Penilaian Risiko Kesehatan Manusia

RONALD E. BAYNES

24.1 PENDAHULUAN
Kita sering melakukan penelitian toksikologi untuk lebih memahami mekanisme
dan risiko kesehatan terkait setelah paparanberbahaya. Penilaian risiko adalah
karakterisasi ilmiah yang sistematis dari dampak buruk kesehatan potensial setelah
terpapar agen berbahaya ini. Kegiatan penilaian risiko dirancang untuk
mengidentifikasi, menggambarkan, dan mengukur kesetaraan dan jumlah dari studi
toksikologi ini, yang sering dilakukan dengan model hewan yang homogen pada
dosis dan durasi paparan yang tidak dijumpai pada populasi manusia yang lebih
heterogen. Di sinilah letak tantangan penilaian risiko.
Penggunaan asumsi default karena beberapa tingkat ketidakpastian dalam
ekstrapolasi kami di seluruh spesies, dosis, rute, dan variabilitas antarindividu, proses
penilaian risiko sering dianggap sebagai kurangnya kekakuan ilmiah. Bab ini akan
membahas praktik tradisional serta pendekatan baru dan baru yang memanfaatkan
lebih banyak data ilmiah yang tersedia untuk mengidentifikasi dan mengurangi
ketidakpastian dalam proses. Munculnya komputer yang kuat dan program perangkat
lunak yang canggih telah memungkinkan pengembangan model kuantitatif yang lebih
baik menggambarkan hubungan dosis-respons, merefleksikan perkiraan dosis yang
relevan secara biologis dalam proses penilaian risiko, dan mendorong keberangkatan
dari pendekatan standar tradisional (Conolly et al., 1999 ). Meskipun fokus dari bab
ini adalah pada metode penilaian risiko saat ini dan baru yang berbasis ilmiah, sangat
penting bahwa pembaca harus menyadari perbedaan antara penilaian risiko dan
manajemen risiko, yang dirangkum dalam Tabel 24.1.
Hasil dari penilaian risiko digunakan untuk menginformasikan manajemen risiko.
Manajer risiko menggunakan informasi risiko bersama dengan faktor-faktor seperti
kepentingan sosial dari risiko, penerimaan sosial dari risiko, dampak ekonomi dari
pengurangan risiko, teknik, dan mandat legislatif ketika memutuskan dan menerapkan
pendekatan manajemen risiko. Penilaian risiko dapat dianggap sebagai sumber
keputusan manajemen risiko, padahal sebenarnya, masalah sosial, masalah
internasional, perdagangan, persepsi publik, atau pertimbangan non-risiko lainnya
dapat dipertimbangkan. Akhirnya ada satu kegiatan yang dikenal sebagai komunikasi
risiko yang melibatkan membuat penilaian risiko dan informasi manajemen risiko
dapat dipahami oleh para pengacara, politisi, hakim, bisnis dan tenaga kerja, pencinta
lingkungan, dan kelompok masyarakat.

24.2 METODE PENILAIAN RISIKO

Menurut Dewan Riset Nasional Akademi Sains Nasional, penilaian risiko terdiri
dari empat komponen yang luas tetapi saling terkait: identifikasi bahaya, penilaian
respons dosis, penilaian paparan, dan karakterisasi risiko, seperti yang digambarkan
pada Gambar 24.1. Namun, pembaca harus menyadari bahwa kegiatan penilaian
risiko ini dapat menyediakan kebutuhan penelitian yang meningkatkan akurasi
memperkirakan "risiko" atau probabilitas hasil yang merugikan.
24.2.1 Identifikasi Bahaya Dalam komponen pertama penilaian risiko ini,
pertanyaan kausalitas dalam arti kualitatif diatasi; yaitu, sejauh mana bukti
menunjukkan bahwa agen memunculkan efek tertentu pada populasi yang terpapar.
Di antara banyak faktor kualitas penelitian dan tingkat keparahan efek kesehatan
harus dievaluasi pada tahap ini. Berikut ini dievaluasi: (1) validitas data toksisitas, (2)
ringkasan bobot-bukti dari hubungan antara zat dan efek toksik, dan (3) perkiraan
generalisasi data untuk populasi yang terpapar. Jika ada data toksisitas in vivo yang
terbatas, hubungan aktivitas struktural (SAR) dan pengujian jangka pendek dapat
menjadi indikasi bahaya kimia.
Struktur molekul utama seperti n-nitroso atau gugus amina aromatik dan struktur
pewarna azo dapat digunakan untuk memprioritaskan agen kimia untuk pengujian
lebih lanjut. SAR berguna dalam menilai toksisitas relatif dari senyawa yang
berhubungan secara kimia, tetapi ada beberapa keterbatasan. Misalnya, faktor
ekivalen toksisitas (TEFs) berdasarkan induksi reseptor Ah oleh dioksin
menunjukkan bahwa SAR tidak selalu dapat diprediksi. Tes murah jangka pendek in
vitro seperti tes mutasi bakteri dapat membantu mengidentifikasi karsinogen, dan ada
tes jangka pendek lainnya yang dapat membantu mengidentifikasi bahan kimia yang
berpotensi dikaitkan dengan neurotoksisitas, efek perkembangan, atau
imunotoksisitas. Banyak dari studi in vitro ini dapat memberikan beberapa wawasan
tentang mekanisme aksi, tetapi mungkin ada beberapa positif palsu dan negatif palsu.
Penelitian pada hewan biasanya bersifat spesifik rute dan relevan dengan paparan
manusia, dan pengujian pada hewan biasanya melibatkan dua spesies, baik jenis
kelamin, 50 hewan / kelompok dosis, dan paparan dekat-kehidupan. Dosis biasanya
90, 50, dan 10 hingga 25% dari dosis maksimum yang dapat ditoleransi (MTD).
Dalam studi karsinogenisitas, tujuannya adalah untuk mengamati peningkatan
signifikan dalam jumlah tumor, induksi tumor langka, dan induksi sebelumnya dari
tumor yang diamati. Namun, bioassay hewan pengerat mungkin tidak dapat
memprediksi karsinogenisitas manusia karena perbedaan mekanistik. Misalnya,
tumor ginjal pada tikus jantan dikaitkan dengan pengikatan dan akumulasi α2-
globulin-kimia yang mengarah ke neoplasia; Namun, α2-globulin tidak ditemukan
pada manusia, tikus, atau monyet.
Ada perbedaan kerentanan terhadap tumor yang diinduksi floksoksin antara tikus
dan tikus yang dapat dijelaskan oleh perbedaan genetik dalam ekspresi sitokrom P450
dan isoenzim GST. Sementara manusia mungkin sama sensitifnya dengan tikus
terhadap tumor hati yang diinduksi AFB1, tikus mungkin tidak bisa memprediksi
tumor yang diinduksi AFB1 pada manusia. Data epidemiologis dari studi
epidemiologis manusia adalah yang paling meyakinkan dari hubungan antara paparan
bahan kimia dan penyakit, dan karenanya sangat berguna untuk identifikasi bahaya.
Eksposur tidak sering didefinisikan dengan baik dan retrospektif, dan faktor pembaur
seperti variasi genetik dalam populasi dan perbedaan gaya hidup manusia (misalnya,
merokok) menghadirkan tantangan lebih lanjut.
Tiga jenis utama studi epidemiologi yang tersedia adalah (1) studi cross-
sectional, yang melibatkan pengambilan sampel tanpa memperhatikan paparan atau
status penyakit, dan studi ini mengidentifikasi faktor risiko (paparan) dan penyakit
tetapi tidak berguna untuk membangun hubungan sebab-akibat; (2) studi kohort, yang
melibatkan pengambilan sampel berdasarkan status pajanan, dan mereka menargetkan
individu yang terpapar dan tidak terpapar dengan bahan kimia dan dipantau untuk
pengembangan penyakit, dan ini adalah studi prospektif; (3) studi kasus-kontrol, yang
melibatkan pengambilan sampel berdasarkan status penyakit. Ini adalah studi
retrospektif, di mana individu yang sakit dipasangkan dengan individu yang bebas
penyakit.

