Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Lihat diskusi, statistik, dan profil penulis untuk publikasi ini di: https://www.researchgate.net/publication/8929127

Farmakokinetik/Farmakodinamik (PK/PD) Pemodelan Risiko Toksisitas Ginjal

dari Paparan Kadmium: Perkiraan Risiko Diet di AS Populasi

Artikel di dalam Jurnal Toksikologi dan Kesehatan Lingkungan Bagian A · Desember 2003

DOI: 10.1080/15287390390227589 · Sumber: PubMed

KUTIPAN BACA

35 402

3 penulis, termasuk:

Berlian GL William C. Thayer

SRC SRC

71 PUBLIKASI 1,546 KUTIPAN 11 PUBLIKASI 234 KUTIPAN

LIHAT PROFIL LIHAT PROFIL

Beberapa penulis publikasi ini juga mengerjakan proyek terkait ini:

Penilaian Risiko IUPAC tentang Efek Kadmium pada Kesehatan Manusia, akan segera diterbitkan dalam Kimia Murni dan Terapan Lihat proyek

Semua konten yang mengikuti halaman ini diunggah oleh Berlian GL pada tanggal 15 September 2016.

Pengguna telah meminta peningkatan file yang diunduh.

TEH10637.fm Halaman 2141 Selasa, 30 September 2003 15:27

Jurnal Toksikologi dan Kesehatan Lingkungan, Bagian A, 66:2141–2164, 2003 Hak

Cipta © Taylor & Francis Inc.
ISSN: 1528–7394 cetak / 1087–2620 DOI
online: 10.1080/15287390390227589

PEMODELAN FARMAKOKINETIKA/FARMAKODINAMIKA (PK/

PD) RISIKO TOKSISITAS GINJAL DARI PAPARAN KADMIUM:
PERKIRAAN RISIKO MAKANAN PADA POPULASI AS

Gary L. Diamond, William C. Thayer

Syracuse Research Corporation, Syracuse, New York, AS

Harlal Choudhury
EPA AS, Pusat Penilaian Lingkungan Nasional, Cincinnati,
Ohio, AS

Analisis studi epidemiologi hubungan antara paparan kadmium dan toksisitas ginjal dilakukan. Fungsi dosis-
respons yang berhubungan dengan proteinuria berat molekul rendah (LMW) dengan berbagai indeks dosis
kadmium (asupan kadmium dari makanan, ekskresi kadmium urin, atau beban kadmium jaringan) diperoleh
dari 15 studi dari berbagai paparan (pekerjaan, lingkungan umum, kontaminasi lingkungan). ). Perkiraan
dosis yang sesuai dengan probabilitas proteinuria LMW 0,1, 0,15, atau 0,2 diubah dari unit dosis yang
dilaporkan menjadi perkiraan dosis organ target yang sesuai (μg Cd/g korteks ginjal, RC) dengan simulasi
menggunakan model farmakokinetik (PK). RC median terkait

dengan probabilitas 0,1 (RC10M) proteinuria LMW diperkirakan 153 μg Cd/g korteks
(95% interval kepercayaan [CI]: 84–263). Batas kepercayaan yang lebih rendah pada RC10 juta
(RC10L, 84 μg / g korteks) diperkirakan akan dicapai dengan asupan kronis konstan 1 μg/kg/hari
dalam perempuan atau 2.2 μg/kg/hari pada pria. RC10L adalah 2,5-5 kali lebih tinggi dari RC
median yang diprediksi dihasilkan dari asupan kadmium diet pada bukan perokok AS (μg Cd/g
korteks: 33, perempuan; 17, laki-laki) dan 1,6-3 kali lebih tinggi dari RC persentil ke-95 yang sesuai
(53, perempuan; 27, laki-laki). Paparan tambahan dari merokok (sekitar 20 batang/hari, 3μg Cd
inhalasi/ hari) diperkirakan meningkatkan median RC (μg/g korteks) sekitar 45–70% (48,
perempuan; 29, laki-laki); namun, memprediksi RC persentil ke-95 untuk
perokok (66, perempuan; 38, laki-laki) lebih rendah dari RC 10L. Hasil ini menunjukkan bahwa,
untuk sebagian besar populasi AS, risiko yang berasal dari makanan cenderung diabaikan, tanpa
adanya paparan dari sumber lain.

Diterima 19 Desember 2002; diterima 6 Mei 2003.

Para penulis mengakui diskusi mendalam dengan Dr. Patrick Durkin dari Syracuse Environmental
Research Associates, dan dengan Dr. Philip Goodrum, Dr. Peter McClure, dan Dr. William Stiteler dari Syracuse
Research Corporation. Pekerjaan ini didukung sebagian oleh perjanjian kerjasama EPA AS CR822761-01 dan
hibah EPA AS R-83034501-0.
Pandangan yang diungkapkan dalam laporan ini adalah milik penulis dan tidak selalu mewakili pandangan
atau kebijakan badan Perlindungan Lingkungan AS (EPA).
Alamat korespondensi ke Gary Diamond, Syracuse Research Corporation, 301 Plainfield Rd,
Suite 350, Syracuse, NY 13212, AS. Email: diamond@syrres.com

2141
TEH10637.fm Halaman 2142 Selasa, 30 September 2003 15:27

2142 GL DIAMOND ET AL.

Penilaian risiko kadmium telah secara substansial maju oleh tiga

perkembangan utama: (1) penemuan bahwa proteinuria dengan berat
molekul rendah (LMW) adalah tanda yang menonjol dari nefrotoksisitas
kadmium (Friberg, 1950); (2) perkembangan teknik urinalisis untuk menilai
proteinuria LMW pada manusia (Bergagard & Bearn, 1968); dan
(3) pengembangan model farmakokinetik kadmium pada manusia yang
memungkinkan perkiraan dosis ke ginjal (Kjellström & Nordberg, 1978). Kemajuan ini telah
memungkinkan untuk mengungkapkan hubungan dosis-respons yang berasal dari studi
epidemiologi yang berbeda dalam hal dosis umum dan metrik respons. Ketika ini dilakukan,

Artikel ini menjelaskan pendekatan pemodelan PK/PD dan

penerapannya untuk memperkirakan risiko kesehatan dari paparan
kadmium makanan pada populasi AS. Diet adalah jalur pajanan
kadmium utama di sebagian besar populasi manusia (Nordberg et al.,
1985; Bernard & Lauwerys, 1986; WHO, 1992; Choudhury et al., 2001).
Karena kontribusi kadmium makanan yang relatif besar terhadap
paparan total dan beban tubuh kadmium, dan kinetika eliminasi
kadmium yang relatif lambat dari tubuh, risiko kesehatan kadmium tidak
dapat dievaluasi tanpa kuantifikasi kontribusi diet terhadap risiko.
Beberapa studi epidemiologi telah mencoba untuk menguji hubungan
antara pajanan kadmium dan risiko penyakit ginjal pada populasi yang
tidak diketahui pernah mengalami pajanan kerja atau pajanan yang luar
biasa tinggi dari kontaminasi lingkungan—populasi di mana diet
diharapkan menjadi sumber pajanan utama. Buchet dkk., 1990;
Yamanaka dkk., 1998; Hotz dkk., 1999; Suwazono dkk., 2000; Noonan
dkk., 2002). Hubungan dosis-respons signifikan yang ditemukan dalam
studi ini menunjukkan bahwa diet umum dapat berkontribusi pada
risiko terkait kadmium pada populasi tertentu; namun, studi ini hanya
mewakili sebagian dari studi epidemiologi yang lebih besar yang dapat
menginformasikan penilaian risiko kadmium makanan. Perkiraan risiko
yang berasal dari pendekatan pemodelan yang dijelaskan dalam artikel
ini,

METODE
Pendekatan Analitis Umum
Literatur epidemiologi tentang hubungan antara paparan kadmium dan
toksisitas ginjal ditinjau dan studi dipilih untuk dimasukkan dalam analisis ini
berdasarkan kriteria kualitatif berikut: (1) studi mengukur indikator dosis
(misalnya, asupan kadmium makanan, ekskresi kadmium urin, beban kadmium
jaringan; (2) penelitian ini mengukur indikator yang dapat diandalkan dari
proteinuria dengan berat molekul rendah; (3) hubungan dosis-respons dilaporkan
TEH10637.fm Halaman 2143 Selasa, 30 September 2003 15:27

PEMODELAN RISIKO KADMIUM PK/PD 2143

cukup rinci sehingga fungsi dosis-respons dapat direproduksi secara independen; (4)
penelitian ini memiliki ukuran yang masuk akal untuk memberikan kekuatan statistik pada
perkiraan parameter model respons dosis (yaitu, sebagian besar penelitian yang dipilih
mencakup beberapa ratus hingga beberapa ribu subjek); dan (5) kovariabel utama yang
mungkin mempengaruhi hubungan dosis-respons (misalnya, usia, jenis kelamin) diukur atau
dibatasi oleh desain dan dimasukkan dalam analisis dosis-respons. Tidak ada upaya yang
dilakukan untuk menimbang studi yang dipilih untuk kualitas, kekuatan statistik, atau
ketidakpastian statistik dalam parameter respons dosis.
Fungsi dosis-respon individu dari setiap studi diimplementasikan untuk
sampai pada perkiraan dosis terukur yang sesuai dengan probabilitas
LMWproteinuria 0,1, 0,15, atau 0,2. Dosis efektif yang dihasilkan (ED) kemudian
diubah dari unit yang dilaporkan menjadi perkiraan beban kadmium korteks ginjal
(RC,μg Cd/g korteks ginjal) pada usia 55 tahun. Transformasi dosis dicapai dengan
simulasi menggunakan model PK yang dijelaskan kemudian. Simulasi memberikan
perkiraan konsentrasi kadmium korteks ginjal yang terkait dengan probabilitas
proteinuria LMW 0,1, 0,15, atau 0,2. Perkiraan ini dibandingkan dengan konsentrasi
kadmium korteks ginjal yang diprediksi oleh simulasi PK sebagai hasil dari asupan
kadmium makanan di berbagai strata populasi AS.

Perhitungan Asupan Kadmium

Dosis dinyatakan sebagai asupan kadmium kumulatif untuk jalur konsumsi
beras dalam studi DAS Jepang dan Cina (Nogawa et al., 1989; Kido & Nogawa,
1993; Hochi et al., 1995; Cai et al., 1998) diubah menjadi unit dari
mikrogram Cd per kilogram per hari sebagai berikut:

DI = --------------
DI DALAMAir mani--------

DUR ⋅ BB

di mana IN adalah asupan harian rata-rata (μg/kg/hari), INAir maniadalah asupan kumulatif
yang dilaporkan (μg), DUR adalah durasi eksposur (diasumsikan untuk tujuan risiko
diperkirakan 20.075 hari [55 tahun]), dan BW adalah asumsi berat badan rata-rata.
Asupan makanan AS berasal dari analisis Makanan AS dan
Drug Administration Total Diet Studies (TDS, 1982–1994; FDA, 2000) dan
pola konsumsi makanan yang berasal dari Third National Health and
Nutrition Examination Survey (NHANES III, 1988–1994; US DHHS, 1997),
seperti yang dilaporkan dalam Choudhury et al . (2001).
Asupan kadmium dari merokok diperkirakan 3μg Cd/d,
berdasarkan asumsi berikut: (1) rokok mengandung sekitar 1μg
Cd/rokok; (2) dari jumlah ini, 10% dihirup (Friberg et al., 1985); dan
(3) tingkat merokok 20 batang/hari, dimulai pada usia 20 tahun. Deposisi kadmium
yang dihirup diasumsikan 10% di daerah nasofaring dan trakeobronkial saluran pernapasan,
dari mana ia akhirnya ditransfer ke saluran pencernaan, dan 40% di daerah paru, dari mana ia
mendistribusikan ke sirkulasi sistemik (Kjellström & Nordberg, 1978).
TEH10637.fm Halaman 2144 Selasa, 30 September 2003 15:27

