Kunkel RS, Kosmorsky GS, Covington EC, Pillay PK:
Injeksi cisternal trigeminal gliserol untuk pengobatan sakit
kepala klaster kronis yang sulit diobati.Bedah saraf1991, 29:
504-508.
88. Pieper DR, Dickerson J, Hassenbusch SJ:Rizolisis gliserol
retrogasserian perkutan untuk pengobatan sakit kepala cluster
kronis yang tidak dapat diatasi: hasil jangka panjang.Bedah
saraf2000, 46:363-368. diskusi 368–370
89. Donnet A, Tamura M, Valade D, Regis J:Perawatan radiosurgical saraf
trigeminal pada sakit kepala cluster kronis yang sulit diatasi:
toksisitas tinggi yang tak terduga.Bedah saraf2006,59:1252-1257.
diskusi 1257
Halaman 10 dari 11
(nomor halaman bukan untuk tujuan kutipan)
 Jurnal Penyakit Langka Yatim2008,3:20 http://www.ojrd.com/content/3/1/20

90. Donnet A, Valade D, Regis J:Perawatan pisau gamma untuk sakit kepala
cluster refrakter: percobaan terbuka prospektif.J Neurol Bedah Saraf
Psikiatri2005,76:218-221.
91. McClelland S 3, Barnett GH, Neyman G, Suh JH:Radiosurgery saraf trigeminal
berulang untuk sakit kepala cluster refrakter gagal memberikan pereda
nyeri jangka panjang.Sakit kepala2007,47:298-300.
92. McClelland S 3, Tendulkar RD, Barnett GH, Neyman G, Suh JH: Hasil
jangka panjang dari radiosurgery untuk sakit kepala cluster
refrakter.Bedah saraf2006,59:1258-1262. diskusi 1262-1253
93. Leone M, Franzini A, Broggi G, Bussone G:Stimulasi otak dalam
hipotalamus untuk sakit kepala cluster kronis yang sulit diatasi:
tindak lanjut 3 tahun.Ilmu Neurol2003,24 (Perlengkapan 2):S143-145.
94. Leone M, Franzini A, Broggi G, Bussone G:Stimulasi hipotalamus
untuk sakit kepala cluster keras: pengalaman jangka panjang.
Neurologi2006,67:150-152.
95. Schoenen J, Di Clemente L, Vandenheede M, Fumal A, De Pasqua V,
Mouchamps M, Remacle JM, de Noordhout AM:Stimulasi
hipotalamus pada sakit kepala cluster kronis: studi
percontohan kemanjuran dan cara kerja.Otak2005,128:940-947.
Epub 2005 Februari 2002
96. Bartsch T, Pinsker MO, Rasche D, Kinfe T, Hertel F, Diener HC,
Tronnier V, Mehdorn HM, Volkmann J, Deuschl G, Krauss JK:
Stimulasi otak dalam hipotalamus untuk sakit kepala
cluster: pengalaman dari seri multikasus baru.Sefalalgia
2008, 28:285-295.
97. Pinsker MO, Bartsch T, Falk D, Volkmann J, Herzog J, Steigerwald
F, Diener HC, Deuschl G, Mehdorn M:Kegagalan stimulasi
otak dalam dari hipotalamus inferior posterior pada sakit
kepala cluster kronis - laporan dua kasus dan tinjauan
literatur.Zentralbl Neurochiro2008,69:76-79.
98. Mei J:Stimulasi otak dalam hipotalamus: target dan
mekanisme potensial untuk pengobatan sakit kepala
cluster. Sefalalgia2008,28:799-803.
99. Burns B, Watkins L, Goadsby PJ:Pengobatan sakit kepala cluster yang tidak
dapat diobati secara medis dengan stimulasi saraf oksipital: tindak lanjut
jangka panjang dari delapan pasien.Lanset2007,369:1099-1106.
100. Leone M, Franzini A, Cecchini AP, Broggi G, Bussone G:Stimulasi saraf
oksipital untuk sakit kepala cluster kronis yang resistan terhadap
obat.Lancet Neurol2007,6:289-291.
101. Schwedt TJ, Dodick DW, Trentman TL, Zimmerman RS:Stimulasi
saraf oksipital untuk sakit kepala cluster kronis dan
hemicrania continua: pereda nyeri dan persistensi fitur
otonom.Sefalalgia2006,26:1025-1027.

Publikasikan denganBioMedPusatdan setiap

ilmuwan dapat membaca karya Anda secara gratis
"BioMed Central akan menjadi perkembangan paling signifikan
untuk menyebarluaskan hasil penelitian biomedis dalam hidup kita."
Sir Paul Nurse, Cancer Research UK

Makalah penelitian Anda akan:

tersedia secara gratis untuk seluruh komunitas biomedis yang
ditinjau dan diterbitkan segera setelah diterima
dikutip di PubMed dan diarsipkan di PubMed Central milik Anda —

Anda tetap memegang hak ciptanya

Kirimkan naskah Anda di sini: BioMedpusat

http://www.biomedcentral.com/info/publishing_adv.asp

Halaman 11 dari 11
(nomor halaman bukan untuk tujuan kutipan)
Lihat statistik publikasi