24.2.2 Penilaian Eksposur

Proses ini merupakan bagian integral dari proses penilaian risiko. Namun ini
hanya akan diperkenalkan secara singkat dalam bab ini, dan pembaca dianjurkan
untuk membaca Bab 28 dalam teks ini serta banyak teks lain yang menggambarkan
proses secara lebih mendalam. Singkatnya, penilaian paparan mencoba
mengidentifikasi jalur paparan potensial atau lengkap yang menghasilkan kontak
antara agen dan populasi berisiko. Ini juga mencakup analisis demografis populasi
berisiko yang menggambarkan sifat dan karakteristik populasi yang mempotensiasi
atau mengurangi kekhawatiran dan deskripsi tentang besarnya, durasi, dan frekuensi
paparan. Pembaca harus menyadari bahwa paparan mungkin agregat (peristiwa
tunggal ditambahkan di semua media) dan / atau kumulatif (beberapa senyawa yang
memiliki mekanisme toksisitas yang serupa). Berbagai teknik seperti biomonitoring,
pengembangan model, dan perhitungan dapat digunakan untuk sampai pada perkiraan
dosis kimia yang diambil oleh manusia, yaitu paparan kimia. Misalnya, dosis harian
rata-rata seumur hidup (LADD) adalah perhitungan untuk individu yang terpapar
pada tingkat dekat tengah distribusi paparan:
Pemantauan biologis sampel darah dan udara merupakan cara baru untuk
mengurangi ketidakpastian dalam ekstrapolasi ini. Untuk pajanan di tempat kerja ada
batas pajanan di tempat kerja (OEL) yang merupakan pedoman atau rekomendasi
yang bertujuan melindungi pekerja selama masa kerja mereka (40 tahun) selama 8
jam / hari, 5 hari / minggu jadwal kerja. Sebagian besar OEL disajikan sebagai
konsentrasi rata-rata tertimbang waktu selama 8 jam sehari selama 40 jam seminggu
kerja. Ada nilai ambang batas (TLV) yang merujuk pada konsentrasi dan kondisi
udara di mana pekerja dapat terpapar setiap hari tetapi tidak mengembangkan efek
kesehatan yang merugikan. Batas pajanan jangka pendek (STEL) direkomendasikan
ketika paparan berlangsung dalam waktu singkat hingga konsentrasi tinggi diketahui
menyebabkan toksisitas akut.

24.2.3 Respon Dosis dan Karakterisasi Risiko

Respon dosis adalah proses penilaian risiko kuantitatif, dan terutama melibatkan
karakterisasi hubungan antara potensi kimia dan kejadian efek kesehatan yang
merugikan. Pendekatan untuk mengkarakterisasi hubungan dosis-respons mencakup
tingkat efek seperti LD50, LC50, ED50, tidak ada tingkat efek samping yang diamati
(NOAEL), margin keselamatan, indeks terapeutik. Hubungan dosis-respons
menyediakan estimasi hubungan antara dosis agen kimia dan kejadian efek dalam
suatu populasi. Secara intuitif, kurva respons dosis yang curam dapat menjadi
indikasi respons populasi yang homogen, sementara kemiringan yang kurang curam
atau hampir rata mungkin mengindikasikan distribusi respons yang lebih besar.
Dalam ekstrapolasi dari tingkat paparan yang relatif tinggi dalam paparan
eksperimental (biasanya hewan) ke tingkat yang lebih rendah secara signifikan yang
merupakan karakteristik lingkungan sekitar untuk manusia, penting untuk mencatat
bentuk fungsi respon dosis di bawah kisaran yang dapat diamati secara eksperimental
dan oleh karena itu rentang inferensi. Bentuk lereng mungkin linier atau lengkung
dan, harus dicatat bahwa fokus penilaian risiko umumnya pada daerah-daerah yang
lebih rendah dari kurva dosis-respons (Gambar 24.2).
Ada kelas hubungan dosis-respons lengkung dalam studi toksikologi dan
epidemiologis yang dapat digambarkan sebagai kurva berbentuk-U atau berbentuk-J.
Istilah lain seperti biphasic, dan yang lebih baru hormesis, telah digunakan untuk
merujuk pada efek paradoks racun tingkat rendah. Singkatnya, kurva dosis-respons
ini mencerminkan peningkatan atau pembalikan yang jelas dalam efek agen yang
dinyatakan beracun. Efek berbentuk-U ini dapat dijelaskan dalam hal penyesuaian
homeostatis atau koreksi berlebihan dalam pengoperasian mekanisme umpan balik.
Contoh penelitian dengan data yang sesuai dengan kurva berbentuk U termasuk efek
hormon timbal organik pada pertumbuhan tubuh pada tikus (Cragg dan Rees, 1984)
dan kecepatan konduksi saraf perifer pada anak-anak pada dosis rendah (Ewert et al.,
1986). Hubungan serupa telah diamati dengan alkohol dan nikotin pada manusia.
Telah diusulkan bahwa karena ambang batas melekat dalam kurva dosis-respons
berbentuk-U, metode ekstrapolasi tanpa-ambang linier bukanlah pendekatan yang
tepat untuk mengatur agen hormon. Paradigma penilaian risiko saat ini yang
digunakan oleh US EPA dan lembaga federal lainnya tidak bertentangan dengan
konsep hormesis, tetapi telah diusulkan bahwa analisis penilai risiko membuat
pertimbangan aktif dari data dan penerapan data tersebut dalam porsi dosis rendah.
dari kurva dosis-respons untuk agen hormon.