2144 GL DIAMOND ET AL.

Model Farmakokinetik Kadmium

Farmakokinetik kadmium dimodelkan menggunakan Kjellström dan Nordberg (1978)
model dengan modifikasi berikut (Choudhury et al., 2001): (1) Persamaan yang
menggambarkan transfer antar kompartemen kadmium diimplementasikan sebagai
persamaan diferensial dalam Bahasa Simulasi Komputer Lanjutan (ACSL, versi
11.8.4); (2) algoritma pertumbuhan untuk pria dan wanita dan bobot organ yang
sesuai (O'Flaherty, 1993) digunakan untuk menghitung konsentrasi kadmium
spesifik usia dari massa kadmium jaringan; (3) konsentrasi kadmium di korteks
ginjal (RC,μg/g) dihitung sebagai berikut:

RC = 1,5K/KW

di mana K adalah beban kadmium ginjal spesifik usia (μg) dan KW adalah berat
basah ginjal spesifik usia (g) (Friberg et al., 1974); (4) laju ekskresi kreatinin
(misalnya, Crkamu, g kreatinin/hari) dihitung dari hubungan antara lean body
massa (LBM) dan Crkamu, seperti dalam Persamaan. (3) dan (4), dibahas kemudian; dan (5)
penyerapan kadmium yang tertelan diasumsikan 5% pada pria dan 10% pada wanita
(Choudhury et al., 2001; lihat Diskusi untuk penjelasan lebih lanjut tentang dasar dua nilai
penyerapan). Unit dosis dinyatakan sebagai asupan kadmium ( μg/kg/hari), ekskresi
kadmium urin (μg/g kreatinin), atau kadmium jaringan ginjal (mis. μg/g korteks)
diinterkonversi oleh simulasi model PK berulang dari asupan konstan seumur hidup
hingga usia 55 tahun, usia di mana konsentrasi kadmium korteks ginjal diprediksi
mencapai puncaknya ketika tingkat asupan (μg/kg/d) adalah konstan.

Simulasi Variabilitas Beban Kadmium Ginjal di Populasi AS

Pendekatan simulasi Monte Carlo digunakan untuk menyebarkan variabilitas

asupan makanan melalui model PK. Simulasi Monte Carlo memberikan prediksi
variabilitas spesifik usia dalam konsentrasi kadmium ginjal yang akan terjadi jika
satu-satunya sumber variabilitas adalah variabilitas dalam asupan kadmium
makanan pada populasi AS. Fungsi distribusi empiris (EDFs) dikembangkan untuk
mewakili variabilitas dalam asupan kadmium makanan untuk setiap kelompok usia
yang dilaporkan di NHANES (Choudhury et al., 2001), dengan mempertimbangkan
faktor bobot probabilitas yang sesuai yang dilaporkan dalam database NHANES III
(variabel wtpfex6 ). EDF dibatasi oleh nilai minimum dan maksimum untuk asupan
kadmium (0,1, 154,5μg/h). Model PK diulang 5000 kali, menggunakan nilai asupan
kadmium yang diperoleh dari pengambilan sampel secara acak masing-masing
dari sembilan EDF kategori usia. Hasil 5000 nilai usia-tahun untuk kadmium urin
dan keluaran lain dari model kemudian digunakan untuk menurunkan persentil
untuk keluaran model (misalnya, nilai RC).

Penyesuaian Variabel Urin

Dalam berbagai studi epidemiologi yang ditinjau, kadmium dan protein
urin dilaporkan dalam satuan mikrogram per liter atau mikrogram per gram.
TEH10637.fm Halaman 2145 Selasa, 30 September 2003 15:27

PEMODELAN RISIKO KADMIUM PK/PD 2145

kreatinin. Untuk membandingkan hubungan dosis-respon yang dikembangkan

dari berbagai penelitian, semua nilai urin diubah menjadi satuan mikrogram
per gram kreatinin. Kecepatan ekskresi kreatinin (misalnya, Crkamu, mg kreatinin/hari)
diperkirakan dari hubungan antara lean body mass (LBM), Kg dan Crkamu:

LBM = 0,0272Crkamu +8.58 (3)

di mana konstanta 0,0272 dan 8,58 adalah rata-rata aritmatika tertimbang ukuran sampel
dari estimasi variabel-variabel ini dari delapan studi yang dilaporkan di Forbes dan
Memar (1976). LBM diperkirakan sebagai berikut (ICRP, 1981):

LBM=BB· 0.88 laki-laki dewasa

LBM=BB· 0.85 perempuan dewasa

dimana nilai tendensi sentral untuk berat badan orang dewasa diasumsikan 70
kg dan 58 kg untuk laki-laki dan perempuan dewasa Eropa/Amerika, dan berat
badan yang sesuai untuk laki-laki dan perempuan Jepang diasumsikan 60 kg
dan 52 kg, masing-masing. (Tanaka et al., 1989). Nilai untuk bobot tubuh
Jepang diadopsi untuk populasi Cina. Dari Persamaan. (3) dan
(4), perkiraan tingkat ekskresi kreatinin (Crkamu) adalah 1,5 dan 2,0 g
kreatinin/hari untuk wanita dan pria Eropa/Amerika, dan 1,3 dan 1,6 g
kreatinin/hari masing-masing untuk wanita dan pria Cina/Jepang.

Analisis Sensitivitas
Analisis sensitivitas model PK dilakukan dengan menggunakan pendekatan
rasio sensitivitas (Morgan & Henrion, 1990). Variabel model individu divariasikan
pada rentang yang sama dan perubahan yang dihasilkan dalam output model
dicatat. Rasio sensitivitas (SR) untuk setiap pasangan variabel input-output adalah
dihitung sebagai berikut:

HAI 2 -
SR=---- -- - - - - HAI-------- -1Saya2------------Saya1-
HAI1 Saya1

di mana HAI1 dan Saya1 mewakili nilai nominal (default) dari output atau
variabel input, masing-masing; danHAI2 dan Saya2 mewakili nilai maksimum atau minimum
yang ditetapkan untuk variabel keluaran atau masukan dalam analisis sensitivitas.
Rasio sensitivitas positif menunjukkan bahwa peningkatan nilai input
menghasilkan peningkatan nilai output. Rasio sensitivitas negatif menunjukkan
efek sebaliknya. Nilai rasio sensitivitas yang tinggi (positif atau negatif)
menunjukkan sensitivitas model yang tinggi terhadap variabel tersebut. Sebuah
rentang dan analisis sensitivitas lokal dilakukan; dalam analisis rentang, input
divariasikan pada rentang plus atau minus faktor 2 dari nominal. Dalam analisis
lokal, input divariasikan pada kisaran plus atau minus faktor 1,05.
TEH10637.fm Halaman 2146 Selasa, 30 September 2003 15:27

2146 GL DIAMOND ET AL.

Analisis statistik
Batas keyakinan pada persentil asupan makanan kadmium yang berasal dari
gabungan data NHANES III dan FDA TDS diperkirakan menggunakan SUDAAN (Shah et
al., 1997) dan SAS (SAS Institute, Inc., 1999). Batas keyakinan untuk perkiraan
parameter model dosis-respons (misalnya, konsentrasi korteks ginjal median sesuai
dengan probabilitas 0,10 proteinuria LMW, RC 10M) diturunkan dengan simulasi
menggunakan pendekatan bootstrap (Efron & Tibshirani, 1993) dengan 30.000
realisasi, dengan setiap realisasi terdiri dari n penarikan acak dari himpunan
pengamatan, di mana n adalah jumlah pengamatan. Hipotesis nol dievaluasi
menggunakan kesalahan tipe I (nominal) sebesar 0,05. Perbandingan pasangan tunggal
sarana atau median dibuat dengan menggunakanT-tes atau Mann-Whitney W-tes, masing-
masing. Perbandingan beberapa cara dilakukan dengan menggunakan analisis varians
(F-uji) dengan uji perbedaan paling signifikan untuk beberapa perbandingan rata-rata.
Analisis statistik dilakukan menggunakan STATGRAPHICS Plus (versi 4.1).

HASIL
Perbandingan Perkiraan Risiko yang Dimodelkan dari Studi Epidemiologi
Tabel 1 merangkum hasil dari berbagai penelitian dari mana fungsi respon
dosis untuk proteinuria tubulus ginjal yang diinduksi kadmium berasal. Studi pada
Tabel 1 mencakup populasi yang memiliki pajanan utama di tempat kerja, populasi
yang terpapar sumber makanan yang dihasilkan dari kontaminasi lingkungan di
daerah aliran sungai, dan populasi umum tanpa pajanan di tempat kerja yang
paparannya terutama dari makanan. Metrik dosis kadmium bervariasi antara studi
dan termasuk kadmium urin, asupan kadmium kumulatif, beban kadmium ginjal,
atau konsentrasi kadmium hati. Beberapa penelitian melaporkan lebih dari satu
variabel respon; namun, untuk konsistensi, analisis ini
terbatas untuk mengevaluasi respons terhadap ekskresi urin β2-mikroglobulin (β2-
μG). Dimana keduanyaβ2-μG dan protein pengikat retinol (RBP) dievaluasi dalam
penelitian yang sama, dua variabel respons menghasilkan hasil yang serupa (Buchet
et al., 1990; Roels et al., 1993). Sebuah respon didefinisikan sebagai urin
ekskresi β2-μG pada individu yang melebihi nilai spesifik yang
mewakili persentil atas dari populasi rujukan (yaitu, kriteria respons).
Kriteria respons bervariasi di antara studi dan berkisar dari sekitar
200 hingga 1100μG β2-μG/g kreatinin (persentil ke-84-97,5 dari populasi rujukan
tion). Persentil ke-85, ke-90, dan ke-95 untukβ2-μG dalam populasi
AS (termasuk paparan pekerjaan) telah diperkirakan 208, 274,
dan 414μg/g kreatinin, masing-masing (Kowal & Zirkes, 1983). Individu dalam
setiap studi diklasifikasikan sebagai responden (misalnya, urin β2-μG melebihi kriteria
respons) atau nonresponders untuk mendapatkan fungsi dosis-respons. Bentuk dari
fungsi dosis-respon bervariasi antara studi dan termasuk logistik, polinomial, dan
regresi linier. Sejauh mana beberapa variabel penjelas selain dosis dimasukkan
dalam model regresi bervariasi di antara penelitian. Secara umum, usia dan jenis
kelamin merupakan faktor penting dalam sebagian besar laporan
 fm.TEH106
TABEL 1. Studi Terpilih dari Hubungan Dosis-Respons untuk Proteinuria Tubular Ginjal yang Diinduksi Kadmium Dosis-respons

Belajar Populasi n Biomarker efek metrik dosis Kriteria tanggapanA model ED B

10
Buchet dkk. Populasi umum, tidak 1699, FM Urine Cd Urine β2-μG 283 μg/24 jam (95%) Logistik: UCd, 3 (6), FM
(1990) paparan kerja (μg/24 jam) RBP urin 338 μg/24 jam (95%) usia jenis kelaminC

(Belgium)
Suwazono dkk. Populasi umum, tidak 1648, F Urine Cd Urine β2-μG 400 μg/g Cr, F (84%)D Logistik: UCd, 1.3 (2.4), F
(2000) paparan kerja (Jepang) 1105, M Populasi (μg/g Cr) 507 μg/g Cr, M (84%)D usia, merokok 0,05 (1,5), M
Yamanaka dkk. umum, no 743, F Urine Cd Urine β2-μG 403 μg/g Cr, F (84%)D Logistik: UCd, 0,4 (1,0), F
(1998) paparan kerja (Jepang) 558, M Penduduk (μg/g Cr) 492 μg/g Cr, M (84%)D usia 0,1 (1,2), M
Järup dkk. yang tinggal di dekat baterai 544, F Urine Cd Urine α1-μG 6.1mg/g Cr, F (95%) Logistik: UCd, 1 (2), FM
2147

