Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Jurnal dari
Obat klinis

Tinjauan

KandidaInfeksi Terkait dengan Kelenjar Ludah—

Tinjauan Naratif
Soo Min Ok1,2,3, Donald Ho3, Tyler Lynd3, Yong-Woo Ahn1,2, Hye-Min Ju1,2, Sung-Hee Jeong1,2 dan
Kyoung Cheon3,*

1 Departemen Oral Medicine, Dental and Life Science Institute, Pusan National University,
Yangsan 50612, Korea; oksoomin@pusan.ac.kr (S.-mO); ahnyongw@pusan.ac.kr (Y.-WA);
hyungtaejoa@naver.com (H.-MJ); drcookie@pusan.ac.kr (S.-HJ)
2 Institut Penelitian Gigi, Rumah Sakit Gigi Universitas Nasional Pusan, Yangsan 50612, Departemen
3 Kedokteran Gigi Anak Korea, Universitas Alabama di Birmingham, Birmingham, AL 35294, AS;
donaldho@uab.edu (DH); tlynd@uab.edu (TL)
* Korespondensi: kcheon@uab.edu

Abstrak:Kandidaspesies adalah patogen oportunistik global umum yang dapat berulang kali dan secara kronis
menyebabkan infeksi mukosa mulut dan menciptakan lingkungan inflamasi, yang menyebabkan disfungsi
organ. LisanKandidainfeksi dapat menyebabkan kerusakan sementara atau permanen pada kelenjar ludah,
mengakibatkan kerusakan sel asinar dan pembentukan jaringan parut. Fungsi kelenjar ludah yang terbatas
menyebabkan ketidaknyamanan dan penyakit pada mukosa mulut, seperti mulut kering dan infeksi terkait.
Tinjauan naratif ini mencoba meringkas anatomi dan fungsi kelenjar ludah, hubungan antaraKandidadan air
liur, efek dariKandidainfeksi pada kelenjar ludah, dan strategi pengobatan. Secara keseluruhan, dokter harus
mengelola secara proaktifKandida infeksi dengan mendidik pasien tentang manajemen kebersihan mulut untuk
populasi yang rentan, sering melakukan pemeriksaan untuk diagnosis tepat waktu, dan menyediakan rencana
perawatan yang efektif.

----
--- Kata kunci:kandidiasis mulut; kelenjar ludah; air liur; perlakuan

Kutipan:Oke, S.-M.; Ho, D.; Lynd, T.;

Ahn, Y.-W.; Ju, H.-M.; Jeong, S.-H.;
Cheon, K.KandidaInfeksi Terkait
dengan Kelenjar Ludah—Tinjauan 1. Perkenalan
Naratif.J.Clin. Kedokteran2021, 10, Kelenjar ludah, komponen penting untuk menjaga kesehatan mulut, rentan
97. https://doi.org/10.3390/ terhadap berbagai patologi, termasuk kandidiasis. Kelenjar ludah umumnya
jcm10010097
diklasifikasikan sebagai kelenjar ludah mayor atau minor berdasarkan ukuran, distribusi,
dan karakteristik fungsionalnya.1]. Kelenjar ludah mayor terdiri dari kelenjar parotid,
Diterima: 29 November 2020
submandibular, dan sublingual [1].2], yang memproduksi dan mengeluarkan air liur,
Diterima: 26 Desember 2020
melembabkan mukosa intraoral dan gigi, menjaga kebersihan mulut, dan memfasilitasi
Diterbitkan: 30 Desember 2020
rasa, menelan, berbicara, dan pengunyahan [3]. Kelenjar ludah minor didistribusikan ke
seluruh permukaan mukosa mulut, menghasilkan ludah lendir dengan zat organik,
Catatan Penerbit:MDPI tetap netral
sehubungan dengan klaim yurisdiksi
bahkan di malam hari, dan melindungi mukosa mulut dari cedera.4–6]. Khususnya,
dalam peta yang diterbitkan dan afiliasi
kelenjar ludah menghasilkan imunoglobulin (Ig) A sekretorik konsentrasi tinggi, yang
kelembagaan.
mencegah Ig lain dipecah oleh enzim proteolitik dari mikroba [7,8]. Fungsi kritis air liur
ini ditekan saat kelenjar ludah dirusak olehKandidainfeksi.
Kandidaadalah genus ragi dan patogen jamur utama manusia [9].Kandidaspesies adalah
patogen oportunistik yang berulang kali dan kronis dapat menyebabkan infeksi mukosa mulut [10,
Hak cipta:© 2020 oleh penulis. 11]. Spesies yang paling umum ditemukan di mulutKandidainfeksi adalahkandida albikan, karena
Penerima Lisensi MDPI, Basel, Swiss. sifat kepatuhan selnya dan potensi patogen yang besar [12].C.albicansdiisolasi dari lebih dari 80%
Artikel ini adalah artikel akses terbuka
oralKandidaluka [13]. Spesies lain yang relevan secara klinis termasukCandida glabrata,Kandida
yang didistribusikan berdasarkan syarat
tropis, Kandidaparapsilosis, Candida kefir, Candida dubliniensis, Kandidalusitaniae, Kandidakrusei,
dan ketentuan lisensi Creative Commons
dan Candida guilliermondii [14]. Telah dilaporkan bahwa 30-45% orang dewasa sehat membawa
Attribution (CC BY) (https://
oralKandidaorganisme, dan 25-80% orang dewasa mengembangkan kandidiasis oral dalam
creativecommons.org/licenses/by/ 4.0/).
kondisi menggunakan antibiotik, steroid, atau

J.Cli n. Kedokteran2021,10, 97. https://doi.org/10.3390/jcm10010097 https://www.mdpi.com/journal/jcm