24.3 PENILAIAN RISIKO NONCANCER

Proses penilaian risiko non-kanker mengasumsikan ambang batas. Untuk banyak
efek non-karsinogenik, mekanisme perlindungan diyakini ada yang harus diatasi
sebelum efek samping terwujud. Pada tingkat sel untuk beberapa racun, berbagai
eksposur ada dari nol hingga beberapa nilai tak terbatas yang dapat ditoleransi oleh
organisme dengan dasarnya tidak ada peluang ekspresi efek samping. Tujuan
penilaian risiko di sini adalah untuk mengidentifikasi batas atas kisaran toleransi ini
(yaitu, tingkat ambang batas maksimum). Pendekatan ini melibatkan memperoleh
tingkat efek samping yang tidak teramati. NOAEL adalah tingkat dosis tertinggi yang
tidak menghasilkan peningkatan yang signifikan dalam respon yang merugikan.
Signifikansi mengacu pada kriteria biologis dan statistik dan tergantung pada tingkat
dosis yang diuji, jumlah hewan, latar belakang kejadian pada kelompok kontrol yang
tidak terpajan. Kadang-kadang ada data yang tidak memadai untuk sampai pada
NOAEL, dan LOAEL (level efek samping terendah yang diamati) diturunkan.
NOAEL adalah datum kunci yang diperoleh dari studi hubungan dosis-respons.
NOAEL digunakan untuk menghitung dosis referensi (RfD) untuk paparan oral
kronis dan konsentrasi referensi (RfC) untuk paparan inhalasi kronis sesuai EPA.
Lembaga lain, seperti ATSDR dan WHO, menggunakan NOAEL untuk menghitung
tingkat risiko minimum (MRL) dan asupan harian yang dapat diterima (ADI). US
EPA menggambarkan RfD sebagai perkiraan, dengan ketidakpastian mencakup
urutan besarnya, dari paparan harian terhadap populasi manusia, termasuk
subkelompok sensitif, yang mungkin tanpa efek merusak yang cukup besar selama
masa hidup. Dalam menurunkan dosis referensi, ADI, atau MRL, NOAEL dibagi
dengan faktor ketidakpastian (UF) sesuai EPA (EPA, 1989) dan ATSDR (ATSDR,
1993) dan dengan memodifikasi faktor (MF) sesuai EPA:
RfD yang dihitung atau RfC didasarkan pada studi kritis yang dipilih dan titik
akhir kritis yang dipilih. Penaksir risiko dapat memperoleh banyak penelitian di mana
racun mungkin memiliki lebih dari satu titik akhir toksik, dan dengan demikian
mungkin ada banyak NOAEL untuk dipilih dari literatur. Dalam beberapa kasus,
kualitas data yang buruk dapat digunakan untuk mengecualikan titik akhir dari
pertimbangan. Yang juga dipermasalahkan adalah menentukan apa yang dianggap
sebagai dampak buruk, dan ini telah dirangkum dengan beberapa contoh dalam Tabel
24.2. Singkatnya, MRL atau RfD didasarkan pada efek yang kurang serius dan tidak
ada efek serius. Berikut ini adalah contoh efek yang tidak digunakan dalam
memperoleh NOAEL: penurunan berat badan kurang dari 10%, induksi enzim tanpa
perubahan patologis, perubahan berat organ tanpa perubahan patologis, peningkatan
mortalitas pada kontrol yang tidak signifikan (p> 0,05) , dan hiperplasia atau
hipertrofi dengan atau tanpa perubahan bobot organ.