(2000) tanaman (Swedia) 479, M (μg/g Cr) 4.6mg/g Cr, M (95%) usia
Nogawa dkk. Penduduk sungai yang terkontaminasi 972, F Urin kumulatif β2-μG 1000 μg/g Cr (97,5%) Linier: asupan 2.2 (2.4), F
(1989) cekungan (Jepang) 878, M asupan (g) 2.2 (2.5), M
Ishizaki dkk. Penduduk sungai yang terkontaminasi 1754, F Urine Cd Urine β2-μG 1059 μg/g Cr, F (97,5%) Probit: UCd 5.8 (6.6), F
(1989) cekungan (Jepang) 1424, M (μg/g Cr) 1129 μg/g Cr, M (97,5%) 4.9 (5.6), M
Kido dan Nogawa Penduduk sungai yang terkontaminasi 972, F Urin kumulatif β2-μG 1000 μg/g Cr (97,5%) Logistik: asupan, 3,8 (4,3), F
(1993) cekungan (Jepang) 878, M asupan (g) usia 4,4 (3,8), M
Hochi dkk. Penduduk sungai yang terkontaminasi 972, F Urin kumulatif β2-μG 1000 μg/g Cr (97,5%) Linier: asupan, 3.1 (3.9), F
(1995) cekungan (Jepang) 878, M asupan (g) usia, jenis kelamin 5.0 (5,8),
Hayano dkk. Penduduk sungai yang terkontaminasi 1754, F Urine Cd Urine β2-μG 1000 μg/g Cr (97,5%) M Logistik: UCd, 13 (15), F
(1996) cekungan (Jepang) 1428, M (μg/g Cr) usia 8,9 (10), M
Cai dkk. Penduduk sungai yang terkontaminasi 112, F Urin kumulatif β2-μG Khusus usia, 300– Polinomial: 1,7 (2.9), FM
(1998) cekungan (Cina) 219, M asupan (g) 2500 μg/g Cr (90%) pemasukan

Wu dkk. Penduduk sungai yang terkontaminasi 125, F Urine Cd Urine β2-μG 900 μg/g Cr, F (95%) Linier: UCd 2.0 (3.5), FM
(2001) baskom (Cina) 122, M (μg/g Cr) 800 μg/g Cr, M (95%)
Ellis dkk. Pekerja produksi kadmium 82, M Urine Cd Ginjal β2-μG 200 μg/g Cr (~95%) Logistik: KCd 23 (25), M
(1984) (Amerika Serikat) (mg)
 September30Se
lasa,2148Halam
an
TABEL 1. Studi Terpilih dari Hubungan Dosis-Respon untuk Proteinuria Tubular Ginjal yang Diinduksi Kadmium (Lanjutan)

Dosis-respons
Belajar Populasi n Metrik dosis, Efek biomarker, Kriteria responsA model ED B
10
Järup dan Elinder Pekerja baterai (Swedia) 94, F Urine Cd Urine β2-μG 190 μg/g Cr (95%) Keuntungan: UCd, 4 (5), FM <60 thn
(1994) 300, M (μg/g Cr) stratifikasi usia 1,5 (2), >60
tahun Logistik: LCde
2148

Roel dkk. Pekerja produksi kadmium 309, M Urine Cd Hati β2-μG 200 μg/g Cr (~95%) 39 (42), M

(1981) (Belgium) (μg/g)

Roel dkk. Pekerja peleburan kadmium/seng 80, M Urine Cd Urine β2-μG 279 μg/L (95%) Logistik: UCd 10 (12), M
(1993) (Belgium) (μg/g Cr) Urine RBP 184 μg/L (95%)

Catatan. α1-μG, α1-μglobulin; β2-μG, β2-μglobulin; Cd, kadmium; Cr, kreatinin; F, betina; FM, perempuan dan laki-laki digabungkan; KCd, kadmium ginjal; LCD, kadmium hati;
M, laki-laki;n, jumlah mata pelajaran; RBP, protein pengikat retina; UCd, kadmium urin.
ANilai dalam tanda kurung adalah persentil dari populasi referensi.
BDosis efektif: dosis yang terkait dengan 10% risiko proteinuria tubulus ginjal (p = .1); angka dalam tanda kurung ditambahkan risiko di atas latar belakang (P - P0), dimana

risiko latar belakang diperkirakan berdasarkan kriteria respons yang dilaporkan (misalnya, p = .05 jika kriteria respons adalah persentil ke-95 dari populasi rujukan).
CPenyesuaian dibuat untuk kovariat urin signifikan lainnya β2-μekskresi G (lihat referensi).
DDua standar deviasi di atas rata-rata populasi referensi (sekitar persentil ke-84 dari distribusi normal).
eFungsi regresi diturunkan oleh penulis dari data yang disajikan pada Tabel 4 dari Roels et al. (1981) (peluang = LCd 0,086–5,56).
TEH10637.fm Halaman 2149 Selasa, 30 September 2003 15:27

PEMODELAN RISIKO KADMIUM PK/PD 2149

model, dan, untuk alasan ini, konsentrasi kadmium korteks ginjal dan risiko terkait
dimodelkan dalam analisis ini untuk wanita dan pria secara terpisah dan difokuskan
pada rentang usia 50-60 tahun, di mana konsentrasi kadmium korteks ginjal
diprediksi mencapai tingkat tertinggi. Tabel 1 menyajikan perkiraan dosis (dalam
unit yang dilaporkan dalam setiap penelitian) yang terkait dengan probabilitas 0,1
dari respons. Nilai-nilai ini tidak disesuaikan untuk tingkat respons latar belakang,
yang hanya dapat diperkirakan secara kasar dari persentil kriteria respons yang
digunakan dalam setiap studi. Namun, secara umum, probabilitas 0,1 respons
sesuai dengan risiko tambahan di atas latar belakang kurang dari 0,1.
Gambar 1 menyajikan distribusi perkiraan konsentrasi kadmium korteks
ginjal yang terkait dengan 0,1, 0,15, atau 0,2 probabilitas proteinuria LMW
(RC10, RC15, dan RC20, masing-masing) setelah konversi unit dosis kadmium yang digunakan
dalam setiap penelitian menjadi unit konsentrasi korteks ginjal. Rentang probabilitas ini
ditampilkan untuk tujuan perbandingan karena berada dalam batas prediksi semua model
yang disajikan pada Tabel 1. Sebagian besar model tidak dapat memprediksi probabilitas di
bawah 0,1 karena konvergensi dengan kriteria respons (misalnya, sebagian besar kriteria
respons menetapkan latar belakang prevalensi respon 5-10%. Memprediksi probabilitas lebih
besar dari 0,2 tidak relevan untuk sebagian besar aplikasi penilaian risiko, di mana tujuannya
biasanya untuk membatasi risiko ke tingkat jauh di bawah 0,2. Distribusi nilai RC
menunjukkan kemiringan positif dengan rata-rata melebihi median.

1000

421
327
263 258
187 202
153 155
100
84

Perempuan

Pria
10
Laki-laki dan perempuan

Berarti
median
95% CL

1
0,05 0,10 0,15 0,20 0,25

Probabilitas LMW Proteinuria

GAMBAR 1. Konsentrasi korteks ginjal terkait dengan risiko tertentu proteinuria LMW. Setiap poin mewakili
perkiraan dari studi individu (lihat Tabel 1). Dosis yang dilaporkan dalam setiap penelitian diubah menjadi
konsentrasi korteks ginjal yang setara (μg Cd/g korteks), disimulasikan dengan model PK.
TEH10637.fm Halaman 2150 Selasa, 30 September 2003 15:27

2150 GL DIAMOND ET AL.

Data yang ditunjukkan pada Gambar 1 termasuk campuran perkiraan untuk perempuan, laki-
laki, atau populasi perempuan dan laki-laki di mana eksposur berasal dari berbagai sumber (Tabel
1). Sementara faktor-faktor ini mungkin telah berkontribusi pada beberapa variabilitas dalam
perkiraan, tampaknya tidak ada yang menjadi kontributor signifikan terhadap
varians dalam estimasi parameter. Sarana aritmatika untuk RC10, RC15, atau
RC20 pada populasi wanita tidak berbeda secara signifikan dari pria (misalnya,
berarti±simpangan baku [SD]: RC10 perempuan, 230±195, RC10 laki-laki, 202±164). Demikian
pula, median untuk perempuan tidak berbeda secara signifikan dari laki-laki (misalnya,
RC10 perempuan, 220; RC10 laki-laki, 189). Sarana RC10 dan RC15 (tapi tidak
untuk RC20) untuk paparan populasi umum (misalnya, RC10, 32 ± 32) secara
signifikan kurang dari sarana untuk eksposur pekerjaan (RC 10, 262±146) dan
untuk paparan dari pencemaran lingkungan (RC10, 226±161). Sederhana
regresi RC10 terhadap persentil kriteria respons menunjukkan hubungan
yang relatif lemah tetapi signifikan secara statistik (R2, .31) antara
dua variabel, dengan RC10 meningkat dengan meningkatnya persentil dari kriteria
respon. Empat dari lima studi populasi umum menggunakan persentil terendah
(84%) untuk kriteria respons, yang mungkin berkontribusi pada relatif
nilai rendah untuk RC10 dari studi ini. Berdasarkan hasil ini, dan mengingat
distribusi nilai RC yang miring, median dari data gabungan adalah
digunakan untuk mewakili tendensi sentral pada tingkat probabilitas masing-masing untuk
kumpulan data lengkap. Nilai untuk RC10, RC15, dan RC20 kemudian diterjemahkan ke
dalam asupan kadmium kronis yang setara dengan menggunakan model PK; ini adalah
disajikan pada Tabel 2. Median untuk RC10 (RC10M) untuk semua studi adalah 153μ
g/g korteks (95% CI, 84–263) dan nilai yang sesuai untuk asupan kadmium
adalah 2μg/kg/hari (95% CI, 1-3,6) pada wanita dan 4,3μg/kg/hari (95% CI, 2,2-7,7) pada
pria. Asupan kadmium yang lebih rendah pada wanita diperkirakan menghasilkan
konsentrasi korteks ginjal yang sama seperti pada pria karena wanita diasumsikan,
dalam model PK, untuk menyerap fraksi yang lebih besar (10 vs 5%) dari dosis kadmium
yang tertelan (Choudhury et al. ., 2001; lihat Diskusi).
Seperti disebutkan sebelumnya, RC10 nilai-nilai yang berasal dari studi tentang paparan
populasi umum secara signifikan lebih sedikit daripada studi tentang paparan pekerjaan.
kepastian atau paparan dari pencemaran lingkungan. RC 10 nilai dari data
gabungan dari eksposur pekerjaan dan lingkungan yang terkontaminasi
terdistribusi lebih simetris tentang mean (median lebih dekat ke
mean) dan menghasilkan nilai yang lebih tinggi untuk RC10 juta (231 vs. 153μg Cd/g korteks);
namun, 95% batas kepercayaan bawah (LCL) pada median (RC 10L) serupa
(73 vs. 84μg Cd/g korteks, Tabel 2). Jadi, sementara populasi umum
studi cenderung menurunkan tendensi sentral RC10, memisahkan studi ini
dari analisis memiliki sedikit efek pada perkiraan RC10L, yang membentuk dasar
untuk perkiraan risiko diet, dijelaskan selanjutnya.
Perkiraan Risiko dari Paparan Makanan di Amerika Serikat
Gambar 2 menunjukkan hasil simulasi Monte Carlo dari konsentrasi
korteks ginjal dalam populasi yang satu-satunya sumber paparan
diasumsikan diet atau eksposur diasumsikan dari diet gabungan
TEH10637.fm Halaman 2151 Selasa, 30 September 2003 15:27

