BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Gangguan bipolar merupakan salah satu gangguan jiwa

tersering yang berat dan persisten. Gangguan afektif bipolar adalah
kondisi umum yang dijumpai, dan diantara gangguan mental
menempati posisi kedua terbanyak sebagai penyebab
ketidakmampuan/disabilitas. Gangguan bipolar ditandai dengan suatu
periode depresi yang dalam dan lama, serta dapat berubah menjadi
suatu periode yang meningkat secara cepat dan/atau dapat
menimbulkan amarah yang dikenal sebagai mania. Gejala-gejala
mania meliputi kurang tidur, nada suara tinggi, peningkatan libido,
perilaku yang cenderung kacau tanpa mempertimbangkan
konsekuensinya, dan gangguan pikiran berat yang mungkin/tidak
termasuk psikosis. Diantara kedua periode tersebut, penderita
gangguan bipolar memasuki yang baik dan dapat hidup secara
produktif. Gangguan bipolar merupakan gangguan yang lama dan
jangka panjang.
Depresi bipolar sama pada kelompok pria dan wanita dengan
angka kejadian sekitar 5 per 1000 orang. Penderita depresi bipolar
dapat mengalami bunuh diri 15 kali lebih banya dibandingkan dengan
penduduk umum. Kebanyakan pasien dengan gangguan afektif
bipolar secara potensial dengan terapi yang optimal dapat kembali
fungsi yang normal. Dengan pengobatan yang kurang optimal
hasilnya kurang baik dan dapat kambuh untuk melakukan bunuh diri
lagi.
Perbedaan ekstrem perasaan (manik dan depresi) penderita
bipolar tidak selalu bisa diamati oleh lingkungannya karena masing-
masing individu reaksinya berlainan. Ada yang menonjol kutub
maniknya, sementara yang lain menonjol depresinya. Kondisi tidak
normal itu bisa terjadi hanya beberapa minggu sampai 2-3 bulan.
Setelah itu kembali ''normal'' untuk jangka waktu relatif lama, namun
di kesempatan lain muncul kembali.
 BAB II

PEMBAHASAN

2.1 Definisi

Gangguan bipolar dikenal juga dengan gangguan manik depresi,

yaitu gangguan pada fungsi otak yang menyebabkan perubahan
yang tidak biasa pada suasana perasaan, dan proses berfikir.
Disebut bipolar karena penyakit kejiwaan ini didominasi adanya
fluktuasi periodik dua kutub, yakni kondisi manik (bergairah tinggi
yang tidak terkendali) dan depresi. Yang khas adalah biasanya ada
penyembuhan sempurna dari dua periode. Gangguan bipolar biasa
muncul pada akhir masa remaja atau awal usia dewasa muda.
Sebagian besar kasus timbul sebelum usia 25 tahun. Gangguan
bipolar tidak mudah untuk didiagnosis, kebanyakan penderita dengan
gangguan jiwa seperti ini baru bisa ditegakkan diagnosis gangguan
bipolar setelah beberapa tahun.

2.2 Epidemiologi
Gangguan bipolar mempengaruhi >1% dari populasi global.
Perkiraan prevalensi seumur hidup adalah 0,6% untuk gangguan
bipolar I, 0,4% untuk gangguan bipolar II, 1,4% untuk manifestasi sub-
ambang gangguan bipolar dan 2,4% untuk spektrum gangguan bipolar
yang lebih luas. Beberapa penelitian telah menyarankan tingkat yang
lebih tinggi: misalnya, prevalensi global selama 12 bulan sebesar 1,5%
dan prevalensi seumur hidup sebesar 2,1% untuk gangguan bipolar I
menurut kriteria DSM‐5 telah dilaporkan. Timbulnya gangguan bipolar
tidak tergantung pada etnis, kebangsaan, dan status sosial ekonomi.
Prevalensi gangguan bipolar I serupa pada pria dan wanita, tetapi
gangguan bipolar II lebih sering terjadi pada wanita. Gangguan bipolar
dimulai pada masa muda, dengan usia onset rata-rata ~ 20 tahun.
Usia onset yang lebih dini telah dikaitkan dengan komorbiditas yang
lebih besar dan onset yang dimulai dengan depresi. Diagnosis dan
manajemen biasanya dimulai pada usia dewasa muda. Namun,
penundaan 5 tahun untuk diagnosis dari timbulnya gejala telah
ditunjukkan dalam beberapa penelitian, meskipun data variabel telah
dilaporkan. Selain itu, waktu untuk diagnosis lebih lama pada pasien
dengan komorbiditas dan polaritas onset depresi. Yang penting, durasi
penyakit yang tidak diobati (yaitu, waktu antara episode pertama dan
manajemen yang memadai) mendorong prognosis, dan durasi yang
lebih lama dari penyakit yang tidak diobati telah dikaitkan dengan
peningkatan jumlah upaya bunuh diri dan durasi penyakit yang lebih
lama. Perkiraan beban penyakit global telah menunjukkan bahwa 5
dari 20 penyebab utama kecacatan disebabkan oleh penyakit mental.
Gangguan bipolar adalah penyebab utama ke-17.
Beban penyakit global, setelah depresi, gangguan kecemasan,
skizofrenia, dan distimia. Penyakit mental menyumbang 32,4% dari
tahun hidup dengan kecacatan dan 13,0% dari tahun hidup yang
disesuaikan dengan kecacatan dari semua gangguan yang termasuk
dalam Studi Beban Penyakit Global. Memang, sebagai penyakit
seumur hidup dan berulang, gangguan bipolar sering menyebabkan
gangguan fungsional dan penurunan kualitas hidup (lihat Kualitas
hidup). Beban ini meluas ke anggota keluarga, dengan beban
pengasuh dan depresi yang umum. Selain itu, karena gangguan
bipolar mempengaruhi populasi yang aktif secara ekonomi, biaya
tinggi bagi masyarakat dikeluarkan dalam hal biaya perawatan
kesehatan langsung dan biaya kecacatan, di mana biaya kecacatan
mendominasi. Dampak ini kemungkinan besar terjadi pada individu
yang lebih muda, karena gangguan bipolar mengganggu pencapaian
perkembangan, hubungan, pendidikan, dan pekerjaan sesuai usia
tertentu.