24.3.1 Ketidakpastian Default dan Faktor Modifikasi

Sebagian besar ekstrapolasi dari data percobaan hewan dalam penilaian risiko
memerlukan pemanfaatan faktor ketidakpastian. Ini karena kita tidak yakin
bagaimana melakukan ekstrapolasi antar spesies, dengan spesies untuk populasi yang
paling sensitif, dan lintas durasi. Untuk menjelaskan variasi dalam populasi umum
dan untuk melindungi sub-populasi sensitif, faktor ketidakpastian 10 digunakan oleh
EPA dan ATSDR. Nilai 10 berasal dari faktor tiga kali lipat untuk perbedaan
toksikokinetik dan untuk faktor tiga kali lipat untuk toksikodinamik. Untuk
mengekstrapolasi dari hewan ke manusia dan memperhitungkan variabilitas
antarspesies antara manusia dan mamalia lain, faktor ketidakpastian 10 digunakan
oleh EPA dan ATSDR, dan seperti dengan ekstrapolasi intraspesies, faktor 10 kali
lipat ini diasumsikan terkait dengan toksikodinamik dan toksikokinetik .
Faktor ketidakpastian 10 digunakan ketika NOAEL berasal dari studi subkronik
dan bukan studi kronis digunakan sebagai dasar untuk perhitungan RfD kronis (hanya
EPA). Perhatikan bahwa ATSDR tidak melakukan ekstrapolasi ini tetapi
mendapatkan MRL kronis dan subkronik. Faktor ketidakpastian 10 digunakan untuk
menurunkan RfD atau MRL dari LOAEL ketika NOAEL tidak tersedia. Perlu dicatat
bahwa tidak ada dosis referensi untuk paparan kulit, namun ketika tidak ada data
penyerapan kulit yang tidak memadai, EPA menggunakan faktor default 10% untuk
memperkirakan ketersediaan hayati untuk penyerapan kulit. Faktor pengubah mulai
dari 1 hingga 10 dimasukkan oleh EPA hanya untuk mencerminkan penilaian
profesional kualitatif dari ketidakpastian tambahan dalam studi kritis dan dalam
seluruh basis data untuk bahan kimia yang tidak secara eksplisit ditangani oleh
faktor-faktor ketidakpastian sebelumnya.
 Perbaikan RfC telah menggunakan data mekanistik untuk memodifikasi faktor
ketidakpastian antarspesies 10 (Jarabek, 1995). Pembaca harus menghargai bahwa
dengan rute penghirupan paparan, penyesuaian dosimetri diperlukan dan dapat
mempengaruhi ekstrapolasi data toksisitas agen terhirup untuk penilaian risiko
kesehatan manusia. EPA telah memasukkan pemodelan dosimetri dalam perhitungan
RfC, dan faktor penyesuaian dosimetri (DAF) yang dihasilkan yang digunakan dalam
menentukan RfC tergantung pada sifat-sifat fisiokimia dari racun yang dihirup serta
jenis model dosimetri mulai dari struktur model yang belum sempurna hingga
optimal. Pada dasarnya, penggunaan DAF dapat mengurangi faktor ketidakpastian
default untuk ekstrapolasi antarspesies dari 10 menjadi 3,16.
Undang-Undang Perlindungan Kualitas Makanan (FQPA) tahun 1996 sekarang
mensyaratkan bahwa faktor keamanan tambahan 10 digunakan dalam penilaian risiko
pestisida untuk memastikan keselamatan bayi dan anak-anak, kecuali EPA dapat
menunjukkan bahwa margin keselamatan yang memadai dijamin tanpa itu
(Scheuplein, 2000). Rasional di balik faktor keamanan tambahan ini adalah bahwa
bayi dan anak-anak memiliki pola konsumsi makanan yang berbeda dari orang
dewasa dan bayi, dan anak-anak lebih rentan terhadap racun daripada orang dewasa.
Kita tahu dari studi farmakokinetik dengan berbagai obat-obatan manusia bahwa
eliminasi obat lebih lambat pada bayi hingga usia 6 bulan daripada pada orang
dewasa, dan oleh karena itu ada potensi untuk konsentrasi jaringan yang lebih besar
dan kerentanan untuk efek neonatal dan postnatal. Berdasarkan pengamatan ini, US
EPA mendukung faktor keamanan default yang lebih besar atau kurang dari 10, yang
dapat digunakan berdasarkan data yang dapat diandalkan. Namun, ada beberapa data
ilmiah dari manusia atau hewan yang memungkinkan perbandingan sensitivitas anak-
anak dan orang dewasa, tetapi ada beberapa contoh, seperti timah, di mana anak-anak
adalah populasi yang lebih sensitif. Itu beberapa kasus perbedaan kualitatif dalam
kerentanan terkait usia kecil di atas usia 6 bulan, dan perbedaan kuantitatif dalam
toksisitas antara anak-anak dan orang dewasa kadang-kadang bisa kurang dari faktor
2 atau 3. Oleh karena itu, banyak upaya penelitian dalam penilaian risiko bertujuan
dalam mengurangi kebutuhan ini faktor ketidakpastian standar, meskipun penilai
risiko dibatasi oleh kualitas data bahan kimia yang menarik. Dengan data yang
mencukupi dan munculnya model farmakokinetik berbasis fisiologis yang canggih
dan tervalidasi serta model respons dosis berbasis biologis (Conolly dan Butterworth,
1995), nilai-nilai default ini dapat diganti dengan faktor berbasis sains. Dalam
beberapa kasus mungkin ada data yang cukup untuk dapat memperoleh distribusi
daripada perkiraan titik.

24.3.2 Penurunan Derajat Pengembangan Toksik RfD

Toksisitas perkembangan mencakup segala efek merugikan yang dihasilkan oleh
paparan selama perkembangan embrionik, dan pengaruhnya dapat berupa malformasi
fisik sementara atau terang-terangan. Efek buruk termasuk kematian, kelainan
struktural, pertumbuhan yang berubah, dan defisiensi fungsional. Toksisitas ibu juga
dipertimbangkan. Bukti dinilai dan diberikan penunjukan bukti sebagai berikut:
kategori A, kategori B, kategori C, dan kategori D. Skema memperhitungkan rasio
dosis maternotoxic minimum dengan dosis teratogenik minimum, insiden malformasi
dan dengan demikian bentuk kurva dosis-respons atau keterkaitan dosis dari masing-
masing malformasi, dan jenis malformasi pada dosis rendah. Sejumlah faktor
ketidakpastian juga digunakan sesuai dengan kategori yang ditentukan sebagai
berikut: kategori A = 1–400, kategori B = 1–300, kategori C = 1–250, dan kategori D
= 1–100. RfD perkembangan didasarkan pada durasi paparan yang singkat dan
karenanya tidak dapat diterapkan pada paparan seumur hidup.

24.3.3 Penentuan RfD dan RfC

Naphthalene dengan Pendekatan NOAEL RfC inhalasi untuk Naphthalene adalah
0,003 mg / m3, dan RfC ini berasal dari studi inhalasi NTP kronis (2 tahun) pada
tikus yang menggunakan paparan 0, 10, atau 30 ppm (NTP, 1992). Kelompok tikus
terpapar selama 5 hari seminggu dan 6 jam sehari. Penelitian ini mengidentifikasi
LOAEL 10 ppm. Sebuah insiden yang terkait dosis peradangan kronis epitel saluran
hidung dan paru-paru diamati. Konsentrasi LOAEL ini dinormalisasi dengan
menyesuaikan pola paparan 6 jam per hari dan 5 hari per minggu. LOAEL sebesar
9,3 mg / m3 diperoleh diperoleh dengan mengubah 10 ppm pertama menjadi mg / m3
dan kemudian tingkat penyesuaian durasi selama 6 jam / hari dan 5 hari / minggu
selama 103 minggu. UF dari 3000 digunakan, di mana 10 adalah untuk ekstrapolasi
antarspesies (tikus untuk manusia), 10 untuk variasi intraspesies pada manusia, 10
untuk menggunakan LOAEL sebagai pengganti NOAEL, dan 3 untuk defisiensi
database. RfD oral untuk naphthalene adalah 0,02 mg / kg / hari, dan penelitian oleh
Battelle (1980) digunakan untuk menghitung RfD. Penurunan berat badan adalah titik
akhir paling sensitif pada kelompok tikus Fischer 344 yang diberi 0, 25, 50, 100, 200,
atau 400 mg / kg selama 5 hari / minggu selama 13 minggu. Dosis ini juga
disesuaikan durasi masing-masing menjadi 0, 17,9, 35,7, 71,4, 142,9, dan 285,7 mg /
kg / hari. NOAEL untuk penurunan> 10% berat badan dalam penelitian ini adalah 71
mg / kg / hari. UF 3000 didasarkan pada 10 untuk ekstrapolasi tikus ke manusia, 10
untuk variasi manusia, 10 untuk ekstrapolasi dari subkronik ke kronis, dan 3 untuk
defisiensi basis data termasuk kurangnya studi paparan oral kronis.