PEMODELAN RISIKO KADMIUM PK/PD 2151

dengan merokok. Distribusi konsentrasi korteks ginjal yang ditunjukkan pada Gambar 2
mencerminkan variabilitas spesifik usia dalam asupan kadmium makanan untuk wanita
dan pria AS (Choudhury et al., 2001). Distribusi untuk konsentrasi korteks ginjal pada
wanita dan pria berbeda meskipun asupan kadmium diet untuk Wanita dan pria AS
serupa (Choudhury et al., 2001). Perbedaan ini dihasilkan dari asumsi bahwa
perempuan menyerap fraksi yang lebih besar dari asupan makanan harian kadmium
(lihat Diskusi). Juga ditunjukkan pada Gambar 2 adalah
perkiraan RC10M dan batas kepercayaan 95% lebih rendah (RC10L). RC10L
(84μg/g korteks) lebih besar dari konsentrasi korteks ginjal persentil ke-99
diprediksi untuk paparan makanan (perempuan, 78; laki-laki, 36μg/g korteks) dan
jauh lebih tinggi dari persentil ke-95 untuk perempuan dan laki-laki (perempuan, 53;
laki-laki, 27μg Cd/g korteks). Prediksi ini menunjukkan bahwa risiko proteinuria
LMW yang diinduksi kadmium yang terkait dengan paparan makanan di Amerika
Serikat sangat tidak mungkin melebihi 0,1, mengingat batas kepercayaan pada
RC10 dan perkiraan variabilitas dalam asupan kadmium makanan.
Kesimpulan yang baru saja dijelaskan mengasumsikan bahwa kadmium makanan adalah satu-satunya
sumber paparan dan tidak akan berlaku untuk populasi yang memiliki paparan
lain (misalnya, asap tembakau, pekerjaan, lingkungan). Gambar 2
menunjukkan hasil simulasi paparan gabungan untuk diet AS dan asap rokok
yang dihirup. Inhalasi dari asap rokok disimulasikan sebagai asupan harian

MEJA 2. Prediksi Hubungan Dosis-Respon Eksternal dan Internal untuk

Proteinuria LMW yang Diinduksi Kadmium pada Manusia

asupan CD (μg/kg/hari)

Mempertaruhkan Cd korteks ginjal (μg/g) Wanita Laki-laki

Semua perkiraan (n = 22)

0,10 153 (190)A 2.0 4.3

(84–263) (1.0–3.6) (2.2–7.7)
0,15 187 (250)A 2.5 5.4
(155–327) (2.0–4.6) (4.4–9.7)
0,20 258 (308)A 3.6 7.6
(202–421) (2.7–6.0) (5.8–12.6)
Perkiraan dari studi kontaminasi pekerjaan dan lingkungan (n = 17)

0,10 231 (236)A 3.2 6.7

(73–241) (0.8–3.3) (1.8–7.0)

Perkiraan dari studi populasi umum (n = 5)

0,10 31A (17)B 0,4 (0,2)B 0,7 (0,4)B
(2–69)C (0,02–0,8)C (0,05–1,7)C

Catatan. Nilai adalah median dengan batas kepercayaan 95% dalam tanda kurung, kecuali
jika dinyatakan lain. Cd, kadmium.
ABerarti aritmatika.
BMedian.
CJangkauan.
TEH10637.fm Halaman 2152 Selasa, 30 September 2003 15:27

2152 GL DIAMOND ET AL.

1.0

0.9
Laki-laki

0.8
Pria, Perokok

0,7 Wanita

Wanita, Perokok
0.6

0,5

0.4

0,3

0.2

0.1 RC10M
RC10L

0,0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160
Cd Korteks Ginjal (μg/g)

GAMBAR 2. Konsentrasi korteks ginjal yang diprediksi akibat paparan diet AS dan dari tembakau
merokok. Distribusi mencerminkan variabilitas usia tertentu dalam asupan kadmium diet AS untuk wanita dan pria
AS seperti yang diwakili dalam NHANES III dan Studi Diet Total FDA. Garis putus-putus menunjukkan persentil ke-50
dan konsentrasi korteks ginjal yang terkait dengan probabilitas 0,10 proteinuria LMW (RC .) 10 juta, median;
RC10L, batas kepercayaan 95% lebih rendah pada median). Perokok diasumsikan menghirup 3μg Cd/d (dari sekitar
20 batang/hari), dimulai pada usia 20 tahun.

3μg Cd/d ke saluran pernapasan, dimulai pada usia 20 tahun. Tingkat asupan
ini kira-kira setara dengan merokok 1-2 bungkus rokok per hari (Friberg et al.,
1985). Paparan tambahan dari merokok diperkirakan meningkatkan RC rata-rata
sekitar 45-70% (48 perempuan; 29, laki-laki); prediksi ini konsisten dengan
pengamatan yang dilakukan pada manusia (Ellis et al., 1979; Friis et al., 1998).
Dengan demikian, merokok secara substansial menurunkan margin antara
konsentrasi kadmium korteks ginjal yang diprediksi pada populasi AS dan
RC10L. Namun demikian, RC10L melebihi persentil ke-99 yang diprediksi untuk
perokok pria (46μg/g korteks) dan persentil ke-98 untuk perokok wanita
(75μkorteks g/g, Gambar 2). Simulasi yang menjadi dasar kesimpulan sebelumnya
mengasumsikan bahwa perokok dan bukan perokok memiliki asupan makanan
kadmium yang sama. Ini tampaknya menjadi asumsi yang akurat untuk populasi
AS seperti yang diperkirakan dari NHANES III dan FDA TDS. Asupan kadmium
rata-rata untuk perokok, diperkirakan dari data ini, adalah 0,29μg/d/kg berat badan
(95% CI, 0,30-0,31), dibandingkan dengan 0,31 (95% CI, 0,29-0,30) untuk bukan perokok.
TEH10637.fm Halaman 2153 Selasa, 30 September 2003 15:27

PEMODELAN RISIKO KADMIUM PK/PD 2153

2.0
model PK
1.8
Borjesson dkk. 2001
1.6 Nilsson dkk. 1995
T1/2 = 10 tahun
1.4
(μg/g kreatinin)

1.2

1.0

0.8
Cd urin

0.6
T1/2 = 35
0.4 tahun

0.2

0,0
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Cd Korteks Ginjal ( μg/g)

GAMBAR 3. Perbandingan prediksi model PK dan hubungan yang diamati antara kadar kadmium ginjal dan urin.
Garis padat mewakili prediksi model PK; garis putus-putus menunjukkan prediksi batas yang masuk akal pada
nilai paruh waktu eliminasi kadmium dari ginjal ke urin. Titik data mewakili pengamatan pada subjek individu dari
dua studi (n = 31). Data dari Nilsson et al. (1995, Gambar 6) dan Börjesson et al. (2001, Gambar 2) didigitalkan dari
angka-angka yang diterbitkan.

Evaluasi Prediksi Farmakokinetik

Gambar 3 membandingkan hubungan yang diamati dan diprediksi antara
konsentrasi kadmium korteks ginjal (diukur dengan fluoresensi sinar-x in
vivo) dan kadmium urin. Data dari Nilsson et al. (1995) termasuk 9 orang
yang tidak memiliki pajanan kadmium dan orang-orang dari Börjesson et al.
(2001) termasuk 11 pekerja peleburan dan 11 kontrol. Konsentrasi kadmium
ginjal dan usia subjek (rata-rata 48 tahun) di Börjesson et al. (2001) dan
Nilsson et al. (1995) penelitian serupa; oleh karena itu, data dari dua studi
digabungkan pada Gambar 3. Analisis sensitivitas model PK mengungkapkan
bahwa parameter yang paling mempengaruhi rasio urin:korteks yang
diprediksi adalah konstanta laju transfer kadmium dari ginjal ke urin. Nilai
nominal untuk parameter ini dalam model adalah 0,00014 hari, yang sesuai
dengan waktu paruh eliminasi dari ginjal ke urin sekitar
13,5 tahun (garis padat pada Gambar 3). Batas yang masuk akal pada parameter diasumsikan
10 dan 35 tahun (garis putus-putus pada Gambar 3), berdasarkan perkiraan waktu paruh
eliminasi seluruh tubuh untuk kadmium (Ellis et al., 1979). Sebagian besar (20 dari 31)
pengamatan dari Börjesson et al. (2001) dan Nilsson et al. (1995)
TEH10637.fm Halaman 2154 Selasa, 30 September 2003 15:27

2154 GL DIAMOND ET AL.

50
PK/Diet,F
PK/Diet,M
40 Barregard dkk. 1999 (P)
Barregard dkk. 1999 (L)
Benedetti dkk. 1999 (P)
Benedetti dkk. 1999 (L)
30 Friis dkk. 1998 (P)
Friis dkk. 1998 (L)
Lyon dkk. 1999 (MF)
20

10

0
0
10 20 30 40 50 60 70
Usia (tahun)

GAMBAR 4. Perbandingan konsentrasi kadmium ginjal diprediksi oleh model PK dengan konsentrasi yang diamati pada
manusia. Garis solid dan putus-putus adalah model prediksi dengan asumsi perkiraan asupan kadmium diet spesifik usia
untuk wanita AS (F) atau pria (M) bukan perokok tanpa paparan pekerjaan, masing-masing (Choudhury et al., 2001). Titik
data dilaporkan dengan cara pengamatan yang dilakukan pada populasi umum, berdasarkan pengukuran yang dilakukan
postmortem atau dari sampel biopsi: Kanada (Benedetti et al., 1999,
n = 289, Gambar 1), Inggris Raya (Lyon et al., 1999, n = 301, Gambar 4), Swedia (Barregård et al., 1999,
n = 34; Friis dkk., 1998,n = 128). Nilai yang mewakili Benedetti dkk. (1999) penelitian adalah konsentrasi kadmium
di seluruh ginjal; semua nilai yang diamati lainnya adalah konsentrasi di korteks ginjal (yang cenderung
1,2-1,5 kali lebih tinggi dari ginjal utuh). Titik-titik data didigitalkan dari angka-angka yang dikutip dan garis-garis yang

menghubungkan titik-titik data dihaluskan.

studi dicakup oleh batas-batas pada eliminasi paruh waktu. Koefisien variasi
untuk pengukuran fluoresensi sinar-x berulang dari kadmium ginjal yang
dibuat pada individu yang sama kira-kira 25–30% (Nilsson et al., 1995;
Börjesson et al., 1997); dengan demikian, beberapa dispersi dalam pengamatan
diharapkan dihasilkan dari kesalahan pengukuran saja, terutama di kisaran
kadmium rendah.
Sejumlah penelitian lain telah mengukur konsentrasi korteks ginjal pada
manusia; namun, sebagian besar studi ini memiliki nilai terbatas untuk
mengevaluasi model PK karena perkiraan paparan kurang atau sangat tidak pasti.
Namun demikian, pola usia terlihat jelas dalam data yang ditangkap oleh model ini.
Gambar 4 menunjukkan prediksi model PK konsentrasi korteks ginjal sebagai
fungsi usia dengan pengamatan dari studi skala yang lebih besar (Friis et al., 1998;
Barregård et al., 1999; Benedetti et al., 1999; Lyon et al. , 1999). Prediksi model
yang ditunjukkan pada Gambar 4 mewakili asupan makanan rata-rata spesifik usia
untuk populasi AS (sekitar 0,4 ).μg/kg/hari) bukan perokok yang tidak diketahui
pajanan kerja. Pengamatan termasuk campuran perokok dan bukan perokok dan,
meskipun paparan pekerjaan tidak ditargetkan dalam penelitian ini, paparan
tersebut kemungkinan telah berkontribusi pada korteks ginjal.
TEH10637.fm Halaman 2155 Selasa, 30 September 2003 15:27

PEMODELAN RISIKO KADMIUM PK/PD 2155

konsentrasi yang diamati pada tingkat yang bervariasi. Pengamatan juga

mencerminkan populasi di negara yang berbeda (yaitu, Kanada, Swedia, dan
Inggris) di mana paparan makanan AS, tercermin dalam simulasi, mungkin tidak
berlaku. Untuk alasan ini, kecocokan yang tepat antara prediksi model dan
pengamatan tidak diharapkan; namun, pola peningkatan konsentrasi korteks ginjal
seiring bertambahnya usia, memuncak pada interval usia 40-60 tahun, yang
disimulasikan dalam model PK, jelas terlihat dalam pengamatan. Pengamatan
penting dari data ini adalah bahwa nilai tertinggi yang diamati untuk konsentrasi
kadmium ginjal (sekitar 40μg/g) lebih rendah dari yang diperkirakan
LCL di RC10L (84μg Cd/g korteks).