2.2.1 Penyakit penyerta

Gangguan bipolar adalah komorbiditas dengan gangguan

kejiwaan lainnya (termasuk gangguan kecemasan, gangguan
penggunaan zat, gangguan attentiondeficit/hyperactivity dan gangguan
kepribadian), yang dapat membuat diagnosis dan pengelolaan
gangguan bipolar lebih sulit; komorbiditas ini juga dikaitkan dengan
hasil yang lebih buruk. Komorbiditas nonpsikiatri juga sangat lazim
pada pasien dengan gangguan bipolar dan termasuk sindrom
metabolik, diabetes mellitus, osteoporosis dan fibromyalgia serta
gangguan endokrin dan kardiovaskular lainnya. Mengenai sindrom
metabolik, pendorong utama termasuk gaya hidup yang tidak sehat
dan penggunaan obat antipsikotik daripada penyakit itu sendiri.
Kehadiran gangguan komorbiditas telah dikaitkan dengan risiko
kematian dini yang lebih besar pada pasien dengan gangguan bipolar
daripada pada populasi umum. Selain itu, obesitas komorbiditas
dikaitkan dengan hasil yang lebih buruk dari gangguan bipolar dengan
pengobatan berbasis lithium atau quetiapine. Onset mania di
kemudian hari mungkin menunjukkan komorbiditas medis yang
mendasarinya.

2.2.2 Bunuh diri

 Di antara gangguan afektif, gangguan bipolar memiliki tingkat
bunuh diri tertinggi, yang hingga 20 kali lebih tinggi dari tingkat di
antara populasi umum. Sekitar sepertiga sampai setengah pasien
dengan gangguan bipolar akan mencoba bunuh diri setidaknya sekali,
dan 15-20% dari upaya bunuh diri mematikan. Faktor risiko upaya
bunuh diri termasuk usia yang lebih muda saat onset, jenis kelamin
perempuan, polaritas depresi, kecemasan, penyalahgunaan zat dan
komorbiditas gangguan kepribadian; faktor risiko untuk bunuh diri
lengkap termasuk riwayat keluarga tingkat pertama bunuh diri dan
jenis kelamin laki-laki. Risiko bunuh diri lebih tinggi pada pasien yang
tidak diobati daripada mereka yang diobati dengan obat antiepilepsi.

2.3 Tanda dan Gejala

Gangguan bipolar memiliki dua ’kutub’ yaitu episode manik dan

episode depresi. Dari situ pulalah nama bipolar itu berasal. Setiap
episode merepresentasikan suatu perbedaan sikap yang sangat
bertolak belakang.

Berdasarkan Pedoman Penggolongan dan Diagnosis

Gangguan Jiwa (PPDGJ) III, gangguan ini bersifat episode berulang
yang menunjukkan suasana perasaan pasien dan tingkat aktivitasnya
jelas terganggu, dan gangguan ini pada waktu tertentu terdiri dari
peninggian suasana perasaan serta peningkatan energi dan aktivitas
(mania atau hipomania), dan pada waktu lain berupa penurunan
suasana perasaan serta pengurangan energi dan aktivitas (depresi).

Gejala dari gangguan bipolar dapat dijelaskan sebagai berikut

(National Institute of Mental Health, 2012):
 Gejala Episode Manik Gejala Episode Depresi
 Kepercayaan diri  Rasa sedih dan
yang bertambah, rasa tidak berdaya
gembira yang  Kehilangan minat
berlebihan terhadap aktivitas yang
 Sangat iritabilitas biasanya disenangi,
termasuk seks.
 Berbicara dengan
 Rasa lelah yang
sangat cepat, lompat
berlebihan
dari satu ide ke ide
lainnya  Gangguan dalam
 Peningkatan aktivitas berkonsentrasi,
yang berlebihan mengingat atau
 Tidak lelah dan membuat keputusan
kebutuhan waktu tidur  Perubahan pola
yang berkurang bahkan makan, tidur
menghilang  Ada keinginan
 Terlalu optimis untuk bunuh diri

 Sering berperilaku impulsif

Episode manik dibagi menjadi 3 menurut derajat keparahannya

yaitu hipomanik, manik tanpa gejala psikotik, dan manik dengan gejala
psikotik. Episode manik harus terjadi minimal satu minggu. Hipomanik
ditandai dengan perasaan senang, sangat bersemangat untuk
beraktivitas, dan dorongan seksual yang meningkat. Derajat hipomanik
lebih ringan daripada manik karena gejala- gejala tersebut tidak
 mengakibatkan disfungsi sosial. Tanpa penanganan yang tepat
seorang dengan hipomanik dapat berkembang menjadi mania atau
justru ke arah depresi.

Pada manik, gejala-gejalanya sudah cukup berat hingga

mengacaukan hampir seluruh pekerjaan dan aktivitas sosial. Harga
diri membumbung tinggi dan terlalu optimis. Perasaan mudah
tersinggung dan curiga lebih banyak daripada elasi. Tanda manik
lainnya dapat berupa hiperaktifitas motorik berupa kerja yang tak kenal
lelah melebihi batas wajar dan cenderung non-produktif, banyak
bicara. Bila gejala tersebut sudah berkembang menjadi waham maka
diagnosis mania dengan gejala psikotik perlu ditegakkan.

Terkadang penderita memiliki gejala-gejala psikotik, seperti

misalnya halusinasi atau delusi. Misalnya bila penderita tersebut
memiliki gejala psikotik pada saat episode manik, maka ia akan
memiliki suatu keyakinan bahwa ia adalah seorang yang terkenal,
punya banyak uang, memiliki kekuatan tertentu. Sedangkan bila gejala
psikotik tersebut muncul pada saat episode depresi, penderita mungkin
berpikiran bahwa ia adalah orang yang tidak berguna dan gagal.
Penderita bipolar juga dapat jatuh ke dalam penyalahgunaan alkohol,
obat-obatan terlarang, bahkan tindak kriminal.