J.Clin. Kedokteran2021,10, 97 2 dari 18

imunosupresan; gangguan fungsi kelenjar ludah; gigi palsu yang tidak dipasang dengan benar;
kebersihan mulut yang buruk; dan diet tinggi karbohidrat. Selain itu, 49–54% bayi sehat membawa
oralKandidaorganisme, dan 5-7% bayi mengalami kandidiasis oral.15,16]. Secara umum, populasi
yang paling sering terkena adalah orang paruh baya hingga lanjut usia. Tingkat prevalensi setinggi
70% telah dilaporkan pada penghuni panti jompo [17]. Kandidiasis oral terkait gigitiruan sering
terjadi dan terjadi secara global. Selain itu, perempuan sedikit lebih sering terkena daripada laki-
laki.17]. Kandidiasis oral juga terjadi pada pasien immunocompromised, dengan perkiraan
prevalensi 9-31% dari pasien AIDS (Acquired Immuno Deficiency Syndrome) dan 20% dari pasien
kanker.18].
Reaksi peradangan tuan rumah terhadapKandidainfeksi dapat berdampak negatif
pada jaringan dan fungsi kelenjar ludah. SelamaKandidainfeksi, penetrasi leukosit epitel
dan peradangan subepitel diamati pada pemeriksaan histologis [19]. Mediator inflamasi,
seperti kemokin dan sitokin (TNF-α, IL-6, dan IL1β), disekresikan dari sel epitel oral dan
sel fagosit, termasuk neutrofil, makrofag, dan sel dendritik.19]. Reaksi inflamasi tersebut
dapat merusak kelenjar ludah berupa sialektasis, duktus ektasia, dan destruksi asinar
progresif. Kelenjar ludah sublingual dan minor terletak di lapisan superfisial mukosa
mulut dan mungkin lebih rentan terhadap kerusakan yang dimediasi inflamasi.

Berdasarkan pengamatan klinis dan bukti patologis dari literatur, artikel ulasan ini
membahas anatomi dan fungsi kelenjar ludah, hubungan antara Kandidadan air liur,
efek oralKandidainfeksi pada kelenjar ludah, dan strategi pengobatan untuk memerangi
Kandidainfeksi.

2. Anatomi dan Fungsi Kelenjar Ludah

Untuk memahami implikasi dariKandidainfeksi dan bagaimana hal itu mempengaruhi
kelenjar ludah, anatomi dan fungsi kelenjar ludah yang normal dijelaskan. Seperti yang
ditunjukkan pada Gambar1, ada tiga kelenjar ludah utama: kelenjar parotis, submandibular,
dan sublingual di rongga mulut. Kelenjar parotid berpasangan adalah yang terbesar dari
kelenjar ludah utama; mereka dikemas dan terletak lateral ramus mandibula [20]. Kelenjar
parotid terutama terdiri dari asini serosa, mensekresi air liur yang kaya α-amilase. Saliva α-
amilase diketahui memainkan peran sekunder dalam mencegah perlekatan bakteri pada
permukaan mulut dan menghilangkan bakteri dari rongga mulut.21]. Kelenjar
submandibular berpasangan adalah kelenjar ludah terbesar kedua, terletak di segitiga
submandibular, terdiri dari otot digastrik anterior dan posterior, dan batas bawah
mandibula, membentuk bagian posterior dasar mulut, di atas otot mylohyoid. Kelenjar
submandibular terdiri dari campuran populasi asinus dengan fungsi mukosa dan serosa.20].
Kelenjar sublingual adalah kelenjar ludah mayor terkecil dan terletak tepat di bawah selaput
lendir di dasar mulut [22]. Berbeda dengan kelenjar parotid dan submandibular, kelenjar
sublingual tidak berkapsul dan menyebar ke seluruh ruang sublingual. Ruang sublingual
tepat di bawah dasar mulut dan di atas otot mylohyoid. Kelenjar sublingual mengeluarkan air
liur lendir, larutan kental yang kaya akan lendir. Sementara kelenjar parotid dan
submandibular memiliki duktus bercabang panjang yang mengandung semua segmen
duktus (ekskretoris, diselingi, dan lurik), kelenjar sublingual tidak memiliki saluran lurik. Tiga
kelenjar ludah utama menyumbang lebih dari 90% volume air liur yang disekresikan.
J.Clin. Kedokteran2021,10, 97 3 dari 18

Gambar 1.Gambar menunjukkan lokasi kelenjar ludah utama dan salurannya. Catatan: Kelenjar sublingual terletak di
bawah epitel oral dasar mulut. Diadaptasi dengan izin Radiological Society of North America, dari “Imaging the Floor of
the Mouth and the Sublingual Space”, 31, 5, 2011 [23]; izin disampaikan melalui Copyright Clearance Center, Inc.