DISKUSI
Versi modifikasi dari model PK kadmium Kjellström dan Nordberg (1978) telah
digunakan untuk mengonversi perkiraan dosis kadmium eksternal dan internal dari
studi epidemiologi, memungkinkan perbandingan langsung hubungan dosis-
respon di seluruh studi yang mungkin tidak dapat dibandingkan. Hasil analisis ini
menunjukkan bahwa 0,1 risiko proteinuria LMW akan
terkait dengan konsentrasi korteks ginjal median (RC10M) dari 153μg Cd/g korteks
(95% CI, 84–263) pada usia 55 tahun. Asupan kadmium yang sesuai adalah:
2μg/kg/hari (95% CI, 1-3,6) pada wanita dan 4,3μg/kg/hari (95% CI, 2,2-7,7) pada pria.
LCL di RC10, 84μg/g korteks, melebihi persentil ke-99 dari perkiraan
konsentrasi kadmium korteks ginjal di antara wanita AS (78 μg/g
korteks) dan laki-laki (36μg/g korteks), yang paparannya diasumsikan sepenuhnya
dari jalur makanan (yaitu, bukan perokok yang tidak memiliki riwayat paparan
pekerjaan, Gambar 2). Hal ini menunjukkan bahwa, untuk segmen ini
Populasi AS, risiko yang berasal dari makanan dapat diabaikan, meskipun paparan
kadmium diet persentil atas yang ekstrem di antara wanita AS dapat meninggalkan
sedikit margin untuk paparan dari sumber non-diet tanpa menimbulkan risiko
nefrotoksisitas yang signifikan. Merokok tembakau dapat berkontribusi secara
signifikan terhadap beban kadmium ginjal (Ellis et al., 1979; Friis et al., 1998). Orang
yang merokok berat (misalnya, 1-2 bungkus rokok per hari) memiliki beban ginjal dua
kali lipat dari non-perokok (Ellis et al., 1979). Pengamatan ini diprediksi dari simulasi
model PK yang dilaporkan pada Gambar 2. Namun, bahkan di antara perokok, asupan
makanan kadmium diperkirakan, untuk 98% populasi AS, menghasilkan
konsentrasi kadmium korteks ginjal yang kurang dari RC 10L, walaupun
margin untuk sumber eksposur tambahan yang tidak akan melebihi RC 10L
diperkirakan jauh lebih sedikit untuk sebagian besar populasi perokok
dibandingkan dengan bukan perokok.
Validitas prediksi ini bertumpu pada beberapa asumsi penting yang hanya dapat
dievaluasi sebagian saat ini dan oleh karena itu berkontribusi ketidakpastian pada
interpretasi perkiraan risiko yang diturunkan dari model: (1) bahwa proteinuria LMW
adalah prediktor yang andal dari tanda-tanda awal cadmium- induksi nefrotoksisitas;
(2) bahwa model PK secara andal menginterkonversi dosis kadmium dalam satuan asupan,
kadmium ginjal, atau kadmium urin; dan (3) bahwa hubungan
TEH10637.fm Halaman 2156 Selasa, 30 September 2003 15:27

2156 GL DIAMOND ET AL.

antara konsentrasi korteks ginjal dan proteinuria LMW secara

akurat diwakili dalam model.
Ketidakpastian Terkait Penggunaan Proteinuria LMW sebagai Indikator Risiko

Proteinuria LMW pada manusia pertama kali digambarkan sebagai sindrom

pada pekerja baterai alkaline yang telah terpapar kadmium (Friberg, 1950) dan
sejak itu diamati dalam berbagai bentuk penyakit ginjal termasuk sindrom Fanconi,
penyakit Wilson, dan tubulopati ginjal progresif familial. (Furuse et al., 1992);
diabetes mellitus yang bergantung pada insulin (Kordonouri et al., 1992; Ginevri et
al., 1993); gagal ginjal akut akibat luka bakar (Schiavon et al., 1988); nefropati
membranosa idiopatik (Reichert et al., 1995); dan nefropati endemik Balkan (Ceovic
et al., 1985, 1991). Jadi, sementara proteinuria LMW tampaknya menjadi fitur
menonjol dari nefrotoksisitas yang diinduksi kadmium, potensi perancu dari
penyebab lain proteinuria LMW perlu dipertimbangkan dalam studi epidemiologi di
mana ia digunakan untuk menilai toksisitas kadmium.
Biomarker LMWproteinuria yang paling umum digunakan adalah urin β2-μG dan
RBP. β2-μG labil dalam urin asam dan, untuk alasan ini, pH sampel urin segar harus
disesuaikan dengan pH lebih besar dari 5,5 untuk memastikan pengawetan. protein
dalam urin kandung kemih dan/atau sampel urin (Bernard & Lauwerys,
1981). Prosedur untuk alkalinisasi urin in situ (misalnya, dengan meminta subjek
menelan natrium bikarbonat) jarang dilakukan dalam epidemiologi skala besar
penelitian, dan jika pH urin kandung kemih kurang dari 5,5, beberapa kehilangan β2-
μ G dapat diharapkan, bahkan jika sampel urin dibasakan. Baru-baru ini, α1-mikro-
globulin (α1-μG) telah dieksplorasi sebagai alternatif untuk β2-μG sebagai penanda
proteinuria LMW yang stabil terhadap asam (Pless-Mulloli et al., 1998; Järup et al., 2000; Cai
dkk., 2001).
Proteinuria LMW, secara umum, dianggap sebagai biomarker "praklinis"
disfungsi tubulus proksimal (Pesce & First, 1979; Lapsley et al., 1991).
Proteinuria LMW sementara, terdeteksi sebagai peningkatan ekskresi urin RBP
dan/atau β2-μG, mendahului dan menunjukkan perkembangan selanjutnya dari
albuminuria terkait dengan nefropati terkait diabetes pada anak-anak (Ginevri
et al., 1993) dan gagal ginjal pada nefrosis (Reichert et al., 1995). Asal
proteinuria LMW pada toksisitas kadmium tampaknya merupakan
gangguan reabsorpsi protein LMW di tubulus proksimal ginjal, yang
menghasilkan peningkatan ekskresi protein LMW yang disaring dan,
dengan syarat bahwa laju filtrasi glomerulus protein LMW tetap relatif
konstan, peningkatan laju ekskresi protein LMW dalam urin (Thun et al.,
1989; Cai et al., 1992; Aoshima et al., 1995). Batasan terakhir, keteguhan
filtrasi, memiliki tiga implikasi: (1) Pada orang yang memiliki laju filtrasi
glomerulus (LFG) yang rendah terkait dengan penyakit ginjal,
proteinuria LMW yang diinduksi kadmium mungkin lebih sulit dideteksi
dari pengukuran laju ekskresi urin. Protein LMW (Bernard et al., 1988;
Mutti, 1989); (2) sama,
TEH10637.fm Halaman 2157 Selasa, 30 September 2003 15:27

PEMODELAN RISIKO KADMIUM PK/PD 2157

paparan kadmium; dan (3) penurunan GFR terkait usia juga dapat mempengaruhi
keparahan proteinuria LMW yang mungkin dikaitkan dengan dosis kadmium; ini
dan peningkatan protein LMW urin dengan usia (Buchet et al., 1990; Kido &
Nogawa, 1993; Järup et al., 2000; Yamanaka et al., 1998) adalah alasan mengapa
usia harus diperlakukan sebagai kovariabel potensial dalam hubungan dosis-
respon kadmium. Besarnya potensi bias yang ditimbulkan dari penurunan GFR
tidak dibahas di sebagian besar studi epidemiologi utama toksisitas kadmium
yang membentuk dasar untuk analisis dosis-respons ini (Tabel 1). Penurunan
terkait kadmium di GFR, seperti yang ditunjukkan oleh perubahan konsentrasi
kreatinin serum, telah dilaporkan pada pekerja yang rata-rata konsentrasi
kadmium urin (μg/g kreatinin) adalah 6-10 (Mueller et al.,
1992), 9 (Thun et al., 1989), 11 (Bernard et al., 1979), atau 16 (Falck et al.,
1983). Kisaran ini, 6–16μg Cd/g kreatinin, meliputi kisaran tertinggi di
mana proteinuria LMW telah diamati (Tabel 1) dan sesuai dengan
perkiraan konsentrasi kadmium korteks ginjal sekitar 400-800 μg Cd/g
korteks. Meskipun kisaran ini jauh di atas batas kepercayaan pada
RC10 juta, perkiraan terakhir dipengaruhi oleh tiga RC 10 nilai yang melebihi
400 μg Cd/g korteks dan itu bisa saja salah ditetapkan ke probabilitas 0,1
tingkat jika GFR telah secara substansial tertekan pada tingkat ini. Namun,
mengecualikan ketiga nilai ini memiliki efek yang relatif kecil pada perkiraan
RC10 juta (dari 153 hingga 132μg Cd/g korteks).
Proteinuria LMW yang terkait dengan pajanan kadmium bisa persisten, jika
tidak ireversibel, dan indikator penurunan fungsi ginjal yang lebih parah
lainnya (Järup & Elinder, 1994; Järup et al., 1997; Roels et al., 1997; Hellström
et al., 2001). Namun, dengan eksposur yang relatif rendah, perkembangan ke
hasil yang lebih serius tidak selalu diamati (Hotz et al., 1999). Bukti tambahan
untuk signifikansi toksikologi proteinuria LMW berasal dari studi kematian
yang telah mengungkapkan hubungan antara peningkatan ekskresi urin
dari β2-μG dan peningkatan mortalitas pada populasi yang terpajan kadmium (Iwata, Saito,
Moriyama et al., 1991; Iwata, Saito & Nakano et al., 1991; Nakagawa et al., 1993;
Nishijo dkk., 1994; Arisawa dkk., 2001). Meskipun studi ini tidak secara langsung
menetapkan kausalitas antara peningkatan kematian dan paparan kadmium, mereka
mendukung konsep peningkatan urin β2-μG mungkin terkait dengan atau menunjukkan
gangguan fisiologis lain yang lebih parah yang berkontribusi terhadap
kematian dan, dengan demikian, dapat dianggap sebagai biomarker dari efek buruk kadmium
untuk digunakan dalam penilaian risiko.