2.4 Mekanisme/Patofisiologi Genetika

Gangguan bipolar adalah gangguan genetik kompleks dengan

genesis multifaktorial: baik faktor genetik, seperti varian umum dan
langka, dan faktor lingkungan berkontribusi. Heritabilitas gangguan bipolar
diperkirakan hingga 85%, yang merupakan salah satu yang tertinggi
perkiraan untuk gangguan kejiwaan, meskipun model multifaktorial dari
interaksi gen-lingkungan diyakini paling sesuai dengan gangguan ini.
Meskipun studi asosiasi awal berfokus pada gen kandidat, studi asosiasi
luas genom (GWAS) telah mengevaluasi sejumlah besar varian umum
(morfisme polinukleotida tunggal) di seluruh genom untuk asosiasi dengan
penyakit. GWAS ini telah menghasilkan temuan yang kuat dan dapat
direproduksi yang telah lama ditunggu-tunggu. Sejauh ini, asosiasi genetik
yang signifikan telah terdeteksi di 18 wilayah di seluruh genom, banyak di
antaranya telah direplikasi. Karena alel terkait memiliki efek kecil (dengan
OR <1,3), sampel kasus-kontrol yang sangat besar diperlukan untuk
memvalidasi temuan ini. Karena ukuran sampel terus meningkat,
khususnya melalui pembentukan konsorsium internasional yang besar
(seperti Konsorsium Genetika Lithium), temuan yang lebih kuat
diharapkan. Analisis jalur pertama telah menyarankan peran utama untuk
transmisi sinyal kalsium, sistem glutamatergik, regulasi hormon,
microRNA dan jalur histon dan kekebalan, meskipun data ini masih awal.
Menariknya, pensinyalan kalsium intraseluler diduga memiliki peran dalam
patofisiologi gangguan bipolar beberapa dekade yang lalu.

Selain varian umum yang terdeteksi di GWAS, varian langka juga

dapat relevan untuk perkembangan penyakit jika memiliki penetrasi tinggi
dan, oleh karena itu, meningkatkan risiko penyakit. Varian langka
diklasifikasikan menurut ukuran genomnya menjadi nukleotida tunggal
varian, penyisipan dan penghapusan yang lebih kecil dan varian jumlah
salinan yang lebih besar (CNV; penghapusan atau duplikasi sekuens DNA
besar 1kb hingga 3Mb yang sering memengaruhi beberapa gen). Sejauh
ini, hasil yang paling luas tersedia untuk studi CNV, tetapi dibandingkan
dengan kondisi neuropsikiatri lainnya seperti skizofrenia, gangguan
spektrum autisme dan cacat intelektual, studi pada gangguan bipolar ini
belum menghasilkan hasil yang kuat. Beberapa penelitian menunjukkan
akumulasi CNV langka pada pasien dengan gangguan bipolar, terutama
pada mereka dengan penyakit onset dini; namun, temuan ini tidak selalu
dapat direproduksi. Satu meta- analisis melaporkan hubungan antara tiga
CNV dan gangguan bipolar (duplikasi pada 1q21.1 dan 16p11.2 dan
penghapusan pada 3q29 yang sebelumnya telah dikaitkan dengan
skizofrenia. Selain studi GWAS dan CNV, pendekatan pengurutan
generasi berikutnya untuk gangguan bipolar diharapkan dapat
menemukan varian langka baru dan menguatkan temuan sebelumnya.

Gambar 1. Model Multifaktorial dari gangguan bipolar

Dua dekade penelitian genetik intensif terhadap gangguan bipolar

telah difokuskan pada peningkatan pemahaman kita tentang etiologi dan
bagaimana gangguan tersebut tumpang tindih dengan gangguan mental
lainnya seperti skizofrenia atau gangguan depresi mayor. Saat ini, varian
genetik yang telah dikaitkan dengan gangguan bipolar tidak dapat
digunakan untuk memprediksi risiko individu, perjalanan gangguan atau
efek pengobatan. Selain itu, sifat poligenik dari gangguan ini membuat
prediksi deterministik tidak mungkin terjadi di masa depan.

Mempertimbangkan penelitian yang sedang berlangsung, kami

berspekulasi bahwa 100 lokus akan diidentifikasi dari GWAS untuk
gangguan bipolar dan gangguan depresi mayor yang digabungkan, yang
akan mempersempit kesenjangan antara kondisi ini dan skizofrenia, di
mana > 100 lokus telah diidentifikasi. GWAS dilengkapi dengan studi CNV
dan pendekatan pengurutan generasi berikutnya dan, secara kolektif, data
dari studi ini harus meningkatkan pemahaman kita tentang jalur dan
mekanisme yang mendasari gangguan bipolar dan sifat terkait. Selain itu,
data ini berpotensi memacu pengembangan target farmakologis baru atau
mengarah pada uji coba penggunaan kembali obat yang inovatif.
Meskipun sebagian besar studi genetik dari gangguan bipolar berfokus
pada etiologi, bidang penelitian lain - farmakogenetik - telah menarik
perhatian yang semakin meningkat.

Farmakogenetika adalah pengaruh variasi genetik pada

farmakokinetik dan dinamika farmako terapi farmakologis dan dapat, pada
prinsipnya, berkontribusi pada pengobatan yang dipersonalisasi. Studi
farmakogenetik pada gangguan bipolar terutama mencakup studi gen
kandidat dengan sampel kecil dan berfokus pada respons lithium. Karena
ukuran sampel yang kecil dari studi-studi ini dan definisi fenotipik yang
berbeda diterapkan, tidak ada temuan yang direplikasi secara kuat yang
dihasilkan. GWAS terbesar untuk respons lithium termasuk 2.563 pasien
dari > 20 pusat klinis di 4 benua, dilakukan oleh Consortium on Lithium
Genetics dan melaporkan hubungan yang signifikan dengan lokus pada
kromosom 21, yang mengkode RNA non- coding panjang AL157359. dan
AL157359. Selain itu, respons yang lebih buruk terhadap lithium pada
pasien dengan gangguan bipolar yang memiliki beban genetik yang lebih
tinggi untuk skizofrenia telah dilaporkan oleh Consortium on Lithium
Genetics. Terlepas dari data ini, penelitian tentang farmakogenetik masih
dalam tahap awal; studi replikasi lebih lanjut diperlukan dan hubungan
kausal antara penanda terkait dan ekspresinya perlu dievaluasi.

Pengetahuan tentang patogenesis dan patofisiologi gangguan

bipolar telah berkembang pesat dengan kemajuan teknologi molekuler.
Secara historis, gangguan mood adalah hasil dari ketidakseimbangan
dalam sistem neurotransmitter monoamine, termasuk jalur serotonergik,
noradrenergik dan - khususnya - dopaminergik. Namun, tidak ada
disfungsi tunggal dalam sistem ini yang telah diidentifikasi. Perubahan
fungsi endokrin telah dipelajari secara luas pada gangguan mood,
termasuk analisis kadar hormon dalam darah dan urin dan evaluasi
sistem neuroendokrin, terutama sumbu hipotalamus-hipofisis-tiroid dan
sumbu hipotalamus- hipofisis adrenal. Rebound awal kortisol dalam tes
penekanan deksametason umumnya dilaporkan pada penyakit afektif.
Studi saat ini lebih fokus pada modulasi sinaptik dan plastisitas saraf di
daerah otak, seperti korteks prefrontal, hippocampus, amigdala dan
daerah lain dari sistem limbik, pada gangguan bipolar.