Kelenjar ludah minor terletak di submukosa, di mana mereka dikelilingi oleh jaringan
ikat, atau tertanam di antara serat otot (Gambar2). Antara 600 dan 1000 kelenjar ludah minor
tersebar di seluruh mukosa mulut kecuali gingiva, aspek dorsal anterior lidah, garis tengah
dan bagian anterior langit-langit keras. Kelenjar ludah minor terdiri dari kelompok sel
sekretorik kecil dengan saluran ekskretoris pendek yang membawa produk ludah ke
permukaan mukosa.4]. Kelenjar ludah minor memiliki diameter 1–5 mm dan tidak memiliki
kapsul seperti kelenjar sublingual. Sebagian besar kelenjar ludah kecil mengeluarkan air liur
lendir; namun, kelenjar Von Ebner mengeluarkan air liur serosa atau campuran. Kelenjar Von
Ebner berdekatan dengan papila foliate dan sirkumvalata di dorsum dan posterior lidah.4].
Meskipun kelenjar ludah minor menghasilkan sekitar 10% dari total volume ludah.24],
kelenjar ludah minor tersebar luas di seluruh submukosa mulut dan mengeluarkan lendir
ludah yang melimpah, yang bertindak sebagai pelumas. Musin adalah komponen penting
dari air liur, untuk menghindari sensasi subjektif dari mulut kering.6]. Dengan sekresi lendir
ludah dari kelenjar ludah minor, pembentukan film pelumas pada permukaan mulut
berkontribusi terhadap pembasahan dan perlindungan mukosa.5]. Sementara itu, para
peneliti menunjukkan bahwa laju aliran kelenjar ludah minor merupakan faktor penting
untuk penilaian mulut kering [25,26]. Karena perasaan subyektif dari mulut kering dikaitkan
dengan penurunan laju aliran kelenjar ludah minor, laju aliran kelenjar ludah minor dapat
digunakan sebagai alat penilaian xerostomia [25,26]. Selanjutnya, kelenjar ludah minor
menghasilkan air liur saat tidur. Tampaknya penurunan laju aliran kelenjar ludah kecil dapat
menyebabkan mulut kering di malam hari [27]. Dengan sekresi lendir ludah dari kelenjar
ludah minor, pembentukan film pelumas pada permukaan mulut berkontribusi terhadap
pembasahan dan perlindungan mukosa.5]. Kelenjar saliva minor juga mensekresi komponen
antibakteri konsentrasi tinggi, seperti IgA, untuk melindungi mukosa mulut.28]. Lebih dari
sepertiga IgA sekretorik disekresikan dari kelenjar ludah minor dalam ludah utuh.29]. IgA
sekretori meningkatkan aktivitas antibakteri musin, laktoferin, peroksidase, dan aglutinin.30].
J.Clin. Kedokteran2021,10, 97 4 dari 18

Gambar 2.(sebuah) Distribusi kelenjar ludah minor di rongga mulut (ditampilkan sebagai warna ungu). Diadaptasi dengan izin
dari Wolters Kluwer Medknow Publications from Review of the Major and Minor Salivary Glands, Part 1: Anatomy, Infectious, and
Inflammatory Processes, 8, 1, 2018 [31]. (b) Kelenjar ludah minor terletak tepat di bawah epitel oral (Disesuaikan dengan izin
Elsevier Science and Technology Books fromPerbandingan Anatomi dan Histologi: Atlas Tikus, Tikus, dan Manusia, 2017 [32]). (
sebuah,b) Izin disampaikan melalui Copyright Clearance Center, Inc.

Air liur utuh yang disekresikan oleh kelenjar ludah mayor dan minor merupakan cairan
penting untuk pemeliharaan dan fungsi rongga mulut. Air liur memulai proses pencernaan
dengan enzim pencernaan, sekaligus melumasi makanan padat, untuk membantu melewati
kerongkongan. Air liur memainkan peran penting dalam pengucapan dan rasa dengan
melembabkan lidah dan jaringan lain di mulut. Saliva menjaga keseimbangan asam-basa rongga
mulut, untuk melindungi gigi dan jaringan lunak dari paparan asam yang berkepanjangan karena
diet dan refluks gastroesofageal.33,34]. Selain itu, seluruh air liur mengandung beberapa molekul
pensinyalan yang penting untuk regenerasi mukosa mulut dan esofagus, termasuk faktor
pertumbuhan epidermal, faktor pertumbuhan fibroblast, faktor pertumbuhan saraf, dan
transformasi faktor pertumbuhan alfa. Selain itu, laktoferin, Ig air liur, dan lisozim menghambat
perkembangan infeksi bakteri atau jamur rongga mulut.33]. Karena lokasinya tepat di bawah
mukosa, kelenjar sublingual dan kelenjar ludah minor rentan terhadap infeksi mukosa. Oleh
karena itu, saliva dari kelenjar saliva mayor dan minor mencegah penyakit mukosa mulut, menjaga
kebersihan mulut, dan melumasi rongga mulut.

3. Patologi Kelenjar Ludah

3.1. Penyakit Menular yang Melibatkan Virus, Bakteri, dan Jamur
3.1.1. Penyakit Infeksi Virus dan Bakteri
Jaringan kelenjar ludah dapat terinfeksi banyak virus dan bakteri, sehingga meningkatkan
kerentanan kandidiasis. Parotitis epidemik disebabkan olehParamyxovirus(gondongan adalah
infeksi yang paling umum) dan berkembang menjadi edema parotid dengan gejala sistemik,
termasuk demam, anoreksia, malaise, dan sakit kepala.35]. HIV menginfeksi kelenjar parotis dan
dapat menyebabkan pembentukan lesi kistik limfoepitel jinak.Coxsackie virus dan virus Hepatitis C
adalah virus terikat RNA yang dapat menginfeksi kelenjar ludah dan merusak jaringan inang,
menyebabkan mulut kering [35].Sitomegalovirus(CMV) adalah virus yang tersebar luas dengan
gejala mulai dari disfungsi organ asimtomatik hingga parah. Infeksi CMV manusia, biasanya
mempengaruhi kelenjar air liur, bisa tanpa gejala pada orang sehat,
J.Clin. Kedokteran2021,10, 97 5 dari 18