Ketidakpastian Terkait Prediksi Model PK

Perubahan fungsi ginjal seiring bertambahnya usia, termasuk hilangnya massa ginjal
fungsional dan penurunan GFR (Choudhury et al., 2000), merupakan kompleksitas penting
dalam mensimulasikan pola usia dalam konsentrasi dan ekskresi kadmium ginjal.
Meskipun model PK yang digunakan tidak secara eksplisit mensimulasikan GFR atau
perubahan terkait usia dalam massa ginjal fungsional, dua pengamatan relevan mengenai
kemampuan model untuk mensimulasikan perubahan terkait usia dalam penanganan
kadmium oleh ginjal. Perbandingan prediksi model dengan observasi menunjukkan bahwa
TEH10637.fm Halaman 2158 Selasa, 30 September 2003 15:27

2158 GL DIAMOND ET AL.

model tersebut mensimulasikan pola usia yang diamati dari konsentrasi

korteks ginjal, yang mencerminkan akumulasi lambat kadmium di ginjal
selama masa hidup dan tingkat puncaknya pada usia 40-60 tahun
(Gambar 4). Penilaian yang lebih langsung dari kemampuan model
untuk memprediksi konsentrasi korteks ginjal yang terkait dengan
asupan kadmium yang diketahui tidak mungkin saat ini karena tidak
ada data yang tersedia tentang konsentrasi korteks ginjal pada orang
yang asupannya diketahui dengan pasti. Namun, aspek lain yang lebih
spesifik dari kinerja model dapat dievaluasi yang mencerminkan
kesetiaan simulasi model PK dari beban tubuh kadmium dan
konsentrasi korteks ginjal. Pengamatan relevan kedua adalah bahwa,
dalam perbandingan prediksi model kadmium urin sebagai fungsi usia
dengan pengamatan yang dilakukan di NHANES III,
Inti dari analisis ini adalah kemampuan model untuk memprediksi secara
andal hubungan antara konsentrasi kadmium ginjal dan urin. Model PK
memprediksi hubungan yang diamati antara konsentrasi korteks urin dan ginjal
untuk pengamatan kurang dari 2μg Cd/g kreatinin dan kurang dari 70μg Cd/g
korteks (Gambar 3). Prediksi akurat konsentrasi korteks ginjal kurang dari
200μg Cd/g korteks akan cukup untuk sebagian besar aplikasi penilaian risiko
di mana perhatian utama adalah pada penetapan apakah risiko melebihi 0,05-
0,1, sesuai dengan konsentrasi korteks ginjal kurang dari
200μg Cd/g korteks (RC10M diperkirakan 153μg/g korteks). Namun,
peningkatan klirens kadmium dari plasma dan/atau ginjal ke urin,
terkait dengan timbulnya toksisitas, telah diamati (Roels et al., 1981; Ellis et al., 1984; Ellis,
1985). Tidak ada upaya yang dilakukan untuk memodelkan farmakodinamik dari perubahan
kinetika eliminasi ini; dengan demikian, dalam bentuknya yang sekarang, model dapat
memprediksi konsentrasi korteks ginjal yang diamati secara berlebihan dan
memperkirakan tingkat kadmium urin yang diamati pada orang yang telah mengalami
paparan yang cukup tinggi untuk menghasilkan kerusakan ginjal.
Sebuah simulasi realistis penyerapan kadmium tertelan juga penting untuk
menerjemahkan asupan oral ke dalam konsentrasi korteks ginjal dan risiko terkait.
Perkiraan penyerapan kadmium pada manusia berkisar antara 2,2 hingga 9% (Rahola et
al., 1972; Flanagan et al., 1978; McLellan et al., 1978; Shaikh dan Smith, 1980; Newton et
al., 1984), dengan rata-rata dari perkiraan menjadi 4,7±1.0 kesalahan standar (SE)
(Diamond et al., 1998). Namun, distribusi perkiraan bioavailabilitas untuk subjek individu
miring, sebagian, karena status zat besi adalah kovariabel dalam penelitian ini. Hal ini
paling mudah diilustrasikan dari perkiraan dari Flanagan et al. (1978), yang bila
dikelompokkan berdasarkan kadar feritin serum, menunjukkan bahwa penyerapan di
antara subjek yang kekurangan zat besi (0-20μg/L serum ferritin) kira-kira empat kali
lipat lebih tinggi daripada subjek yang kaya zat besi. Shaikh dan Smith (1980) juga
melaporkan bioavailabilitas yang lebih tinggi pada dua subjek yang memiliki kadar
feritin serum rendah (yaitu, kurang dari 10μg/L). Studi yang lebih baru memberikan
dasar mekanistik yang masuk akal untuk interaksi antara status gizi besi dan
penyerapan kadmium. Kadmium dan besi tampaknya berbagi pengangkut yang sama
(pengangkut ion logam divalen [DMT] 1) di usus kecil mamalia
TEH10637.fm Halaman 2159 Selasa, 30 September 2003 15:27

PEMODELAN RISIKO KADMIUM PK/PD 2159

(Bannon et al., 2003; Park et al., 2002). Atas dasar ini, ditambah dengan
pengamatan bahwa wanita AS memiliki prevalensi defisiensi besi marginal
(feritin serum kurang dari 20μg/L) yang kira-kira 10 kali lebih besar dari laki-laki
(29 vs. 2,4%), nilai 5 dan 10% diasumsikan dalam model PK untuk fraksi
penyerapan untuk laki-laki dan perempuan AS, masing-masing (Choudhury et
al., 2001 ). Model PK, dengan asumsi sebelumnya mengenai penyerapan, andal
memprediksi ekskresi kadmium urin yang lebih tinggi diamati pada wanita AS
yang tidak merokok, dibandingkan dengan pria, yang tidak memiliki pajanan
kadmium di tempat kerja dan yang pajanan kadmiumnya dapat diasumsikan
terutama dari sumber makanan. (Choudhury et al., 2001). Model tersebut juga
memprediksi hubungan yang diamati antara kadmium urin dan usia untuk
subjek dalam populasi yang sama dengan usia 60 tahun atau lebih muda. Hal
ini menunjukkan bahwa model memberikan simulasi keseluruhan yang cukup
akurat dari hubungan antara asupan kadmium, penyerapan,
Ketidakpastian Terkait Model PD Proteinuria LMW
Model PD didasarkan pada perkiraan tendensi sentral dari hubungan antara
konsentrasi korteks ginjal dan kemungkinan proteinuria LMW yang diberikan dari 15
studi epidemiologi yang meneliti berbagai tingkat paparan dan skenario (paparan
populasi umum, paparan pekerjaan, dan paparan dari kontaminasi lingkungan) .
Dimasukkannya semua studi ini dalam derivasi estimasi risiko tendensi sentral
memperkenalkan bobot bukti yang tidak akan terwujud jika satu studi digunakan sebagai
dasar model PD. Namun, pendekatan ini juga dapat menimbulkan kesalahan
penyederhanaan ke dalam model dengan tidak cukup menyesuaikan perbedaan dalam
desain penelitian, termasuk jenis dan tingkat paparan, kriteria respons, daya, dan
kesalahan (misalnya, kesalahan pengukuran, kecukupan penyesuaian untuk co-variabel
dan pembaur) dalam setiap studi. Idealnya, meta-analisis lengkap dari data primer dari
studi ini akan diperlukan untuk mengembangkan fungsi dosis-respons komposit yang
mencerminkan variabilitas dan ketidakpastian yang melekat pada setiap kumpulan data.
Pendekatan yang digunakan dalam analisis ini adalah untuk menetapkan bobot yang
sama untuk setiap studi dan untuk memperlakukan setiap perkiraan parameter respons
dosis (misalnya,
RC10) dari setiap studi sebagai estimasi independen dari parameter. Keuntungan
dari pendekatan sederhana ini adalah dapat diimplementasikan tanpa
akses ke data primer dan dapat segera diperbarui dengan perkiraan
parameter tambahan saat tersedia. Menggabungkan perkiraan parameter
dosis-respons untuk pria dan wanita dibenarkan berdasarkan observasi
bahwa perkiraan RC10 (dan RC15 dan RC20) tidak berbeda secara signifikan
untuk studi populasi perempuan dan laki-laki. Hasil ini diharapkan jika
konsentrasi kadmium di ginjal adalah prediktor dominan risiko
proteinuria LMW. Di sisi lain, RC10 dan RC15 nilai untuk eksposur
populasi umum secara signifikan kurang dari itu untuk pekerjaan
paparan dan paparan dari lingkungan yang sangat terkontaminasi (misalnya, DAS
yang terkontaminasi). Pengamatan bahwa perkiraan RC menunjukkan kemiringan
positif, daripada didistribusikan secara simetris di sekitar tendensi sentral,
TEH10637.fm Halaman 2160 Selasa, 30 September 2003 15:27

2160 GL DIAMOND ET AL.

juga menunjukkan kemungkinan bahwa kumpulan data dapat mewakili campuran

populasi. Salah satu variabel yang diharapkan mempengaruhi perkiraan parameter
dosis-respons adalah kriteria respons untuk urin β2-μG, yang berkisar dari persentil ke-
84 hingga ke-97,5 (Tabel 1). Relatif lemah, tetapi signifikan secara statistik
hubungan aneh (R2, .31), antara dua variabel, dengan RC10 meningkat dengan
meningkatnya persentil dari kriteria respon yang diamati, yang mungkin
telah berkontribusi pada beberapa kemiringan dalam perkiraan. Lebih penting lagi, dua
dari tiga studi tentang paparan populasi umum (Suwazano et al., 2000; Yamanaka et
al., 1998) menggunakan persentil terendah untuk kriteria respons (84%) dan
juga menghasilkan empat nilai terendah untuk RC 10 (2–61μg Cd/g korteks). Hasil ini tidak
mengejutkan, karena penggunaan persentil yang lebih rendah sebagai kriteria respons
akan cenderung menghasilkan pengklasifikasian lebih banyak subjek sebagai responden daripada yang
akan terjadi jika persentil yang lebih tinggi telah diadopsi sebagai kriteria respons. Mengecualikan studi
tentang paparan populasi umum dari hasil analisis dalam banyak hal
distribusi RC . yang lebih simetris dan sempit10 nilai dan nilai yang lebih tinggi untuk
RC10 (231μg Cd/g korteks; 95% CI, 73-241). Mengingat ketidakpastian dalam berbagai
faktor yang tidak terkendali yang mungkin berkontribusi terhadap variabilitas dalam
parameter dosis-respon di seluruh studi, penggunaan batas kepercayaan yang
lebih rendah pada median estimasi parameter untuk set data lengkap harus
memperhitungkan beberapa ketidakpastian dalam menggabungkan estimasi dan
direkomendasikan untuk estimasi risiko. Pendekatan ini analog dengan
pendekatan dosis patokan, di mana kepercayaan yang lebih rendah pada dosis
rata-rata terkait dengan probabilitas 0,1 respon diperkirakan untuk studi individu
(Crump, 1984; Gaylor et al., 1999).
Nilai median untuk RC10 (RC10 juta, 153μg/g korteks) yang diperkirakan dari
analisis ini lebih rendah dari dua perkiraan langsung dari parameter ini yang dibuat
pada populasi yang terpapar pekerjaan (Roels et al., 1981, 1983; Ellis et al.,
1984), keduanya termasuk dalam perkiraan RC10M di dalam
analisis. Ellis dkk. (1984) mengukur urinβ2-μKadar G dan kadmium dalam ginjal
(mg/ginjal) dan hati (μg/g hati) dengan analisis aktivasi neutron in vivo di 82
pekerja produksi kadmium laki-laki dan 30 laki-laki tanpa pekerjaan yang
diketahui terpapar kadmium. Hubungan dosis-respons yang dilaporkan
dalam penelitian ini menunjukkan kemungkinan 0,1 proteinuria LMW terkait
dengan kadar kadmium ginjal sekitar 23mg Cd/ginjal (atau kadmium hati 24
μg Cd/g); ini sesuai dengan konsentrasi korteks ginjal sekitar
230μg Cd/g korteks; lihat Persamaan. (2). Roel dkk. (1981, 1983) mengukur urinβ 2-
μG dan konsentrasi korteks hati dan ginjal (analisis aktivasi neutron in vivo) pada
309 pekerja kadmium laki-laki dan melaporkan bahwa konsentrasi korteks ginjal
216μg Cd/g korteks (kadmium hati, 30μg Cd / g) dikaitkan dengan 0,1
kemungkinan proteinuria LMW. Kedua perkiraan sebelumnya dari RC10,
berdasarkan Ellis et al. (1984) dan Roels et al. (1983), berada dalam 95% CI pada
RC10M diperkirakan dalam analisis ini (84-263) dan sangat mirip dengan RC10M
diperkirakan untuk kontaminasi pekerjaan dan lingkungan gabungan
studi (258μg Cd/g korteks; 95% CI, 73-241), tidak termasuk studi
populasi umum.
TEH10637.fm Halaman 2161 Selasa, 30 September 2003 15:27