Memang, kehilangan tulang belakang dendritik telah dilaporkan di

korteks prefrontal di jaringan post-mortem dari pasien dengan gangguan
bipolar. Perubahan seluler dan molekuler yang dapat mengubah
interkonektivitas neuron juga sedang dipelajari pada gangguan bipolar,
termasuk disfungsi mitokondria, stres retikulum endoplasma, peradangan
saraf, oksidasi, apoptosis, dan perubahan epigenetik. Namun, karena
penelitian ini masih dalam tahap awal, apakah disfungsi jalur ini
berkontribusi terhadap perkembangan gangguan bipolar tidak diketahui.
Bidang penelitian lain termasuk yang menggunakan sel punca pluripoten
terinduksi (iPSC) yang berasal dari pasien dengan gangguan bipolar,
yang telah digunakan untuk memeriksa hipereksitabilitas pada saraf
turunan iPSC, atau studi yang meneliti kemungkinan peran sumbu usus.
Memang, perubahan komposisi atau konsentrasi mikrobiota usus mungkin
mengaktifkan proses inflamasi imun, perubahan permeabilitas membran
neuron dan stres oksidatif. Mengingat bahwa fenotipe inti dari gangguan
tersebut adalah pergeseran energi bifasik, pemantauan terkait disregulasi
fasik dalam suasana hati, tidur, dan perilaku menarik perhatian.

Garis penelitian neurobiologis ini selaras dengan gagasan

perjalanan progresif gangguan bipolar, yang pertama kali dijelaskan oleh
Kraepelin dan baru-baru ini dicakup oleh konsep perkembangan neuro.
Pemendekan interval interepisode setelah setiap episode kekambuhan
dan penurunan kemungkinan respon pengobatan dengan perkembangan
pada subset pasien diduga hasil dari proses yang saling terkait
neurobiologis di otak. Beberapa hipotesis telah diajukan untuk
menjelaskan konsep perkembangan gangguan bipolar ini. Misalnya,
hipotesis kindling berspekulasi bahwa perubahan dalam plastisitas otak
menyebabkan sensitisasi bertahap terhadap stresor, yang meningkatkan
kemampuan kerentanan untuk episode kekambuhan.

Selain itu, hipotesis alostatik mengusulkan bahwa stres

neurobiologis berulang, seperti selama suatu episode, memerlukan
penyesuaian biologis yang dapat meningkatkan beban alostatik,
meningkatkan risiko episode lebih lanjut dan mempercepat dan
mempercepat penyakit progresif. Neuroprogression meliputi 'rewiring'
patologis otak yang terjadi secara paralel dengan kemunduran klinis dan
neurokognitif selama perjalanan gangguan bipolar. Beberapa perubahan,
termasuk peningkatan neurodegenerasi, apoptosis neuron, kerentanan
neurotoksik dan perubahan neuroplastisitas, yang didorong oleh
perubahan sitokin inflamasi, kortikosteroid, neurotropin, pembangkit
energi mitokondria, stres oksidatif dan neurogenesis, telah terlibat dalam
neuroprogresi. Perubahan neuroimaging pada gangguan bipolar bersifat
progresif dan termasuk hilangnya materi abu-abu di pars opercularis kiri,
girus fusiform kiri, korteks frontal tengah rostral kiri dan hipokampus.
Model pementasan telah diusulkan sesuai dengan model neuroprogresi
berdasarkan jumlah kekambuhan dan gangguan fungsional, meskipun
saat ini tidak digunakan dalam praktik klinis

2.5 Faktor resiko

Meskipun gangguan bipolar memiliki heritabilitas yang tinggi, faktor

lingkungan yang dapat mengubah onset dan perjalanan gangguan juga
harus diperhitungkan. Secara umum, literatur tentang peran faktor
lingkungan dalam gangguan bipolar terbatas, meskipun beberapa faktor
lingkungan telah diidentifikasi. Misalnya, faktor risiko perinatal seperti
persalinan seksio sesarea, infeksi influenza ibu, ibu merokok selama
kehamilan dan usia ayah yang tinggi telah terlibat dalam meningkatkan
risiko gangguan bipolar. Peristiwa kehidupan, terutama efek samping
masa kanak-kanak, secara klasik telah digambarkan sebagai faktor risiko
gangguan bipolar serta prediktor perjalanan penyakit yang lebih lambat.
Penyalahgunaan narkoba memiliki peran yang sama. Memang, konsumsi
ganja atau obat-obatan lain selama masa remaja dapat menyebabkan
timbulnya gangguan bipolar lebih awal dan perjalanan penyakit yang lebih
parah.
 Selain itu, karena kebanyakan pasien dengan gangguan bipolar
hadir dengan episode depresi, mereka menerima pengobatan dengan
antidepresan tanpa penstabil mood, yang dapat menyebabkan hipomanik
atau depresi. episode manik. Dengan demikian, penggunaan
antidepresan dapat 'membuka kedok' gangguan bipolar. Terapi lain yang
telah dikaitkan dengan perubahan suasana hati pada gangguan bipolar
adalah kortikosteroid, androgen, terapi elektrokonvulsif (ECT), isoniazid
dan klorokuin. Kondisi medis yang telah dikaitkan dengan risiko gangguan
bipolar adalah multiple sclerosis, stroke, lupus eritema tosus sistemik dan
gangguan endokrin (seperti sindrom Cushing dan penyakit Addison).
Memang, hipotiroidisme sub-ambang telah dikaitkan erat dengan
gangguan bipolar siklus cepat. Selain itu, pergantian musim, khususnya
dari musim dingin ke musim semi dan dari musim panas ke musim gugur,
dan peningkatan eksposur cahaya juga telah digambarkan sebagai
pemicu gangguan bipolar serta prediktor saja.