24.3.4 Pendekatan Dosis Benchmark

Ada beberapa masalah yang terkait dengan menggunakan pendekatan NOAEL
untuk memperkirakan RfD dan RfC. Kendala pertama yang jelas adalah bahwa
NOAEL harus dengan definisi menjadi salah satu dosis percobaan yang diuji. Setelah
dosis ini diidentifikasi, sisa kurva dosis-respons diabaikan. Dalam beberapa desain
eksperimental di mana tidak ada NOAEL yang dapat diidentifikasi selain LOAEL,
kurva dosis-respons sekali lagi diabaikan, dan NOAEL diturunkan dengan penerapan
faktor-faktor ketidakpastian seperti yang dijelaskan sebelumnya. Pendekatan NOAEL
ini tidak memperhitungkan variabilitas dalam estimasi respon dosis, dan lebih jauh
percobaan yang menguji lebih sedikit hewan menghasilkan NOAEL yang lebih besar
dan dengan demikian RfD dan RfC yang lebih besar. Pendekatan alternatif yang
dikenal sebagai pendekatan dosis patokan (BMD) telah dikembangkan dan
diimplementasikan oleh penilai risiko sebagai alternatif dari pendekatan NOAEL
untuk memperkirakan RfD dan RfCs. Pendekatan ini tidak dibatasi oleh desain
eksperimental sebagai pendekatan NOAEL, dan menggabungkan informasi tentang
ukuran sampel dan bentuk kurva dosis-respons. Faktanya, pendekatan ini dapat
digunakan untuk efek merugikan baik ambang maupun tidak, serta set data kontinu
dan kuantitatif.
Ini membutuhkan penggunaan Perangkat Lunak Dosis Benchmark di mana
respons dosis dimodelkan dan batas kepercayaan yang lebih rendah untuk dosis pada
tingkat respons tertentu (respons benchmark) dihitung. Respons tolok ukur biasanya
ditetapkan sebagai respons 1–10%; yaitu, sesuai dengan dosis yang terkait dengan
tingkat risiko rendah seperti 1-10%. Gambar 24.3 menunjukkan bagaimana dosis
efektif yang sesuai dengan perubahan efek / respons spesifik (misalnya, 10%) di atas
latar belakang dan kepercayaan 95% lebih rendah yang terikat pada dosis dihitung.
Yang terakhir sering disebut sebagai BMDL atau LBMD, sebagai lawan dari BMD,
yang tidak memiliki kepercayaan ini terbatas terkait dengannya. Karena tolok ukur
mewakili batas bawah statistik, eksperimen yang lebih besar cenderung, secara rata-
rata, untuk memberikan tolok ukur yang lebih besar, sehingga memberi penghargaan
pada eksperimen yang baik.
Ini tidak terjadi dengan NOAEL, karena ada hubungan terbalik antara NOAEL
dan ukuran percobaan. Misalnya, eksperimen yang lebih buruk yang kurang sensitif
untuk mendeteksi peningkatan risiko yang signifikan secara statistik, menghasilkan
NOAEL dan RFD yang lebih tinggi, yang mungkin memiliki tingkat risiko yang tidak
dapat diterima dan tidak dapat diterima. Inessence, NOAEL sangat sensitif terhadap
ukuran sampel, dan bisa juga ada variabilitas yang tinggi di antara eksperimen.
Dengan pendekatan dosis patokan, semua dosis dan kemiringan kurva memengaruhi
perhitungan, variabilitas data dipertimbangkan, dan BMD kurang bervariasi di antara
percobaan. Dalam pendekatan BMD, data toksikologis kuantitatif seperti data kontinu
(berat organ tingkat serum, dll.) Dan data kuantitatif atau kejadian (temuan patologi,
anomali genetik, dll.) Disesuaikan dengan berbagai model respons dosis yang
dijelaskan dalam literatur. Dosis patokan yang dihasilkan yang, misalnya, sesuai
dengan risiko tumor 10% umumnya dapat diperkirakan dengan presisi yang memadai
dan tidak terlalu tergantung pada model dosis-respons yang digunakan untuk
menyesuaikan data. Perhatikan bahwa interval dosis tidak diperlukan untuk estimasi
BMD. Ini akan sangat dihargai di bagian penilaian risiko kanker dari bab ini.

24.3.5 Penentuan BMD dan BMDL untuk ETU

Metode BMD telah cukup luas dalam menilai data kuantitatif, dan sangat sering
melibatkan analisis data dari toksisitas perkembangan dan reproduksi (ETU) pada 0,
5, 10, 20, 40, dan 80 mg / kg dosis, dan jumlah yang terpengaruh dengan anomali
janin per jumlah tikus adalah 0/167, 0/132, 1/138, 14/81, 142/178, dan 24/24, masing-
masing. Perhitungan dosis patokan dapat melibatkan pemanfaatan model probabilitas
dosis-respons yang diberikan, tetapi dalam contoh ini model Weibull kuantitatif
digunakan dan efek khusus ditetapkan 0,01 (1%) dengan tingkat kepercayaan 0,95.
BMD ditetapkan menjadi 8,9 mg / kg, dan BMDL adalah 6,9 mg / kg. Nilai ini dekat
dengan NOAEL, yaitu 5 mg / kg, tetapi hal ini menunjukkan bahwa NOAEL
mendekati batas kepercayaan yang lebih rendah pada BMD terkait dengan risiko
berlebih sekitar 1% untuk proporsi kelainan janin. Faktanya, analisis empiris terhadap
beberapa 486 studi toksisitas perkembangan telah menunjukkan bahwa NOAEL dapat
menghasilkan risiko berlebih sebesar 5% untuk proporsi janin yang mati atau cacat
per liter. Pembaca harus pada tahap ini mengakui bahwa pendekatan BMD juga dapat
digunakan dalam penilaian risiko kanker karena kita sering kali bekerja dengan data
kuantitatif yang cocok untuk pemodelan BMD.

24.3.6 Mengukur Risiko untuk Efek Non-Karsinogenik: Quotient Bahaya

Ukuran yang digunakan untuk menggambarkan potensi toksisitas non-
karsinogenik yang terjadi tidak dinyatakan sebagai probabilitas. Pendekatan
probabilistik digunakan pada kanker RA. Untuk noncancer RA, potensi efek
nonkarsinogenik dievaluasi dengan membandingkan tingkat paparan (E) selama
periode waktu tertentu dengan dosis referensi (RfD). Rasio ini disebut sebagai hazard
quotient: secara umum, semakin besar nilai E / RfD melebihi kesatuan, semakin
besar tingkat perhatian. Perhatikan bahwa ini adalah rasio dan tidak dapat ditafsirkan
sebagai probabilitas statistik.