PEMODELAN RISIKO KADMIUM PK/PD 2161

REFERENSI
Aoshima, K., Kawanishi, Y., Fan, J., Cai, Y., Katoh, T., Teranishi, H., dan Kasuya, M. 1995. Penampang
melintang penilaian fungsi ginjal pada penduduk daerah yang tercemar kadmium. Ann. klinik
Laboratorium. Med. 25:493–501.
Arisawa, K., Nakano, A., Saito, H., Liu, X.-J., Yokoo, M., Soda, M., Koba, T., Takahashi, T., dan Kinoshita, K.
2001. Kematian dan kejadian kanker di antara populasi yang sebelumnya terpapar kadmium lingkungan. Int.
Lengkungan. Menempati. Mengepung. Kesehatan74:255–262.
Bannon, DI, Abounader, R., Lees, PSJ, dan Bressler, JP 2003. Pengaruh knockdown DMT1 pada
besi, kadmium, dan serapan timbal dalam sel Caco-2. NS. J. Fisiol Sel.284:C44–C50.
Barregård, L., Svalander, C., Schütz, A., Westberg, G., Sällsten, G., Blohmé, I., Mölne, J., Attman, P.-O., dan
Haglind, P. 1999. Kadmium, merkuri, dan timbal di korteks ginjal dari populasi Swedia umum: Sebuah
studi biopsi dari donor ginjal hidup. Mengepung. Perspektif Kesehatan.107:867–871.
Benedetti, J.-L., Samuel, O., Dewailly, ., Gingras, S., dan Lefebvre, MA 1999. Tingkat kadmium pada anak-
jaringan saraf dan hati di antara populasi Kanada (provinsi Quebec). J.Toksikol. Mengepung.
Kesehatan A 56:145-163.
Bergagard, I., dan Bearn, AG 1968. Isolasi dan sifat dari berat molekul rendah β2-globulin
dalam cairan biologis manusia. J.Biol. Kimia243:4095–4103.
Bernard, A., Buchet, JP, Roels, H., Masson, P., dan Lauwerys, R. 1979. Ekskresi protein dan ginjal
enzim dalam pekerjaan terkena kadmium. Eur. J.klin. Menginvestasikan.9:11–22.
Bernard, A., Vyskocyl, A., Mahieu, P., dan Lauwerys, R. 1988. Pengaruh insufisiensi ginjal pada
konsentrasi protein pengikat retinol bebas dalam urin dan serum. klinik Chim. Akta171:85–94.
Bernard, AM, dan Lauwerys, RR 1981. Protein pengikat retinol dalam urin: Indeks yang lebih praktis daripada urin tidak
ada β2-mikroglobulin untuk skrining rutin fungsi tubulus ginjal. klinik Kimia27:1781-1782. Bernard, AM,
dan Lauwerys, RR 1986. Efek paparan kadmium pada manusia. Di dalamBuku pegangan
pengalaman-farmakologi mental, ed. EC Foulkes, hlm. 135–177. Berlin: Springer-Verlag.
Börjesson, J., Bellander, T., Järup, L., Elinder, CG, dan Mattsson, S. 1997. Analisis in vivo kadmium di
pekerja baterai versus pengukuran darah, urin, dan udara tempat kerja. Menempati. Mengepung. Med.
54:424–431.
Börjesson, J., Gerhardsson, L., Schütz, A., Perfekt, R., Mattsson, S., dan Skerfving, S. 2001. Kadmium ginjal
dibandingkan dengan penanda paparan kadmium lainnya pada pekerja di pabrik peleburan logam sekunder. NS.
J.Ind. Med. 39:19–28.
Buchet, J.-P., Lauwerys, R., Roels, H., Bernard, A., Bruaux, P., Clayes, F., Ducoffre, G., De Plaen, P.,
Staessen, J., Amery, A., Lijnin, P., Thijs, L., Rondia, D., Sartor, F., Saint Remy, A., dan Nick, L. 1990. Efek
ginjal dari beban tubuh kadmium populasi umum. Lanset 336:699–702.
Cai, S., Wang, J. Xue, J., Zhu, X., Wang, J., dan Wang, Y. 1992. Sebuah penilaian atribusi peningkatan
air seni β2-mikroglobulin setelah paparan kadmium. Bioma. lingkungan. Sci.5:130–135.
Cai, S., Yue, Y., Jin, T., dan Nordberg, G. 1998. Disfungsi ginjal dari kontaminasi kadmium
irigasi air: Analisis dosis-respon pada populasi Cina. Banteng. SIAPA76:153–159.
Cai, Y., Heranishi, H., Aoshima, K., Katoh, T., Arai, Y., dan Kasuya, M. 2001. Pengembangan fluoro-
metode ELISA metrik untuk penentuan α1-mikroglobulinuria di daerah yang tercemar kadmium di Jepang.
Int. Lengkungan. Menempati. Mengepung. Kesehatan74:514–518.
Ceovic, S., Hrabar, A., dan Radonic, M. 1985. Pendekatan etiologi untuk nefropati endemik Balkan
berdasarkan penyelidikan dua populasi yang berbeda secara genetik. Nefron 40:175–179.
Ceovic, S., Plestina, R., Miletic-Medved, M., Stavljenic, A., Mitar, J., dan Vukelic, M. 1991. Epidemiologi
aspek nefropati endemik Balkan dalam fokus khas di Yugoslavia. Ilmu IARC. Publikasi115:5–10. Choudhury,
D., Raj, DSC, Palmer, BF, dan Levi, M. 2000. Pengaruh penuaan pada fungsi ginjal dan penyakit.
Di dalam ginjal Brenner dan Rektor, Jil. II, ed. BM Brenner, hal. 2187–2215. Philadelphia: WB Saunders.

Choudhury, H., Harvey, T., Thayer, WC, Lockwood, TF, Stiteler, WM, Goodrum, PE, Hassett, JM,
dan Diamond, GL 2001. Eliminasi kadmium urin sebagai biomarker paparan untuk mengevaluasi model biokinetik
paparan diet kadmium. J.Toksikol. Mengepung. Kesehatan Bagian A63:101–130. Crump, KS 1984.
Sebuah metode baru untuk menentukan asupan harian yang diijinkan.Dasar. aplikasi racun.
4:854–871.
TEH10637.fm Halaman 2162 Selasa, 30 September 2003 15:27

2162 GL DIAMOND ET AL.

Diamond, GL, Goodrum, PE, Felter, SP, dan Ruoff, WL 1998. Penyerapan gastrointestinal logam.
Kimia Obat. racun.21:223–251. Efron, B., dan Tibshirani, RJ 1993.Pengenalan bootstrap. Boca Raton, FL:
Chapman dan Hall. Ellis, KJ 1985. Analisis dosis-respon racun logam berat pada manusia: Penilaian langsung in
vivo tubuh
beban. Melacak Subs. Mengepung. Kesehatan19:149–159.
Ellis, KJ, Vartsky, D., Zanzi, I., Cohn, SH, dan Yasumura, S. 1979. Kadmium: Pengukuran in
vivo di perokok dan bukan perokok. Sains. 205:323–325.
Ellis, KJ, Yuen, K., Yasumura, S., dan Cohn, SH 1984. Analisis dosis-respon kadmium pada manusia:
Tubuh beban vs disfungsi ginjal. Mengepung. Res.33:216–226.
Falck, FY, Baik, LJ, Smith, RG, McClatchey, KD, Annesley, T., Inggris, B., dan Schork, AM 1983.
Paparan kadmium di tempat kerja dan status ginjal. NS. J.Ind. Med.4:541–549.
Flanagan, PR, McLellan, JS, Haist, J., Cherian, G., Chamberlain, MJ, dan Valberg, LS 1978. Meningkat
penyerapan kadmium diet pada tikus dan subyek manusia dengan kekurangan zat besi. Gastroenterologi
7:841–846.
Administrasi Makanan dan Obat. (2000).Survei diet total. Administrasi Makanan dan Obat AS, Pusat Keamanan
Pangan dan Nutrisi Terapan. Dinas Makanan dan Minuman Tumbuhan dan Susu, Oktober. (Ringkasan data
dari http://vm.cfsan.fda.gov/~comm/tds-toc.html)
Forbes, GB, dan Bruining, GB 1976. Ekskresi kreatinin urin dan massa tubuh tanpa lemak. NS. J.klin.
nutrisi 29:1359–1366.
Friberg, L. 1950. Bahaya kesehatan dalam pembuatan akumulator alkali dengan referensi khusus untuk kronis keracunan
kadmium. Departemen Kebersihan Industri, Institut Kesehatan Masyarakat Swedia, Stockholm, dan Departemen
Kedokteran Kerja di Klinik Medis Karolinska Sjukhuset, Stockholm. Friberg, L., Elinder C.-G.,
Kjellström, T., dan Nordberg, GF 1985.Kadmium dan kesehatan: Sebuah toksikologi dan
penilaian epidemiologi, hal 46–47. Boca Raton, FL: CRC Press. Friberg, L., Piscator, M., Nordberg, GF,
dan Kjellström, T. 1974.Kadmium di Lingkungan, hal.79–89.
Cleveland, OH: CRC Press.
Friis, L., Petersson, L., dan Edling, C. 1998. Mengurangi kadar kadmium di korteks ginjal manusia di Swedia.
Mengepung. Perspektif Kesehatan.106:175–178.
Furuse, A., Futagoishi, Y., Karashima, S., Hattori, S., dan Matsuda, I. 1992. Tubulo- ginjal progresif
familial sedih. klinik Nefrol.37:192–197.
Gaylor, DW, Kodell, RL, Chen, JJ, dan Krewski, D. 1999. Pendekatan terpadu untuk penilaian risiko untuk
kanker dan non-kanker titik akhir berdasarkan dosis patokan dan ketidakpastian / faktor keamanan.
Regulasi racun. farmasi.29:151-157.
Ginevri, F., Piccotti, E., Alinovi, R., DeToni, T., Biagini, C., Chiggeri, GM, dan Gusmano, R. 1993. Revers-
proteinuria tubulus ible mendahului mikroalbuminuria dan berkorelasi dengan status metabolik pada anak
diabetes. anak Nefrol.7:23–26.
Hayano, M., Nogawa, K., Kido, T., Kobayashi, E., Honda R., dan Turitani, I. 1996. Hubungan dosis-respon antara
konsentrasi kadmium urin dan β2-mikroglobulinuria menggunakan analisis regresi logistik.
Lengkungan. Mengepung. Kesehatan51:162–167.
Hellström, L., Elinder, C.-G., Dahlberg, B., Lundberg, M., Järup, L., Persson, B., dan Axelson O. 2001.
Paparan kadmium dan penyakit ginjal stadium akhir. NS. J. Ginjal Dis.38:1001–1008.
Hochi, Y., Kido, T., Nogawa, K., Kito, H. dan Shaikh, Z. 1995. Hubungan dosis-respons antara total cad-
asupan mium dan prevalensi disfungsi ginjal menggunakan model linier umum. J. Aplikasi racun.15:109–116.
Hotz, P., Buchet, JP, Bernard, A., Lison, D., dan Lauwerys, R. 1999. Efek ginjal dari lingkungan tingkat rendah
paparan kadmium mental: 5 Tahun tindak lanjut dari subkohort dari studi Cadmibel. Lanset
354:1508–1513.
Komisi Internasional untuk Perlindungan Radiologis. 1981.Laporan Kelompok Tugas tentang Referensi
Man, Publikasi ICRP 23, hlm. 40–45. New York: Pergamon Press.
Ishizaki, M., Kido, T., Honda, R., Tsuritaini, I., Yamada, Y., Nakagawa, H., dan Nogawa, K. 1989. Dosis-
hubungan respon antara kadmium urin dan β2-mikroglobulin pada populasi yang terpapar kadmium
lingkungan Jepang. Toksikologi 58:121-131.
Iwata, K., Saito, H., Moriyama, M., dan Nakano A. 1991. Hubungan antara disfungsi tubulus ginjal
dan kematian di antara penduduk di daerah yang tercemar kadmium, Nagasaki, Jepang. Tohoku J.Exp. Med.
164:93-102.
TEH10637.fm Halaman 2163 Selasa, 30 September 2003 15:27