2.6 Klasifikasi
2.6.1 Gangguan bipolar I

Seperti disebutkan sebelumnya, gangguan bipolar I ditandai

dengan episode mania. Dalam DSM‐5, gangguan bipolar I memenuhi
dua kali kriteria minimum yang diperlukan untuk dikenali sebagai
gangguan terpisah, dan diagnosis gangguan bipolar I adalah salah
satu gangguan dengan reliabilitas antarpenilai tertinggi dalam uji coba
lapangan. Diagnosis gangguan bipolar I hanya memerlukan riwayat
mania atau adanya mania; episode depresi berat tidak diperlukan.
Faktanya, 5% pasien dengan gangguan bipolar I diperkirakan hanya
mengalami episode manik (mania unipolar), meskipun beberapa dari
pasien ini mungkin mengalami episode depresi berat di kemudian hari
dan dapat mengalami depresi subklinis.

Gejala hipomanik dapat terjadi pada pasien dengan gangguan

bipolar I dan mungkin menunjukkan peningkatan ketidakstabilan untuk
pasien dan menunjukkan bahwa lebih banyak intervensi diperlukan
untuk meningkatkan stabilitas (misalnya, penggantian obat). Psikosis
juga dapat terjadi pada individu dengan gangguan bipolar I dan
diperkirakan terjadi pada 75% pasien dengan episode manik akut.
Dalam studi tindak lanjut jangka panjang selama hampir 13 tahun,
pasien dengan gangguan bipolar I ditemukan sakit secara simtomatik
dalam 47,3% minggu tindak lanjut; pasien memiliki gejala depresi
selama 31,9% minggu tindak lanjut dan pasien memiliki gejala manik
atau hipomanik selama 8,9% minggu tindak lanjut. Gejala sub-sindrom
tiga kali lebih sering daripada episode sindroma.

2.6.2 Gangguan Bipolar II.

Gangguan bipolar II ditandai oleh setidaknya satu episode

hipomanik dan satu episode depresi mayor. Gejala tidak boleh karena
penggunaan zat atau obat-obatan, atau psikiatri lainnya atau kondisi
medis. Perjalanan penyakit biasanya ditandai dengan periode depresi
yang substansial dan sering berkepanjangan dan gejala hipomanik
periodik. Mungkin karena beban depresi ini, tingkat keseluruhan
gangguan fungsional dan risiko bunuh diri hampir sama pada pasien
dengan gangguan bipolar II seperti pada pasien dengan gangguan
bipolar I. Diagnosis banding gangguan bipolar II sering diperumit oleh
dominasi gejala depresi. Beberapa penelitian longitudinal telah
menyarankan bahwa gangguan bipolar II adalah diagnosis yang stabil
yang bertahan sepanjang hidup seseorang.

Gejala psikotik dapat terjadi selama episode depresi bipolar II

dan telah dilaporkan pada hingga 50% pasien2. Dalam studi follow-up
jangka panjang selama 13 tahun, pasien dengan gangguan bipolar II
mengalami gejala sakit pada 53,9% minggu follow-up. Pasien memiliki
gejala depresi pada 50,3% minggu tindak lanjut dan hipomania pada
1,3% minggu tindak lanjut. Gejala subsindromal tiga kali lebih sering
daripada gejala depresi mayor.

2.6.3 Siklotimia

Siklotimia adalah diagnosis historis penting yang

menggambarkan segala sesuatu mulai dari temperamen hingga
prodromal gangguan bipolar. Siklotimia didefinisikan sebagai
ketidakstabilan mood selama >2 tahun dengan gejala hipomanik dan
depresi yang tidak memenuhi kriteria episode hipomanik atau depresi.
Beberapa penelitian memperkirakan bahwa 30% orang yang
didiagnosis dengan siklotimia mengembangkan gangguan bipolar,
terutama gangguan bipolar II.

2.6.4 Bipolar terntu dan gangguan terkait lainnya

Kategori ini menggantikan kategori 'tidak ditentukan lain' di

DSM‐IV. Bipolar lainnya dan gangguan terkait lainnya adalah episode
hipomanik durasi pendek (2–3 hari) dan episode depresi mayor,
episode hipomanik dengan gejala yang tidak cukup dan episode
depresi mayor, episode hipomanik tanpa episode depresi mayor
sebelumnya, dan durasi pendek. siklotimia (<2 tahun). Individu dengan
episode hipomanik durasi pendek dan episode depresi mayor harus
ditindaklanjuti. Sebaliknya, kategori 'gangguan bipolar dan gangguan
terkait' yang tidak ditentukan dimaksudkan untuk penggunaan
sementara, seperti di ruang gawat darurat di mana bukti dan informasi
yang tidak mencukupi tersedia tetapi perilaku dan riwayat individu
menunjukkan diagnosis yang termasuk dalam gangguan bipolar dan
yang terkait. kategori gangguan.

2.6.5 Gangguan bipolar dan gangguan terkait yang diinduksi zat

dan diinduksi obat

Kategori ini mencakup gejala gangguan bipolar seperti

ketidakstabilan suasana hati dan mania yang disebabkan oleh zat,
obat, atau kondisi medis apa pun. Contohnya termasuk episode manik
yang diinduksi kokain atau amfetamin atau kondisi medis (seperti
hipertiroidisme) yang menyebabkan gejala manik. Perbedaan antara
kelompok diagnosis ini dan kategori lainnya adalah bahwa ketika
elemen penyebab dihilangkan, gejala bipolar tidak akan terulang
kembali.

Penentu digunakan untuk memberikan detail tambahan tentang

sifat gejala suatu episode atau sepanjang perjalanan gangguan.
Tambahan baru untuk kategori gangguan bipolar dan gangguan terkait
DSM‐5 termasuk penentu 'dengan gangguan cemas' dan 'dengan fitur
campuran'. Penentu lainnya dilanjutkan dari DSM‐IV ke DSM‐5, seperti
'dengan siklus cepat', 'dengan ciri melankolis' atau 'dengan ciri khas'
selama episode depresi dan 'dengan ciri psikotik'. Penentu lainnya
termasuk 'dengan onset peri‐ partum' dan 'dengan pola musiman',
yang dapat digunakan untuk gejala depresi dan hipomanik atau manik.
 Penentu yang dipertimbangkan untuk dimasukkan dalam pembaruan
masa depan untuk DSM termasuk polaritas dominan (yaitu, polaritas
manik atau depresi), adanya gangguan kognitif, riwayat keluarga
gangguan bipolar dan usia saat onset (misalnya, menggunakan 18
tahun usia sebagai batas untuk menentukan onset dini).