atau itu bisa menjadi infeksi virus yang mengancam jiwa untuk individu
immunocompromised [36]. Bukti terbaru menunjukkan bahwa kelenjar ludah adalah target
potensial infeksi sindrom pernapasan akut coronavirus 2 (SARS-CoV-2) [37]. Studi tersebut
menjelaskan bahwa infeksi SARS-CoV-2 ditemukan pada kelenjar ludah dengan
mengidentifikasi keberadaan angiotensin I–converting enzyme 2 dan protease
transmembran serin protease 2 seluler pada kelenjar ludah [38]. Selain itu, banyak peneliti
melaporkan sialadenitis oleh infeksi SARS-CoV-2 dan pentingnya air liur sebagai alat
diagnostik [39–41]. Pada kelenjar ludah minor, berbagai infeksi virus juga telah dilaporkan,
seperti virus Epstein-Barr, HIV, dan virus T-lymphotropic manusia.42–44].
Infeksi bakteri relatif jarang dibandingkan infeksi virus. Infeksi ini disebabkan oleh obstruksi
duktus atau penyebaran retrograde infeksi ke duktus sekunder akibat penurunan aliran saliva.
Infeksi bakteri kelenjar ludah berkembang pada pasien yang memiliki kondisi yang sudah ada,
termasuk pemulihan pasca operasi, diabetes atau defisiensi imun. Terapi radiasi atau obat
antidepresan dapat mengurangi aliran saliva dan akibatnya menginduksi strain stafilokokus dan
streptokokus yang terkait dengan biofilm pada mukosa mulut untuk menginfeksi kelenjar ludah.20
]. Infeksi bakteri yang tidak diobati dapat menyebar ke luar batas kelenjar dan meluas di antara
otot leher, menyebabkan komplikasi serius, seperti sepsis. Dalam upaya untuk memerangi infeksi
bakteri, sel-sel kekebalan menyusup ke dalam kelenjar ludah dan dapat menghancurkan sistem
sekretori yang mengakibatkan mulut kering, nyeri lokal, dan edema.45]. Infeksi Mycoplasma yang
mempengaruhi kelenjar ludah minor telah dilaporkan merusak epitel duktus, mengganggu
struktur asinar, dan menyebabkan mukus keluar ke jaringan ikat.46]. Disfungsi dan kerusakan
kelenjar ludah yang disebabkan oleh berbagai infeksi virus dan bakteri dapat menimbulkan kondisi
rentan yang menyebabkanKandida infeksi pada mukosa mulut dan bahkan pada kelenjar ludah.

3.1.2. Penyakit Menular denganKandida

Sebuah penelitian melaporkan hal ituKandidainfeksi kelenjar parotis pada orang dewasa
yang sehat disebabkan oleh luka yang dalam dari gigi palsu [47]. Yang penting, gigi palsu
ditemukan mengganggu penghalang epitel dan menginduksiKandidainfeksi, infiltrasi di bawah
selaput lendir. Meskipun infeksi jamur dilaporkan lebih jarang,C.albicans,Histoplasma capsulatum,
danCryptococcus neoformansadalah penyebab paling umum dari sialadenitis, radang kelenjar
ludah [48–54]. Tanda dan gejala sialadenitis menurutC.albicansadalah demam ringan (37,4-37,8◦C),
pembengkakan yang dimediasi peradangan yang menyakitkan, dan keluarnya saluran kelenjar
ludah [10]. Secara histopatologis, nanah dari kelenjar parotid menunjukkan sel ragi yang bertunas.
Sel-sel seperti ragi antara 2 dan 4μm panjang dalam ruang intra dan ekstra-seluler makrofag [10].
Sebagian besar, infeksi kelenjar ludah dengan Kandidaterjadi pada individu dengan gangguan
kekebalan, termasuk orang yang terkena dampak HIV/AIDS [55]. Selain itu, pasien diabetes
dilaporkan mengalami peningkatan kerentanan terhadapKandidaparotitis terkait [10,48].

3.2. Penyakit Peradangan Tidak Menular

Sindrom Sjögren adalah kelainan autoimun yang menyebabkan peradangan kronis dan
fibrosis kelenjar ludah. Gejala utama sindrom Sjögren adalah mata dan mulut kering. Sebuah
penelitian melaporkan bahwa sindrom Sjögren dikaitkan dengan spektrum penyakit IgG4 [46].
Saat penyakit berkembang dan menjadi kronis, kelenjar ludah menunjukkan atrofi, kalsifikasi
parenkim, penggantian lemak, kerusakan kistik, atau kista limfosit multipel.47]. Sialadenitis
Sjögren kronis menunjukkan stenosis duktal dan pembengkakan menggunakan sialografi [56].
Sialadenitis sklerosis kronis, juga dikenal sebagai tumor Küttner, menunjukkan pembesaran kronis
kelenjar ludah yang disebabkan oleh infiltrasi sel limfoplasmasitik yang dimediasi oleh kekebalan.
57]. Hebatnya, karya terbaru dalam literatur telah menunjukkan hubungan yang kuat dengan
infiltrasi sel plasma terkait IgG4 pada lebih dari 90% pasien dengan sialadenitis sklerosis kronis [58
]. Penyebab penyakit Mikulicz tidak diketahui, tetapi diyakini sebagai autoimun. Penyakit ini
menyerupai sindrom Sjögren kecuali fakta bahwa sekresi saliva dan lakrimal lebih sedikit daripada
sindrom Sjögren [20]. Sarkoidosis
J.Clin. Kedokteran2021,10, 97 6 dari 18

adalah penyakit autoimun dengan etiologi yang tidak diketahui dan dapat mempengaruhi banyak
sistem tubuh. Granuloma besar dapat berkembang di kelenjar ludah. Granuloma muncul sebagai
massa dengan beberapa karakteristik non-rongga [45]. Hilangnya fungsi saliva yang terkait
dengan penyakit radang ini dapat menyebabkan akibatnyaKandidainfeksi.