PEMODELAN RISIKO KADMIUM PK/PD 2163

Iwata, K., Saito, H., dan Nakano, A. 1991. Hubungan antara disfungsi ginjal yang diinduksi kadmium
dan kematian: Bukti lebih lanjut. Tohoku J.Exp. Med.164:319–330.
Järup, L., dan Elinder, C.-G. 1994. Hubungan dosis-respons antara kadmium urin dan proteinuria
tubulus pada pekerja yang terpajan kadmium. NS. J.Ind. Med.26:759–769.
Järup, L., Hellström, L., Alfven, T., Carlsson, MD, Grubb, A., Persson, B., Pettersson, C., Spang, G.,
Schutz, A. dan Elinder, C.-G. 2000. Paparan kadmium tingkat rendah dan kerusakan ginjal dini: Studi OSCAR.
Menempati. Mengepung. Med.57:668–672.
Järup, L., Persson, B., dan Elinder, C.-G. 1997. Kadmium darah sebagai indikator dosis dalam jangka panjang tindak
lanjut pekerja yang sebelumnya terpapar kadmium. Pindai. J. Lingkungan Kerja. Kesehatan23:31–36.
Kido, T., dan Nogawa, K. 1993. Hubungan dosis-respons antara asupan total kadmium danβ2-
mikroglobulinuria menggunakan analisis regresi logistik. racun. Lett.69:113-120.
Kjellström, T., dan Nordberg, GF 1978. Model kinetik metabolisme kadmium pada manusia.
Mengepung. Res.16:248–269.
Kordonouri, O., Jorres, A., Muller, C., Enders, I., Gahl, GM, dan Weber, B. 1992. Penilaian kuantitatif
protein urin dan ekskresi enzim-Program diagnostik untuk mendeteksi keterlibatan ginjal pada
diabetes mellitus tipe I. Pindai. J.klin. Laboratorium. Menginvestasikan.52:781–790.
Kowal, NE, dan Zirkes, N. 1983. Kadmium dan beta urin2-mikroglobulin: Nilai dan konsentrasi normal
penyesuaian traksi. J.Toksikol. Mengepung. Kesehatan11:607–624.
Lapsley, M., Sansom, PA, Marlow, CT, Flynn, FV, dan Norden, AG 1991. Beta 2-glikoprotein-1
(apolipoprotein H) ekskresi pada gangguan tubulus ginjal kronis: Perbandingan dengan penanda protein
lain dari kerusakan tubulus. J.klin. Patol.44:812–816.
Lyon, TDB, Aughey, E., Scott, R., dan Fell, GS 1999. Konsentrasi kadmium dalam ginjal manusia di
Inggris: 1978-1993. J.Lingkungan. Memantau.1:227–231.
McLellan, JS, Flanagan, PR, Chamberlain, MJ, dan Valberg, LS 1978. Pengukuran diet
penyerapan kadmium pada manusia. J.Toksikol. Mengepung. Kesehatan4:131-138.
Morgan, MG, dan Henrion, M. 1990. Propagasi dan analisis ketidakpastian. Di dalamKetakpastian. Panduan
untuk menangani ketidakpastian dan risiko kuantitatif dan analisis kebijakan, hal.172–219. Cambridge, MA:
Pers Universitas Cambridge.
Mueller, PW, Paschal, DC, Hammel, RR, Klincewicz, SL, MacNeil, ML, Spierto, B., dan
Steinberg, KK 1992. Efek ginjal kronis dalam tiga penelitian terhadap pria dan wanita yang terpapar kadmium di
tempat kerja. Lengkungan. Mengepung. Konta. racun.23:125–136.
Mutti, A. 1989. Deteksi penyakit ginjal pada manusia: Mengembangkan penanda dan metode. racun. Lett.
46:177–191.
Nakagawa, H., Nishijo, M., Morikawa, Y., Tabata, M., Senma, M., Kitagawa, Y., Kawano, S., Ishizaki, M.,
Sugita, N., dan Nishi, M. 1993. Konsentrasi beta 2-mikroglobulin urin dan kematian di daerah yang
tercemar kadmium. Lengkungan. Mengepung. Kesehatan48:428–435.
Newton, D., Johnson, P., Lally, AE, Pentreath, RJ, dan Swift, DJ 1984. Penyerapan oleh manusia kadmium
tertelan dalam daging kepiting. Toksikol Manusia. 3:23–28.
Nilsson, U., Schutz, A., Skerfving, S., dan Mattsson, S. 1995. Kadmium dalam ginjal di Swedia diukur
in vivo menggunakan analisis fluoresensi sinar-x. Int. Lengkungan. Menempati. Mengepung. Kesehatan67:405–411.
Nishijo, M., Nakagawa, H., Morikawa, Y., Tabata, M., Senma, M., Kitagawa, Y., Kawano, S,. Ishizaki, M.,
Sugita, N., Nishi, M., Kido, T., dan Nogawa, K. 1994. Faktor prognostik disfungsi ginjal yang disebabkan
oleh polusi kadmium lingkungan. Mengepung. Res.64:112–121.
Nogawa, K., Honda, R., Kido, T., Tsuritani, I., Yamada, Y., Ishizaki, M., dan Yamaya, H. 1989. Dosis-
analisis respon kadmium di lingkungan umum dengan referensi khusus untuk total batas asupan kadmium.
Mengepung. Res.48:7–16.
Noonan, CW, Sarasua, SM, Campagna, D., Kathman, SJ, Lybarger, JA, dan Mueller, PW 2002.
Efek paparan kadmium lingkungan tingkat rendah pada biomarker ginjal. Mengepung. Perspektif Kesehatan.
110:151–155.
Nordberg, GG, Kjellström, T., dan Nordberg., M. 1985. Kinetika dan metabolisme. Di dalamKadmium dan
kesehatan: Sebuah penilaian toksikologi dan epidemiologi, eds. L. Friberg, C.-G., Elinder, T. Kjellström, and
G.Nordberg, Vol. I, hlm. 103–178. Boca Raton, FL: CRC Press.
O'Flaherty, EJ 1993. Model berbasis fisiologis untuk elemen pencarian tulang: IV. Kinetika disposisi
timbal pada manusia. racun. aplikasi farmasi.118:16–29.
 TEH10637.fm Halaman 2164 Selasa, 30 September 2003 15:27

2164 GL DIAMOND ET AL.

Park, JD, Cherrington, NJ, dan Klaassen, CD 2002. Penyerapan kadmium di usus dikaitkan dengan
pengangkut logam divalen 1 pada tikus. racun. Sci.68:288–294. Pesce, AJ, dan Pertama, MJ 1979.Proteinuia:
Sebuah tinjauan terpadu, hal.175–201. New York: Marcel Dekker. Pless-Mulloli, T., Boettcher, M., Steiner, M., dan
Berger, J. 1998.-1-Mikroglobulin: Indikasi epidemiologis
penyebab disfungsi tubulus yang disebabkan oleh kadmium? Menempati. Mengepung. Med.55:440–445.
Rahola, T., Aaran, R.-K., dan Miettinen, JK 1972. Studi paruh waktu merkuri dan kadmium secara keseluruhan
penghitungan tubuh. Di dalamPenilaian kontaminasi radioaktif pada manusia, IAEA-SM-150/13, hlm. 553–
562. New York: Badan Energi Atom Internasional.
Reichert, LJ, Koene, RA, dan Wetzels, JF 1995. Ekskresi urin beta 2-mikroglobulin memprediksi ginjal
hasil pada pasien dengan nefropati membranosa idiopatik. Selai. Soc. Nefrol.6:1666–1669. Roels, H.,
Bernard, AM, Cardenas, A., Buchet, J.-P., Lauwerys, RR, Hotter, G., Ramis, I., Mutti, A.,
Franchini, I., Bundschuh, I., Stolte, H., De Broe, MD, Nuyts, GD, Taylor, SA, dan Price, RG
1993. Penanda perubahan ginjal awal yang disebabkan oleh polutan industri. AKU AKU AKU. Aplikasi untuk pekerja
yang terpapar kadmium.sdr. J.Ind. Med.50:37–48.
Roels, HA, Lauwerys, RR, Buchet, J.-P., Bernard, A., Chettle, DR, Harvey, TC, dan Al-Hadda, IK 1981.
Pengukuran in vivo kadmium hati dan ginjal pada pekerja yang terpapar logam ini: Signifikansinya
terhadap kadmium dalam darah dan urin. Mengepung. Res.26:217–240.
Roels, H. Lauwerys, R., dan Dardenne, AN 1983. Tingkat kritis kadmium dalam korteks ginjal manusia.
racun. Lett.15:357–360.
Roels, HA, Van Assche, FJ, Oversteyns, M., De Groof, M., Lauwerys, RR, dan Lison, D. 1997. Pembalikan-
ibilitas mikroproteinuria pada pekerja kadmium dengan disfungsi tubulus baru jadi setelah pengurangan
paparan. NS. J.Ind. Med.31(5): 645–652.
SAS Institute, Inc. 1999. SAS Versi 8, 1 ed. Cary, NC: SAS Institute, Inc.
Schiavon, M., Di Landro, D., Baldo, M., De Silvestro, G., dan Chiarelli, A. 1988. Sebuah studi kerusakan ginjal di
pasien luka bakar serius. luka bakar termasuk Satuan panas. Inj.14:107–112. Shah, BV, Barnwell, BG, dan Bieler,
GS 1997.Panduan pengguna SUDAAN, Rilis 7.5. Segitiga Penelitian
Park, NC: Lembaga Segitiga Penelitian.
Shaikh, ZA, dan Smith, JC 1980. Metabolisme kadmium yang tertelan secara oral pada manusia. Di dalamMekanisme dari
evaluasi toksisitas dan bahaya, eds. B. Holmstedt, R. Lauwerys, M. Mercier, dan M. Roberfroid, hlm. 569–574.
Amsterdam: Elsevier/North-Holland Biomedical Press.
Suwazono, Y., Kobayashi, E., Okubo, Y., Nogawa, K., Kido, T., dan Nakagawa, H. 2000. Efek ginjal dari
paparan kadmium di daerah yang tidak tercemar kadmium di Jepang. Mengepung. Res.84:44–55. Tanaka,
G., Yoshiyuki, N., dan Nakaima, Y. 1989. Pria referensi Jepang.Nippon Igaku Hoshasen Gakkai
Zasshi 49:344–364.
Thun, MJ, Osorio, AM, Schober, S., Hannon, WH, Lewis, B., dan Halperin, W. 1989. Nefropati di
pekerja kadmium: Penilaian risiko dari paparan kerja di udara terhadap kadmium. sdr. J.Ind. Med.46:689–697.

Departemen Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan AS, Pusat Statistik Kesehatan Nasional. 1997.Survei
Pemeriksaan Kesehatan dan Gizi Nasional Ketiga, 1988–1994 (CD-ROM Seri 11). Hyattsville, MD: Pusat
Pengendalian dan Pencegahan Penyakit, Departemen Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan.
Organisasi Kesehatan Dunia. 1992.Kriteria kesehatan lingkungan 134: Kadmium. Jenewa:
Internasional Program Keamanan Kimia, Organisasi Kesehatan Dunia.
Wu, X., Jin, T., Wang, Z., Ye, T., Kong, Q., dan Nordberg, G. 2001. Kalsium urin sebagai biomarker ginjal disfungsi
pada populasi umum yang terpapar kadmium. J. Menempati. Mengepung. Med.43:898–904.
Yamanaka, O., Kobayashi, E., Nogawa, K., Suwazono, Y., Sakurada, I., dan Kido, T. 1998. Asosiasi
antara efek ginjal dan paparan kadmium di daerah yang tidak tercemar kadmium di Jepang. Mengepung. Res.
77:1–8.

Lihat statistik publikasi