Specifier 'dengan fitur campuran' dapat, untuk pertama kalinya,

digunakan untuk gejala gangguan depresif berat atau gangguan
bipolar. Specifier ini mengacu pada kemungkinan bahwa individu
dalam episode manik dapat secara bersamaan mengalami gejala
depresi atau, sebaliknya, pasien dapat mengalami gejala hipomanik
selama episode depresi. Kemungkinan gejala campuran penting untuk
diagnosis dan manajemen karena sejumlah alasan, paling tidak karena
gejala campuran dikaitkan dengan perjalanan penyakit yang lebih
lamban dan kemungkinan bunuh diri yang lebih tinggi. Namun,
penentu ini, yang menggantikan 'kategori episode campuran' DSM‐IV
yang mengharuskan terjadinya manik penuh dan episode depresi
penuh secara simultan, bukannya tanpa kontroversi.76. Memang,
meskipun literatur Eropa dan Amerika Utara mengakui bahwa gejala
campuran dapat terjadi di berbagai gejala suasana hati yang dialami
oleh pasien dengan gangguan bipolar, perdebatan tentang bagaimana
mendefinisikan fitur campuran tetap ada.

2.7 Diagnosis

Gangguan bipolar klasik dan mudah dikenali adalah gangguan

bipolar I, yang ditandai dengan episode mania. Gangguan bipolar
lainnya termasuk gangguan bipolar II dan siklotimia. Diagnosis setiap
gangguan didasarkan pada rangkaian perilaku dan pemikiran yang
 berbeda, yang dibagi secara acak berdasarkan tingkat gangguan di
area ini. Karakteristik tambahan termasuk perkembangan gejala
psikotik. Secara umum, dua set kriteria diagnostik digunakan: DSM‐5
dari American Psychiatric Association dan ICD‐10 dari WHO4.
Pembaruan ICD‐10 (yaitu, ICD‐11) diharapkan dalam waktu dekat;
dengan demikian, perbedaan dan utilitas relatif dari ICD‐11 dan DSM‐
5 masih harus ditentukan. Untuk tujuan Primer ini, kami fokus pada
DSM‐5.

Berdasarkan Diagnostic and Statistical Manual (DSM) IV,

gangguan bipolar dibedakan menjadi 2 yaitu gangguan bipolar I dan II.
Gangguan bipolar I atau tipe klasik ditandai dengan adanya 2 episode
yaitu manik dan depresi, sedangkan gangguan bipolar II ditandai
dengan hipomanik dan depresi. PPDGJ III membaginya dalam
klasifikasi yang berbeda yaitu menurut episode kini yang dialami
penderita.

Pembagian Gangguan Afektif Bipolar Berdasarkan PPDGJ III (F31):

F31.0 Gangguan afektif bipolar, episode kini hipomanik

F31.1 Gangguan afektif bipolar, episode kini manik tanpa gejala

psikotik

F31.2 Gangguan afektif bipolar, episode kini manik dengan gejala

psikotik

F31.3 Gangguan afektif bipolar, episode kini depresif ringan atau

sedang
 F31.4 Gangguan afektif bipolar, episode kini depresif berat tanpa
gejala psikotik

F31.5 Gangguan afektif bipolar, episode kini depresif berat

dengan gejala psikotik

F31.6 Gangguan afektif bipolar, episode kini campuran

F31.7 Gangguan afektif bipolar, kini dalam remisi

F31.8 Gangguan afektif bipolar lainnya

F31.9 Gangguan afektif bipolar yang tidak tergolongkan

F31 Gangguan Afektif Bipolar

Gangguan ini pada waktu tertentu terdiri dari peninggian suasana

perasaan (mood) serta peningkatan energi dan aktivitas (mania atau
hipomania), dan pada waktu lain berupa penurunan suasana perasaan
(mood) serta pengurangan energi dan aktivitas depresi). Yang khas
adalah bahwa biasanya ada penyembuhan sempurna antar episode,
dan insidensi pada kedua jenis kelamin kurang lebih sama dibanding
dengan gangguan suasana perasaan (mood) lainnya. Kedua macam
episode itu seringkali terjadi setelah peristiwa hidup yang penuh stres
atau trauma mental lain (adanya stres tidak esensial untuk penegakkan
diagnosis.

F31.0 Gangguan Afektif Bipolar, Episode Kini

hipomanik Pedoman diagnostik
a. Episode yang sekarang harus memenuhi kriteria untuk hipomania
(F30.0) dan,
b. Harus ada sekurang-kurangnya satu episode afektif hipomanik,
manik atau campuran di masa lampau.
F31.1 Gangguan Afektif Bipolar, Episode Kini Manik tanpa Gejala
Psikotik Pedoman diagnostik (Rusdi Maslim, 2003)
a. Episode yang sekarang harus memenuhi kriteria untuk mania
tanpa gejala psikotik (F30.1) dan,

b. Harus ada sekurang-kurangnya satu episode afektif hipomanik,

manik atau campuran di masa lampau.
F31.2 Gangguan Afektif Bipolar, Episode Kini Manik dengan Gejala
Psikotik Pedoman diagnostik
a. Episode yang sekarang harus memenuhi kriteria untuk mania
dengan gejala psikotik (F30.2) dan,
b. Harus ada sekurang-kurangnya satu episode afektif hipomanik,
manik atau campuran di masa lampau.

F31.3 Gangguan Afektif Bipolar, episode kini Depresif Ringan atau

Sedang Pedoman diagnostik
Untuk mendiagnosis pasti :

a. Episode yang sekarang harus memenuhi kriteria untuk episode

depresif ringan (F32.0) ataupun sedang (F32.1), dan
b. Harus ada sekurang-kurangnya satu episode afektif hipomanik,
manik atau campuran di masa lampau.

F31.4 Gangguan Afektif Bipolar, Episode Kini Depresif Berat tanpa

Gejala Psikotik Pedoman diagnostik
Untuk mendiagnosis pasti :

a. Episode yang sekarang harus memenuhi kriteria untuk episode

depresif berat tanpa gejala psikotik (F32.2), dan
b. Harus ada sekurang-kurangnya satu episode afektif hipomanik,
manik atau campuran di masa lampau.

F31.5 Gangguan Afektif Bipolar, Episode Kini Depresif Berat dengan

Gejala Psikotik Pedoman diagnostik Untuk mendiagnosis pasti :

a. Episode yang sekarang harus memenuhi kriteria untuk episode

depresif berat dengan gejala psikotik (F32.3), dan
b. Harus ada sekurang-kurangnya satu episode afektif hipomanik,
manik atau campuran di masa lampau. Jika dikehendaki, waham
atau halusinasi dapat ditentukan sebagai serasi atau tidak serasi
dengan afeknya.