24.3.7 Campuran Kimia

Populasi manusia lebih mungkin terpapar secara simultan atau berurutan pada
campuran bahan kimia daripada satu bahan kimia tunggal. Pendekatan standar baku
untuk penilaian risiko campuran mempertimbangkan dosis dan respons komponen
campuran sebagai aditif. Namun, harus juga diakui bahwa komponen dalam
campuran juga dapat menghasilkan efek sinergis, antagonis, atau tidak toksikologis
setelah terpapar pada campuran kimia. Oleh karena itu toksisitas campuran tidak
selalu dapat diprediksi bahkan jika kita mengetahui mekanisme semua komponen
toksik dalam campuran tertentu. Selanjutnya dosimetri jaringan dapat menjadi rumit
oleh interaksi pada rute masuk (misalnya, GIT, permukaan kulit) dan mekanisme
pembersihan dalam tubuh. Pada dasarnya, ada banyak ketidakpastian yang terlibat
dalam mencoba mengekstrapolasi efek setelah paparan campuran kimia. Beberapa
model PBPK telah digunakan untuk mengukur efek ini dan juga menyediakan
beberapa informasi yang berguna untuk penilaian risiko campuran bahan kimia
(Krishnan et al., 1994; Haddad et al. 2001). FQPA 1996 juga telah mengamanatkan
bahwa EPA juga harus mempertimbangkan untuk menerapkan penilaian risiko
kumulatif untuk pestisida. Penilaian risiko kumulatif biasanya melibatkan integrasi
bahaya dan analisis paparan kumulatif, dan itu terutama melibatkan paparan non-
kerja kumulatif dengan berbagai rute atau jalur ke dua atau lebih pestisida atau bahan
kimia yang berbagi mekanisme umum toksisitas. Prosedur perhitungan berbeda untuk
efek karsinogenik dan nonkarsinogenik, tetapi kedua rangkaian prosedur
mengasumsikan aditivitas dosis dengan tidak adanya informasi tentang campuran:
Pendekatan indeks bahaya (HI) ini serta indeks lainnya (misalnya, faktor potensi
relatif) diterapkan untuk komponen campuran yang menginduksi efek toksik yang
sama dengan mekanisme aksi yang identik. Dalam kasus di mana ada mekanisme
yang berbeda, nilai HI yang terpisah dapat dihitung untuk setiap titik akhir yang
menjadi perhatian. Seperti yang ditunjukkan oleh persamaan di atas, HI mudah untuk
dihitung, karena hanya ada penskalaan konsentrasi pemaparan masing-masing
komponen dengan ukuran potensi relatif seperti RfD atau RfC, dan menambahkan
konsentrasi skala untuk mendapatkan indikator risiko dari paparan ke campuran
keprihatinan.
Namun, sebagaimana disebutkan di atas, pendekatan aditivitas ini tidak
memperhitungkan dosimetri jaringan dan interaksi farmakokinetik. Penilaian risiko
yang diterbitkan baru-baru ini telah menggunakan model PBPK campuran untuk
menjelaskan beberapa interaksi farmakokinetik di antara konstituen campuran. Model
PBPK berbasis interaksi ini dapat mengukur perubahan dalam metrik dosis jaringan
bahan kimia selama paparan campuran dan dengan demikian meningkatkan dasar
mekanistik penilaian risiko campuran. Akhirnya pembaca harus menyadari bahwa HI
ini berbeda dari istilah yang dikenal sebagai margin of safety (MOS), yang
merupakan rasio dari NOAEL kritis atau kronis untuk titik akhir toksikologis spesifik
dengan perkiraan paparan manusia. Nilai MOS lebih besar dari 100 umumnya
dianggap protektif jika NOAEL berasal dari data hewan.