3.3. Infeksi Kandida Sekunder dengan Tumor Kelenjar Ludah

Tumor kelenjar ludah sering bermanifestasi sebagai tidak nyeri, tumbuh lambat,
dan jinak. Namun, 20% tumor kelenjar ludah didiagnosis sebagai tumor ganas. Tumor
kelenjar ludah diindikasikan jinak pada 85% tumor parotis, 60% tumor submandibular,
50% tumor kelenjar minor, dan hanya 10% tumor kelenjar sublingual.59]. Beberapa
penelitian telah melaporkan hubungan antara infeksi virus Epstein-Barr dan neoplasma
kelenjar ludah. Virus Epstein-Barr mungkin merupakan faktor utama dalam etiologi atau
patogenesisnya.55,60–62]. Infeksi HIV juga ditemukan meningkatkan risiko kanker
kelenjar ludah. Neoplasma kelenjar ludah, seperti karsinoma kistik adenoid, sarkoma
Kaposi, dan limfoma, dilaporkan pada infeksi HIV.63].
Kandidainfeksi yang terkait dengan neoplasma kelenjar ludah jarang dilaporkan. Namun,
Kandidainfeksi dalam perkembangan karsinoma sel skuamosa telah dicurigai selama bertahun-
tahun. Tempat umum berkembangnya karsinoma sel skuamosa oral adalah di lidah, bibir, dan
dasar mulut, di mana kelenjar ludah minor dan kelenjar sublingual dan submandibular tersebar.
Kandidaspesies lebih umum pada penyakit mukosa mulut yang berpotensi ganas dan lesi kanker
mukosa mulut daripada di mukosa dengan penyakit non-kanker [64,65]. DenganKandidainfeksi,
tingkat transformasi ganas pada leukoplakia lebih tinggi daripada leukoplakia tanpa kandidiasis.
Kerentanan untuk Kandidainfeksi sering bergantung pada ketidakseimbangan antaraKandida
faktor virulensi dan pertahanan sistem kekebalan inang.66]. UntukC.albicansuntuk menembus ke
dalam mukosa, protein permukaan sel, yang disebut adhesin, harus mengenali molekul inang dan
melekat pada sel inang. Setelah mereka menempel pada permukaan sel, fenotipe seluler berubah
dari bentuk ragi menjadi bentuk hifa melalui dua mekanisme. Mekanisme pertama adalah sekresi
protease, suatu enzim pendegradasi yang dapat mencerna komponen permukaan sel epitel. Ini,
pada gilirannya, memungkinkan migrasi fisik ke/di antara sel inang epitel. Mekanisme kedua
adalah endositosis sel epitelC.albicans. Selama proses ini,Kandidadapat merusak epitel inang dan
sistem kekebalan tubuh inang.19,66,67]. Lebih-lebih lagi,Kandidadapat menghasilkan senyawa
karsinogenik, nitrosamin, N-nitrosobenzylmethylamine. Strain dengan nitrosamin tinggi diisolasi
dari lesi dengan perubahan prakanker lanjut. Dalam kasus seperti itu, sel ragi berkembang dari
permukaan mukosa menuju sel epitel yang menunjukkan kemampuan untuk mengangkut dan
menyimpan prekursor, nitrosamin, ke lapisan dalam, menyebabkan displasia epitel.65]. Sebuah
studi in vivo melaporkan kerentanan karsinogenik kelenjar ludah terhadap nitrosamin.68]. Juga
telah dilaporkan bahwa pekerja yang terpapar nitrosamin memiliki tingkat kematian yang lebih
tinggi akibat karsinoma kelenjar ludah.69].

4.KandidaInfeksi dan Fungsi Kelenjar Ludah

4.1. Infeksi Candida Mempengaruhi Salivasi
Pada tahap awal kandidiasis oral,Kandidamenempel pada mukosa mulut dan mulai
berkembang biak [64,70]. Beberapa protein, seperti sekretori IgA, laktoferin, histatin,
dan defensin, menurunkan regulasi adhesi dan multiplikasiKandida[10,71–73]. Di antara
protein, histatin dan defensin sangat efektif sebagai faktor antijamur, yang diproduksi
di sel epitel dan kelenjar ludah.74]. Histatin 1, 3, dan 5 terdapat dalam saliva, terhitung
sekitar 80% dari total histatin saliva.75]. β-defensin-1 manusia diisolasi dari kelenjar
ludah mayor dan minor, terutama dari sel duktus dan bukan sel asinar [76]. Oleh karena
itu, ketika air liur atau tingkat agen antijamur air liur berkurang, hiperproliferasi
mikroba oral diperbolehkan dan kandidiasis oral dapat lebih mudah terwujud.73].

Aliran saliva menunjukkan korelasi negatif yang signifikan antara laju aliran saliva
terstimulasi danKandidaunit pembentuk koloni (CFU) pada pasien dengan xerostomia.77].
J.Clin. Kedokteran2021,10, 97 7 dari 18

Kecenderungan ini juga muncul pada pasien dengan berkurangnya air liur setelah terapi radiasi.78
]. Terapi antijamur untuk pasien kandidiasis diharapkan dapat meredakan nyeri, kemerahan, dan
atrofi mukosa mulut. Khususnya, terapi antijamur seringkali meningkatkan jumlah air liur dengan
mengeluarkannyaKandida. Sebuah studi klinis menyelidiki efek dariKandidaeliminasi pada
merangsang laju aliran seluruh saliva [79]. Pasien dengan eliminasi yang berhasil Kandida
menunjukkan peningkatan laju aliran saliva terstimulasi secara signifikan, sedangkan pasien
dengan eliminasi yang tidak berhasilKandidatidak menunjukkan peningkatan laju aliran saliva
terstimulasi. Rangsangan simpatik, seperti nyeri akut dan stres dariKandidainfeksi, dapat
mengurangi laju aliran saliva. Dengan kata lain, rangsangan parasimpatis menghasilkan
peningkatan laju aliran air liur; di sisi lain, rangsangan simpatis menghasilkan sekresi air liur yang
lebih kental [24,80]. Atas dasar bukti ini, para peneliti telah menyarankan bahwa peningkatan laju
aliran saliva setelah pengobatan adalah hasil dari pengurangan rangsangan simpatis dengan
pengurangan nyeri mulut.79]. Studi tersebut menyatakan bahwa penurunan rangsangan simpatis
dapat menyebabkan perubahan sekresi air liur encer. Namun, 13,5% dari pasien dengan eliminasi
berhasilKandidatidak menunjukkan peningkatan laju aliran saliva terstimulasi [79]. Laju aliran
saliva yang tidak pulih mungkin merupakan akibat dari kerusakan kelenjar ludah dariKandida
infeksi, dan kelenjar ludah tidak dapat mengembalikan fungsinya bahkan setelah berhasilKandida
perlakuan [20,62].