F31.6 Gangguan Afektif Bipolar, Episode Kini

Campuran Pedoman diagnostik
a. Episode yang sekarang menunjukkan gejala-gejala manik,
hipomanik dan depresif yang tercampur atau bergantian dengan
cepat (gejala mania/hipomania dan depresi sama-sama mencolok
selama masa terbesar dari episode penyakit yang sekarang, dan
telah berlangsung sekurang-kurangnya 2 minggu) dan

b. Harus ada sekurang-kurangnya satu episode afektif

hipomanik, manik atau campuran di masa lampau.

F31.7 Gangguan Afektif Bipolar, Kini dalam Remisi

Sekarang tidak menderita gangguan afektif yang nyata selama
beberapa bulan terakhir ini, tetapi pernah mengalami sekurang-
kurangnya satu episode afektif hipomanik, manik atau campuran di
masa lampau dan ditambah sekurang- kurangnya satu episode afektif
 lain (hipomanik, manik, depresif atau campuran).

F31.8 Gangguan Afektif Bipolar Lainnya

F31.9 Gangguan Afektif Bipolar YTT

2.8 TATALAKSANA

Gangguan bipolar memerlukan pengobatan jangka panjang,

kontinu, tidak boleh putus. Bila putus, fase normal akan memendek
sehingga kekambuhan semakin sering. Adanya fase normal pada
gangguan bipolar sering mengakibatkan buruknya compliance untuk
berobat karena dikira sudah sembuh. Oleh karena itu, edukasi sangat
penting agar penderita dapat ditangani lebih dini.
Mood stabilizers biasanya menjadi lini pertama pengobatan
gangguan bipolar. Lithium (atau sering dikenal sebagai Eskalith atau
Lithobid) merupakan salah satu mood stabilizer yang paling efektif. Ini
merupakan obat mood stabilizer pertama yang diterima oleh FDA untuk
mengobati episode manik maupun depresi. Namun bila penggunaanya
dihentikan tiba-tiba, penderita cepat mengalami relaps. Selain itu,
indeks terapinya sempit dan perlu monitor ketat kadar lithium dalam
darah. Gangguan ginjal menjadi kontraindikasi penggunaan lithium
karena akan menghambat proses eliminasi sehingga menghasilkan
kadar toksik. Di samping itu, pernah juga dilaporkan lithium dapat
merusak ginjal bila digunakan dalam jangka lama. Karena keterbatasan
itulah, penggunaan lithium mulai ditinggalkan.
Antikonvulsan juga digunakan sebagai mood stabilizer. Obat ini
sebenarnya banyak digunakan sebagai anti kejang, namun
antikonvulsan juga dapat mengontrol mood. Antikonvulsan yang dapat
digunakan sebagai mood stabilizer adalah :
Asam valproat, untuk mengatasi penderita pada episode manik.
Obat ini terkenal sebagai alternatif bila tidak ada lithium. Valproat
menjadi pilihan ketika penderita bipolar tidak memberi respon terhadap
lithium. Bahkan valproat mulai menggeser dominasi lithium sebagai
regimen lini pertama. Salah satu kelebihan valproat adalah
memberikan respon yang baik pada kelompok rapid cycler. Penderita
bipolar digolongkan rapid cycler bila dalam 1 tahun mengalami 4 atau
lebih episode manik atau depresi. Efek terapeutik tercapai pada kadar
optimal dalam darah yaitu 60-90 mg/L. Efek samping dapat timbul
ketika kadar melebihi 125 mg/L, di antaranya mual, berat badan
meningkat, gangguan fungsi hati, tremor, sedasi, dan rambut rontok.
Dosis akselerasi valproat yang dianjurkan adalah loading dose 30
mg/kg pada 2 hari pertama dilanjutkan dengan 20 mg/kg pada 7 hari
selanjutnya.
 Lamotrigine (Lamictal), efektif untuk mengatasi penderita dengan
depresi.

 Antikonvulsan lainnya, seperti gabapentin (Neurontin),

topiramate (Topamax), dan oxcarbazepine (Trileptal).

Antipsikotik atipikal kadang digunakan untuk mengatasi gejala

gangguan bipolar. Pengobatan biasanya dengan mengkombinasikan
dengan obat lain, misalnya antidepressan. Antipsikotik atipikal
misalnya:

 Olanzapine (Zyprexa), yang bermanfaat untuk mengurangi

gejala mania atau mania dengan psikosis pada saat menjalani
 pengobatan dengan antidepressan.
 Aripiprazole (Abilify), berguna mengatasi episode manik.
Aripiprazole dapat digunakan untuk pengobatan maintenance.
 Quetiapine (Seroquel), risperidone (Risperdal) dan ziprasidone
(Geodon) juga dapat mengatasi episode manik.
 Tabel 1. Panduan Obat-Obatan Bipolar
Obat Dosis Monitoring
Lithium Acute Mania : 400 – 1.200 Kadar lithium dalam serum
mg/hr harus dipantau setiap 3-6
bulan, sedangkan tes
fungsi ginjal dan tiroid
diperiksa setiap 12 bulan.
Valproate Rawat inap : dosis inisial 20- Tes fungsi hati pada 6
30 mg/kh/hari bulan pertama
Rawat jalan : dosis inisial
500 mg, titrasi
250-500 mg/hari
Dosis maksimum 60
mg/kg/hari
Karbamazepi Dosis inisial 400 mg, Dosis Darah rutin, dan tes fungsi
n maintenance : 200 – 1.600 hati dilakukan pada 2 bulan
mg/hari pertama.
Lamotrigine Dosis inisial 25 mg/hari pada
2 minggu pertama, lalu 50
mg pada minggu kedua dan
ketiga.
Dosis diturunkan
setengahnya bila pasien juga
mendapat valproate.

Antidepresan terkadang juga digunakan dalam pengobatan

gangguan bipolar, seperti Fluoxetine (Prozac), paroxetine (Paxil),
sertraline (Zoloft), dan bupropion, terutama pada saat pasien
 mengalami episode depresi. Namun, pengobatan tunggal dengan
antidepresan dapat meningkatkan risiko manik atau hipomanik.