24.4 PENILAIAN RISIKO KANKER

Untuk penilaian risiko kanker, ada asumsi bahwa ambang batas untuk dampak
buruk tidak ada pada sebagian besar bahan kimia individu. Diasumsikan bahwa
sejumlah kecil peristiwa molekuler dapat membangkitkan perubahan dalam satu sel
tunggal yang dapat menyebabkan proliferasi sel yang tidak terkendali dan akhirnya ke
keadaan klinis penyakit. Mekanisme ini disebut sebagai "nonthreshold" karena pada
dasarnya diyakini tidak ada tingkat paparan bahan kimia seperti itu yang tidak
menimbulkan probabilitas terbatas, betapapun kecilnya, menghasilkan respons
karsinogenik. Artinya, tidak ada dosis yang harus bebas risiko. Oleh karena itu, dalam
evaluasi risiko kanker, ambang efek tidak dapat diperkirakan. Untuk efek
karsinogenik, US EPA menggunakan evaluasi dua bagian: (1) zat pertama-tama
diberikan klasifikasi bobot-bukti dan kemudian (2) faktor kemiringan dihitung.
Menetapkan bobot bukti. Tujuannya di sini adalah untuk menentukan
kemungkinan bahwa agen tersebut adalah karsinogen manusia. Bukti dikarakterisasi
secara terpisah untuk penelitian pada manusia dan penelitian pada hewan sebagai
cukup, terbatas, tidak memadai, tidak ada data, dan bukti tidak berpengaruh.
Berdasarkan karakterisasi ini dan pada sejauh mana bahan kimia telah terbukti
menjadi karsinogen pada hewan atau manusia atau keduanya, bahan kimia tersebut
diberikan klasifikasi bobot-bukti sementara. Sistem klasifikasi EPA AS (EPA, 1986)
yang ditunjukkan pada Tabel 24.3 telah direvisi dalam panduan yang diusulkan EPA
(1996) dan draft panduan yang lebih baru (EPA, 1999). Sistem ini juga diadaptasi
dari pendekatan yang diambil oleh Badan Internasional untuk Penelitian Kanker
(IARC).
Sistem klasifikasi alfanumerik ini telah diganti dengan narasi dan kategori
deskriptor berikut: diketahui / mungkin, tidak dapat ditentukan, atau tidak mungkin.
Pedoman EPA (1996) ini menunjukkan bahwa tidak hanya temuan tumor merupakan
pertimbangan penting, tetapi juga hubungan struktur-aktivitas, mode aksi agen
karsinogenik pada tingkat seluler atau subseluler dan proses toksikinetik dan
metabolisme.
Pedoman yang direvisi ini juga menunjukkan bahwa penimbangan bukti harus
membahas kondisi di mana agen dapat dinyatakan. Sebagai contoh, agen mungkin
"kemungkinan" bersifat karsinogenik melalui paparan inhalasi tetapi "tidak mungkin"
melalui paparan oral. Narasi akan meringkas banyak informasi ini serta mode
informasi tindakan. 2. Mengukur risiko efek karsinogenik. Pada bagian kedua
evaluasi, pedoman EPA (1986) mensyaratkan bahwa risiko kuantitatif didasarkan
pada evaluasi bahwa bahan kimia tersebut adalah karsinogen manusia yang diketahui
atau kemungkinan, nilai toksisitas yang menentukan secara kuantitatif hubungan
antara dosis dan respons (slope factor) dihitung. Faktor kemiringan telah dihitung
untuk bahan kimia di kelas A, B1, dan B2. Terkadang nilai diturunkan untuk orang-
orang di kelas C berdasarkan kasus per kasus. Faktor kemiringan adalah perkiraan
batas atas yang masuk akal dari kemungkinan respons per unit asupan bahan kimia
seumur hidup.
Faktor-faktor lereng telah disertai oleh klasifikasi bobot-bukti untuk
menunjukkan kekuatan bukti bahwa bahan kimia tersebut adalah karsinogen manusia.
Pengembangan faktor kemiringan memerlukan penerapan model pada set data yang
tersedia dan menggunakan model untuk memperkirakan dari dosis tinggi ke tingkat
paparan yang lebih rendah yang diharapkan untuk kontak manusia. Ada sejumlah
model ekstrapolasi dosis rendah yang dapat dibagi menjadi model distribusi
(misalnya, log-probit, Weibull) dan model mekanistik (mis. Multistage one-hit, multi-
hit, dan linierisasi).
Pedoman EPA 1986 untuk penilaian risiko karsinogen saat ini sedang direvisi,
dan sangat mungkin bahwa pedoman baru akan mendorong penggunaan model
berbasis biologis untuk penilaian risiko kanker. Pedoman sebelumnya (EPA, 1986)
merekomendasikan bahwa model multistage linier, yang merupakan model
mekanistik, digunakan sebagai model default dalam banyak kasus. Sebagian besar
model lain kurang konservatif. Model berbasis biologis yang diusulkan berusaha
untuk memasukkan sebanyak mungkin informasi mekanistik untuk sampai pada
perkiraan faktor kemiringan. Intinya, setelah data sesuai dengan model yang dipilih,
batas kepercayaan 95 persen atas kemiringan kurva respons dosis yang dihasilkan
dihitung. Ini mewakili probabilitas respons per asupan unit seumur hidup, atau bahwa
ada peluang 5% bahwa probabilitas respons bisa lebih besar dari nilai perkiraan
berdasarkan data eksperimental dan model yang digunakan.
Dalam beberapa kasus, faktor kemiringan berdasarkan pada data tanggapan-dosis
manusia didasarkan pada estimasi "terbaik" dan bukan pada batas kepercayaan 95
persen atas. Nilai toksisitas untuk efek karsinogenik dapat diekspresikan dalam
beberapa cara. Faktor kelerengan dinyatakan sebagai q1Faktor kelerengan∗:= Risiko
per unit dosis = Risiko per mg / kg-hari. Oleh karena itu faktor kemiringan dapat
digunakan untuk menghitung estimasi batas atas risiko (R) Risiko = q1∗[risiko × (mg
/ kg / hari) −1] × paparan (mg / kg / hari). Di sini risiko adalah probabilitas tanpa unit
(misalnya, 2 × 10-5) individu yang terkena kanker dan paparannya adalah asupan
harian yang sangat kronis rata-rata lebih dari 70 tahun: mg / kg / hari. Ini dapat
ditentukan jika kita dapat menentukan faktor kemiringan dan paparan manusia di
lokasi limbah atau lokasi pekerjaan. EPA biasanya menetapkan tujuan membatasi
risiko kanker seumur hidup dalam kisaran 10-6 hingga 10−4 untuk paparan bahan
kimia, sementara FDA biasanya bertujuan untuk risiko di bawah 10−6 untuk paparan
populasi umum. Karena itu sangat mungkin terjadi paparan yang sangat tinggi untuk
rentang risiko EPA yang diterima untuk dilampaui.
Rentang EPA dianggap melindungi populasi manusia yang umum dan sensitif.
Perlu dicatat bahwa urutan besarnya ini jauh lebih besar daripada yang digunakan
dalam memperkirakan RfD dan RfCs dalam penilaian risiko non-kanker. Karena
intake yang relatif rendah (dibandingkan dengan yang dialami oleh hewan uji) paling
mungkin dari paparan lingkungan di situs limbah berbahaya Superfund, umumnya
dapat diasumsikan bahwa hubungan dosis-respons akan linier pada bagian dosis
rendah dari model multistage dosis-respons melengkung. Persamaan di atas dapat
diterapkan pada situasi dosis rendah linier ini.
Persamaan linier ini hanya valid pada tingkat risiko rendah (yaitu, di bawah
estimasi risiko 0,01). Untuk risiko di atas 0,01 persamaan satu pukulan harus
digunakan: Risiko = 1 − exp (-exposure × slope factor). Seperti ditunjukkan di atas,
model ekstrapolasi berbasis biologis adalah pendekatan yang lebih disukai untuk
mengukur risiko terhadap karsinogen, meskipun ada kemungkinan bahwa semua data
yang diperlukan tidak akan tersedia untuk banyak bahan kimia. Pedoman EPA (1986)
telah dimodifikasi untuk memasukkan data tanggapan tentang efek agen pada proses
karsinogenik di samping data tentang insiden tumor. Efek prekursor dan data insiden
tumor dapat digabungkan untuk memperpanjang kurva respons dosis di bawah data
tumor; yaitu di bawah kisaran pengamatan. Dengan demikian, model dosis-respons
berbasis biologis atau spesifik kasus dikembangkan ketika ada data yang memadai,
atau prosedur standar baku digunakan ketika ada data yang tidak memadai untuk
secara memadai melengkungkan data.
Singkatnya, penilaian dosis-respons dipertimbangkan dalam dua bagian atau
langkah, rentang pengamatan dan kisaran ekstrapolasi, dan pendekatan utama yang
disukai adalah menggunakan model yang berdasarkan biologis atau model khusus
untuk kedua rentang ini. Pada langkah pertama dari proses ini, batas kepercayaan
95% yang lebih rendah pada dosis yang terkait dengan peningkatan 10% tumor atau
respons nontumor (LED10) diperkirakan diidentifikasi. Ketika paparan dunia nyata
manusia berada di luar kisaran data yang diamati atau eksperimental, ini berfungsi
sebagai titik awal atau menandai awal untuk ekstrapolasi ke tingkat paparan
lingkungan yang rendah ini.
Perhatikan bahwa prosedur ini sangat mirip dengan prosedur tolok ukur untuk
mengukur risiko bahan kimia nonkarsinogenik. Pada langkah kedua, model
berdasarkan kasus biologis atau spesifik kasus lebih disukai untuk digunakan dalam
ekstrapolasi untuk tingkat dosis yang lebih rendah asalkan ada data yang memadai.
Jika yang terakhir tidak demikian, maka pendekatan baku yang konsisten dengan cara
kerja zat kimia diimplementasikan dengan asumsi linearitas atau nonlinier dari
hubungan dosis-respons. Pendekatan standar linier adalah keberangkatan dari
pedoman 1986, yang menggunakan prosedur multistage linearlized (LMS), tetapi
didasarkan pada mode tindakan atau jika tidak ada data yang memadai untuk
mendukung mode aksi nonlinier. Singkatnya, ini melibatkan menggambar garis lurus
dari titik keberangkatan (LED10) ke titik asal (yaitu, nol). Ketika tidak ada bukti
linearitas atau ada mode aksi nonlinier, pendekatan default adalah analisis margin of
exposure (MOE).
Pendekatan MOE menghitung rasio antara LED10 dan paparan lingkungan, dan
analisis dimulai dari titik keberangkatan yang disesuaikan untuk perbedaan toksin
biologis antara spesies untuk memberikan dosis setara manusia. Akhirnya harus
dicatat bahwa sebelum FQPA pada tahun 1996, klausa Delaney melarang penetapan
toleransi atau tingkat maksimum yang diizinkan untuk zat tambahan makanan jika
telah terbukti memicu kanker pada manusia atau hewan. Ini adalah perubahan penting
dalam peraturan karena residu pestisida dianggap sebagai bahan tambahan makanan.
Karena FQPA, residu pestisida tidak lagi dianggap sebagai bahan tambahan makanan,
dan tidak ada larangan terhadap pengaturan toleransi untuk karsinogen.