4.2. Infeksi Candida dan Respon Imun Inang

LisanKandidainfeksi pada kelenjar ludah menyebabkan respon imun inang dengan
aktivasi limfosit T. Sel T memediasi peradangan dengan merangsang produksi sitokin
inflamasi, seperti TNF-α, IL-1ß, dan IL-6. Sel T ini juga merangsang produksi kemokin
inflamasi dan merekrut neutrofil dan makrofag. Induksi yang cepat dan terlokalisasi dari
sitokin ini membentuk garis pertahanan pertama yang membatasi transmisi penyerangan
Kandida. Namun, infeksi berulang atau kronis dapat meningkatkan lingkungan inflamasi,
menyebabkan disfungsi organ.81]. TNF-α dan IL-1ß memainkan peran terkenal dalam
patogenesis penyakit radang kronis. Sitokin ini dapat mempengaruhi kerusakan kelenjar
ludah [82–84]. Peran sitokin ini dalam etiologi telah ditentukan secara eksperimental pada
sindrom Sjögren dengan mulut kering.85]. TNF-α menekan transkripsi Aquaporin-5 dan
menghancurkan sel asinar kelenjar ludah manusia. Aquaporin-5 sangat penting untuk
produksi air liur dan protein saluran spesifik yang ditemukan dalam sel asinar yang
memungkinkan migrasi air transeluler yang cepat sebagai respons terhadap gradien tekanan
hidrostatik/osmotik.86,87]. Ada siklus kehancuran di mana Kandidamenyebabkan kerusakan
kelenjar ludah yang dimediasi oleh kekebalan, setelah berkurangnya aliran ludah dan
konsekuensinyaKandidainfeksi.

5. Diagnosis Kandidiasis Oral

5.1. Diagnosis Tentatif Menggunakan Gambaran dan Karakteristik Klinis
Diagnosis kandidiasis oral biasanya dapat dilakukan melalui riwayat medis lengkap dan
pemeriksaan fisik [88]. Paling umum, kandidiasis menunjukkan kandidiasis pseudomembran
akut, kandidiasis atrofi akut, kandidiasis atrofi kronis, kandidiasis hiperplastik kronis, angular
cheilitis, atau glositis rhomboid median (Gambar3) [89]. (a) Kandidiasis pseudomembran
menyumbang sekitar 35% dari kasus kandidiasis oral. Dalam kasus ini, pseudomembran
dapat dengan mudah dihilangkan, mengungkapkan mukosa yang mendasarinya, dengan
perdarahan minimal. Materi putih pseudomembran terdiri dari puing-puing, fibrin, dan epitel
terkelupas yang diinvasi olehKandidadan hifanya. Kandidiasis pseudomembran akut dapat
bersifat kronis, baik sebentar-sebentar atau terus-menerus mempengaruhi pasien. Kondisi
ini dapat terjadi pada bayi, pasien dengan gangguan kekebalan (leukemia dan AIDS), atau
pasien yang menggunakan obat seperti antibiotik, imunosupresan, atau kortikosteroid
topikal.18,90,91]. (b) Kandidiasis atrofik akut, juga dikenal sebagai kandidiasis eritema,
biasanya berhubungan dengan sensasi terbakar pada mukosa mulut. Ini muncul sebagai lesi
merah yang tampak mentah dan terjadi sebelum pembentukan pseudomembran atau
muncul setelah pengangkatan pseudomembran. Kandidiasis atrofi akut biasanya terjadi
J.Clin. Kedokteran2021,10, 97 8 dari 18

pada permukaan dorsal lidah dan ditandai dengan tidak adanya papila karena penggunaan
antibiotik topikal atau kortikosteroid jangka panjang sistemik atau antibiotik.18,90,91]. (c)
Kandidiasis atrofik kronis, yang disebut sebagai “denture stomatitis”, biasanya berhubungan
dengan penggunaan gigi palsu dan aliran saliva yang terhambat. Tampak sebagai peradangan
eritematosa dan edema pada area gigitiruan yang tersumbat. Lesi ini disebabkan oleh gigi palsu
yang bergesekan dengan mukosa mulut, menciptakan lingkungan yang lembab dan hangat yang
ideal untuk pertumbuhan Kandida. Kandidiasis atrofi kronis dapat bergejala, menyebabkan rasa
sakit dan terbakar, atau tanpa gejala dan hanya ditemukan pada pemeriksaan rutin.92,93]. (d)
Kandidiasis hiperplastik kronis adalah jenis kandidiasis oral yang jarang dan muncul sebagai lesi
kasar atau nodular, yang memperumit diagnosis dengan membedakannya dari kanker mulut.
Biasanya muncul sebagai bercak putih pada komisura mukosa mulut. Penyebab utama kandidiasis
hiperplastik kronis adalahC.albicans, tetapi faktor pendukung sistemik lainnya, seperti defisiensi
vitamin dan penekanan kekebalan umum, dapat berkontribusi. Secara klinis, lesi tidak bergejala
dan mengalami regresi setelah pengobatan antijamur yang tepat dan koreksi defisiensi nutrisi
yang mendasari atau faktor pendukung lainnya. Jika lesi tidak diobati, dapat berkembang menjadi
displasia atau karsinoma.94]. (e)Kandida-associated angular cheilitis adalah fisura inflamasi yang
berasal dari komisura mulut. Angular cheilitis sering ditemukan di klinik, termasuk kasus yang
melibatkan kombinasi dariKandidadan organisme bakteri. Tanda dan gejala mungkin termasuk
pendarahan, lepuh, retakan, kerak, gatal, nyeri, kemerahan, dan bengkak. Faktor predisposisi
dapat berupa hilangnya ketinggian vertikal pada pemakai gigi tiruan, kebiasaan menjilat bibir,
bernapas melalui mulut, atau defisiensi nutrisi, terutama vitamin B12 atau zat besi.95]. (f) Glositis
rhomboid median adalah istilah yang digunakan untuk menggambarkan area nodul halus, merah,
datar, atau terangkat di tengah permukaan dorsal lidah. Area lidah yang terkena biasanya tidak
memiliki lapisan normal papila filiform yang menutupi seluruh permukaan atas lidah. Tingkat
tinggiKandidadapat ditemukan dari lesi ini, yang berhubungan dengan seringnya penggunaan
inhaler steroid atau rokok [18,90,91].