A. Episode manik

Penanganan gangguan bipolar episode manik termasuk

penanganan akan kesehatan dan keselamatan penderita sendiri
maupun orang-orang di sekitarnya. Tujuan tatalaksana gangguan
bipolar episode manik adalah untuk mengurangi gejala manik yang
terjadi serta mengatasi gangguan perilaku lainnya. Penggunaan obat-
obatan yang menginduksi terjadinya manik perlu dihentikan secara
bertahap (misalnya antidepressan). Tatalaksana farmakologi untuk
manik adalah lithium, valproat, antipsikotik atipikal, atau carbamazepine.
Pemilihan agen tergantung pada tingkat keparahan gangguan, serta
mempertimbangkan efek samping obat. Walaupun pengobatan
monoterapi dianjurkan, namun kombinasi antara lithium atau asam
valproat dengan antipsikotik atipikal lebih meningkatkan tingkat
keberhasilan pengobatan. Sebanyak 50% individu berrespon terhadap
monoterapi, namun 75% memiliki respon terhadap pengobatan
kombinasi.

B. Episode depresi
Episode depresi merupakan suatu episode gangguan bipolar yang
memiliki risiko bunuh diri tinggi. Lini pertama pengobatan
monoterapi pada episode depresi termasuk lithium, valproate,
quetiapine dan lamotrigine. Kombinasi yang disarankan meiputi
olanzapine ditambah fluoxetine, dan lithium yang dikombinasikan dengan
valproate atau lamotrigine.
Psikoterapi dengan menggunakan terapi keluarga diperlukan untuk
 mengajarkan keluarga tentang gangguan mood serius yang dapat terjadi
pada anak-anak saat terjadinya stres keluarga yang berat. Pendekatan
psikoterapetik bagi anak terdepresi adalah pendekatan kognitif dan
pendekatan yang lebih terarah dan lebih terstruktur dibandingkan yang
biasanya digunakan pada orang dewasa. Karena fungsi psikososial anak
yang terdepresi mungkin tetap terganggu untuk periode yang lama,
walaupun setelah episode depresif telah menghilang, intervensi
keterampilan sosial jangka panjang adalah diperlukan. Psikoterapi adalah
pilihan utama dalam pengobatan depresi.

2.9 PROGNOSIS

Pasien dengan gangguan bipolar I mempunyai prognosis lebih

buruk. Di dalam 2 tahun pertama setelah peristiwa awal, 40-50%
tentang pasien mengalami serangan manik lain. Hanya 50-60% pasien
dengan gangguan bipolar I yang dapat diatasi gejalanya dengan
lithium. 7% pasien ini, gejala tidak terulang. 45% Persen pasien
mengalami lebih dari sekali kekambuhan dan lebih dari 40%
mempunyai suatu gejalayang menetap.

Faktor yang memperburuk prognosis:

a. Riwayat pekerjaan yang buruk/kemiskinan

b. Disertai dengan penyalahgunaan alkohol

c. Disertai dengan gejala psikotik

d. Gejala depresi lebih menonjol

Jenis kelamin laki-laki Prognosis lebih baik bila:
a. Masih dalam episode manik

b. Usia lanjut

c. Sedikit pemikiran bunuh diri

d. Tanpa atau minimal gejala psikotik

e. Sedikit masalah kesehatan medis

 BAB III

KESIMPULAN

Gangguan bipolar adalah suatu gangguan kejiwaan yang memiliki dua kutub
yang bertolak belakang, yaitu manik dan depresi. Yang khas adalah adanya
periode remisi diantara dua episode tersebut. Pengobatan gangguan bipolar adalah
pengobatan yang jangka panjang dan diperlukan dukungan khusus dari pihak
keluarga maupun lingkungan sekitar.

Adanya fase normal pada gangguan bipolar sering mengakibatkan buruknya

compliance untuk berobat karena dikira sudah sembuh. Sehingga fase normal akan
memendek sehingga kekambuhan semakin sering. Oleh karena itu, terapi yang
efektif dan dukungan keluarga diperlukan pada kasus gangguan bipolar.
 DAFTAR PUSTAKA

1. Depression. WHO. 2017. Diakses pada 13 januari 2018.

http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs369/en/

2. Peran keluarga dukung kesehatan jiwa masyarakat. Kementrian Kesehatan

Republik Indonesia. Jakarta. 2016. Diakses pada 13
januari2018.http://www.depkes.go.id/article/print/16100700005/peran-
keluarga-dukung-kesehatan-jiwa-masyarakat.html

3. Sadock, Benjamin James; Sadock, Virginia Alcott. 2010. Gangguan

Modd/Suasana Perasaan. Kaplan & Sadock's Buku Ajar Psikiatri Klinis, Edisi
2. Jakarta. Penerbit Buku Kedokteran : EGC. Hal 189-214

4. Arozal, Wawalmuli : Gan Sulistia. Obat Anti Depresan. Dalam : Farmakologi

dan Terapi. Edisi 5. Jakarta. Penerbit FK UI. Hal 171-176

5. Sadock, Benjamin James; Sadock, Virginia Alcott. 2015. Depression and

Bipolar Disorder. Kaplan & Sadock's Synopsis of Psychiatry: Behavioral
Sciences/Clinical Psychiatry, 11th Edition. New York. Aptara. p:374-375

6. Zarate Jr., M.D, Carlos A : Niciu., M.D., Ph. D, Mark J. Pharmacological and
Somatic Treatment for Major Depressive Disorder. Gabbard’s Treatments of
Psichiatric Disorder, 5th Edition. England. American psychiatric Publishing.
p:276-287

7. Brunton, Laurence : Parker, Keith : Blumenthal, Donald : Buxton, Lain. 2008.

Terapi Obat pada gangguan Depresi dan Ansietas. Goodman & Gilman :
Manual farmakologi dan Terapi. Jakarta. Penerbit Buku Kedokteran : EGC. Hal.
262-273

8. Maslim, Rusdi. Panduan Praktis Penggunaan Klinis Obat Psikotropik. Edisi 3.

2007 Jakarta. FK Unika Atma Jaya. Di cetak oleh PT. Nuh Jaya. Hal. 27-33
Sadock, Benjamin James; Sadock, Virginia Alcott. 2009. Mood Disorders :
Pharmacological treatment of Depression and Bipolar Disorder. Kaplan & Sadock's
Comprehensive Textbook of Psychiatry, 10th Edition. New York. Wolters Kluwer.
p:10.489-10.49