24.5 PEMODELAN PBPK Pemodelan

Farmakokinetik berbasis fisiologis (PBPK) telah digunakan dalam penilaian
risiko untuk membuat ekstrapolasi yang lebih berbasis ilmiah, dan pada saat yang
sama membantu mengeksplorasi dan mengurangi ketidakpastian yang melekat.
Farmakokinetik historis telah bergantung pada model empiris, dan dalam banyak
kasus proses ini menawarkan sedikit wawasan tentang mekanisme penyerapan,
distribusi, dan pembersihan agen berbahaya dan tidak memfasilitasi terjemahan dari
percobaan hewan ke paparan manusia. Sebagai contoh, penskalaan dosis dengan
menggunakan berat atau ukuran tubuh sering kali menaksir terlalu tinggi atau
meremehkan tingkat racun di jaringan target.
Model PBPK dapat membantu memprediksi konsentrasi jaringan pada spesies
yang berbeda dalam berbagai kondisi berdasarkan parameter anatomi, fisiologis, dan
biokimia yang independen. Dalam analisis ini parameter fisiologis seperti volume
organ, koefisien partisi jaringan-darah, dan aliran darah ke kompartemen jaringan
spesifik yang dijelaskan oleh model, dihitung atau diperoleh dari literatur dan
diintegrasikan ke dalam model.
Analisis Monte Carlo, suatu bentuk analisis ketidakpastian, sekarang dapat
dilakukan, dan ini memungkinkan penyebaran ketidakpastian melalui model yang
menghasilkan estimasi varians output model. Ini dapat dicapai dengan parameter
model pengambilan sampel secara acak dari distribusi yang ditentukan; beberapa
parameter seperti curah jantung, parameter metabolik, dan log P, mungkin memiliki
distribusi lognormal, sedangkan parameter lainnya mungkin normal atau seragam.
Intinya, analisis Monte Carlo ketika digabungkan dengan PBPK mencirikan distribusi
risiko potensial dalam suatu populasi dengan menggunakan rentang nilai potensial
untuk setiap parameter input (bukan nilai tunggal) serta perkiraan bagaimana nilai-
nilai ini didistribusikan (Clewell dan Andersen, 1996). Dengan pendekatan ini,
ketidakpastian dapat diidentifikasi dan dikuantifikasi, dan dapat mengurangi tingkat
kekhawatiran yang tidak patut dalam melaporkan risiko paparan bahan kimia.
Pendekatan pemodelan matematika ini juga membantu mengidentifikasi bidang
penelitian ilmiah potensial yang dapat meningkatkan penilaian kesehatan manusia.
Dalam beberapa tahun terakhir telah ada upaya yang signifikan dalam menyelaraskan
penilaian risiko non kanker dan kanker (Barton et al., 1998; Clewell et al., 2002), dan
dalam hal ini pemodelan PKPD dapat menjadi alat yang sangat berguna dalam proses
penilaian risiko. Sebagai contoh, ingatlah bahwa penilaian risiko non-kanker
mengatasi variabilitas dalam suatu populasi dengan membagi NOAEL dengan 10,
sedangkan penilaian risiko kanker tidak membahas ini secara kuantitatif.
Pemodelan PBPK digabungkan dengan analisis Monte Carlo adalah salah satu
pendekatan seperti yang dijelaskan dalam paragraf sebelumnya yang akan membantu
mengatasi tingkat ketidakpastian dalam penilaian risiko. Sebagai kesimpulan, perlu
dicatat bahwa pemodelan PBPK telah digunakan dengan sangat sedikit racun.
Diharapkan bahwa kebijakan penilaian risiko akan mendorong penggunaan alat ini
serta model-model lain yang sesuai untuk mengintegrasikan informasi mekanistik dan
farmakokinetik (dosimetri), dan farmakodinamik (respons dosis) dari racun.
Peningkatan penilaian risiko kuantitatif pada akhirnya akan memberikan informasi
ilmiah yang akan memengaruhi proses pengambilan keputusan manajemen risiko.