Gambar 3.Manifestasi klinis kandidiasis oral: (sebuah) kandidiasis pseudomembran akut, (b) kandidiasis atrofi akut, (c)
kandidiasis atrofi kronis, (d) kandidiasis hiperplastik kronis, (e) keilitis sudut, dan (f) glositis rhomboid median. Foto klinis
diambil berdasarkan persetujuan pasien, dengan Dewan Peninjau Institusional yang disetujui, PNUDH-2017-026, dari
Rumah Sakit Gigi Universitas Nasional Pusan.

5.2. Diagnosis Pasti Menggunakan Sitologi dan Kultur

Diagnosis dapat dikonfirmasi dengan apusan, sampel bilas mulut, sampel air liur utuh,
kultur, atau biopsi oral.88]. Spesimen untuk sitologi dapat diperoleh dengan menggores lesi
dengan bilah lidah. Pewarnaan PAS spesimen menunjukkan adanyaKandidahifa dan ragi
pemula. Selain itu, 10% kalium hidroksida (KOH), gram, dan pewarnaan biru metilen dapat
digunakan sebagai pengganti PAS. Sensitivitas smear adalah 51,6%, yang kurang
J.Clin. Kedokteran2021,10, 97 9 dari 18

dibandingkan kultur sampel (bilas mulut atau sampel air liur utuh).Kandidaspesies pada
konsentrasi rendah 200 sampai 500 sel per mililiter air liur dapat dideteksi dengan menggunakan
metode kultur sel daripada metode sitologi. Dari populasi sehat tanpa gejala membawa Kandidadi
dalam rongga mulut. Oleh karena itu, perlu untuk mengidentifikasi jumlah ambang batas Kandida
spesies (>270 CFU/mL), untuk membedakan kandidiasis oral dari pembawa oral [96]. Diagnosis
definitif kandidiasis memerlukan konfirmasi invasi jaringan olehKandidamenggunakan biopsi
dengan pewarnaan PAS. Biopsi selalu diperlukan pada kandidiasis hiperplastik untuk membuang
keberadaan displasia epitel [97].

6. Pencegahan dan Pengobatan Kandidiasis Oral

6.1. Pencegahan
Dokter harus memperhatikan bahwa pasien dengan penyakit immunocompromised, seperti AIDS
dan diabetes, atau individu yang memiliki faktor risiko penggunaan obat (antibiotik, steroid, atau
imunosupresan), gangguan fungsi kelenjar ludah, gigi palsu, kebersihan mulut yang buruk, atau tinggi
diet karbohidrat dapat mengembangkan kandidiasis dengan mudah. Oleh karena itu, pemeriksaan
rongga mulut secara berkala, instruksi kebersihan mulut, dan profilaksis secara berkala dapat mencegah
kandidiasis rongga mulut. Kebersihan mulut meliputi pembersihan lidah dengan pembersih lidah,
pembersihan gigi dan gigi palsu dengan sikat gigi [98], dan membilas mukosa mulut dengan
chlorhexidine. Selain itu, gigi palsu harus dilepas pada malam hari dan dicuci dengan cermat serta
direndam dalam larutan disinfektan, seperti klorheksidin dan natrium hipoklorit (1%) [15,99]. Untuk
mengurangi kerusakan kelenjar ludah akibat kandidiasis berulang, pemeriksaan mulut berkala dengan
profilaksis dan instruksi kebersihan mulut yang tepat harus direkomendasikan dan dipraktikkan.

6.2. Pengobatan Infeksi Kandida

Pengobatan kandidiasis oral didasarkan pada empat prinsip dasar [98,100]: Menilai Kandida
jenis infeksi, mendiagnosis infeksi secara dini dan akurat, memperbaiki faktor predisposisi atau
penyakit yang mendasarinya, dan memberikan agen antijamur dengan tepat. Untuk memilih obat
yang tepat, studi mempertimbangkan faktor-faktor termasuk pendekatan lokal atau sistematik,
jeniskandida,temuan klinis [90], dan kemanjuran pengobatan dan toksisitas [101]. Obat antijamur
yang biasa digunakan termasuk dalam Tabel1.

Tabel 1.Ringkasan obat antijamur dan efek sampingnya.

Obat Perumusan Dosis Efek samping

Amfoterisin B Infus 50 mg 100–200 mg/6 jam Ginjal, kardiovaskular, tulang belakang, dan neurologis

Suspensi 60 mL 4–6 mL/6 jam Ditoleransi dengan baik

Nistatin Salep 30 g 2-4 kali/hari

Tablet 2 setiap 8 jam Mual, muntah, dan efek gastrointestinal yang tidak biasa
Gel 1% 3 kali/hari Terkadang iritasi kulit dan sensasi terbakar.
Klotrimazol
Tablet 10 mg 5 kali/hari
Mikonazol Gel 100 mg/6 jam Rasa terbakar, iritasi, mual, dan diare yang tidak biasa.
Gel 2% 3 kali/hari Mual, muntah
Ketokonazol Tablet 200 mg, 1–2/hari sakit perut.
Suspensi 30 mL
Tablet 50–100 mg/hari Mual, muntah, diare, dan sakit perut.
Flukonazol
Penangguhan 10 mg/mL
Itrakonazol Kapsul 100–200 mg/hari Mual, muntah, diare, dan sakit perut.
Tabel diadaptasi dengan izin dari CEDRO, Centro Espanol de Derechos Reprograficos, dari “Pengobatan Kandidiasis Oral Saat Ini:
Tinjauan Literatur”, 6, 5, 2014 [98]); izin disampaikan melalui Copyright Clearance Center, Inc. (Danvers, MA, USA).
J.Clin. Kedokteran2021,10, 97 10 dari 18

Berdasarkan informasi histopatologis melalui pemeriksaan mikroskopis dan kultur jamur,

dokter harus memilih obat antijamur yang paling tepat. Polyene adalah agen antijamur spektrum
luas pertama yang ditemukan pada tahun 1940-an dan 1950-an [102]. Poliena, seperti nistatin dan
amfoterisin B, mengikat dan melemahkan ergosterol pada membran sel jamur yang dapat
memicu kebocoran ion K+ dan Na+, sehingga berkontribusi pada kematian sel jamur. Poliena
dianggap fungisida dan memiliki aktivitas yang luas terhadap sebagian besar organisme jamur.
Amfoterisin B adalah obat antijamur yang digunakan untuk infeksi jamur serius dan nistatin
digunakan untuk mengobatiKandidainfeksi pada kulit, vagina, mulut, dan kerongkongan [102,103].
Meskipun resistensi terhadap obat poliena jarang terjadi, beberapa spesies jamur menunjukkan
resistensi intrinsik terhadap poliena.104,105]. Nistatin hanya efektif secara topikal, dan amfoterisin
B, yang efektif secara oral dan intravena, terkenal karena efek sampingnya yang parah dan
berpotensi mematikan seperti demam tinggi, kerusakan ginjal, dan kerusakan banyak organ.
Pencarian agen antijamur dengan profil toksisitas yang dapat diterima pertama kali mengarah
pada penemuan azol. Oleh karena itu azoles pertama ditemukan pada tahun 1944, tetapi tidak
disetujui untuk digunakan pada manusia sampai awal 1960-an [102]. Azoles menghambat 14-α-
sterol demethylase, enzim sitokrom P-450 yang terlibat dalam sintesis ergosterol [106],
mengakibatkan akumulasi perantara sterol beracun dan hilangnya integritas membran.
Kebanyakan azol bersifat fungistatik dan memiliki spektrum yang luas terhadap jamur dan ragi
berserabut.107,108]. Pencarian agen antijamur azole dengan profil toksisitas yang dapat diterima
mengarah pada penemuan ketoconazole pertama. Belakangan, triazol flukonazol dan itrakonazol
dikembangkan dengan profil keamanan yang lebih baik dan rentang aktivitas antijamur yang
relatif lebih luas. Analog telah dikembangkan untuk mengatasi keterbatasan, seperti spektrum
aktivitas suboptimal, kebutuhan untuk mengembangkan resistensi, farmakokinetik yang tidak
menguntungkan, interaksi obat-obat, dan toksisitas.109].Kandidaresistensi spesies terhadap obat
azole (misalnya, itrakonazol, klotrimazol, dan flukonazol), termasukCandida glabrata, Candida
tropicalis,ataukandida parapsilosisrentan terhadap obat poliena. Obat poliena tidak diserap
dengan baik dari saluran pencernaan tetapi efektif untuk aplikasi topikal.89]. Terapi antijamur
topikal direkomendasikan sebagai pilihan pengobatan utama untuk kasus ringanKandida infeksi.
Jika lesi refrakter terhadap pengobatan topikal atau sering kambuh, terapi antijamur sistemik
disarankan. Namun, terapi antijamur sistemik harus dipertimbangkan sebagai pengobatan utama
untuk pasien dengan kondisi immunocompromised karena risiko kandidemia.103].

PenghapusanKandidabiofilm diperlukan, dalam kombinasi dengan pengobatan yang tepat.

Keberhasilan pengobatan kandidiasis tergantung pada kontrol biofilm, menggunakan kebersihan
mulut setiap hari dan profilaksis profesional. ItuKandidabiofilm adalah lapisan zat polimer
ekstraseluler yang tebal dengan jaringan padat ragi, pseudohifa, dan hifa.110]. Biofilm
memungkinkanKandidauntuk dengan mudah menempel di antara sel dan permukaan lain, seperti
gigi palsu. Biofilm menyediakan penghalang antaraKandidadan lingkungan sekitarnya, sehingga
melindungiKandidadari obat antijamur [90]. Oleh karena itu, penghapusanKandida biofilm dari gigi
tiruan, serta dari semua sisi rongga mulut, berkontribusi menurunkan tingkat kegagalan
perawatan antijamur; sangat penting untuk pengobatan yang efektif Kandidainfeksi.

6.3. Pengobatan Disfungsi Kelenjar Ludah

6.3.1. Manajemen Simtomatik
Hiposalivasi secara simtomatis dikelola dengan metode seperti perubahan gaya hidup,
suplementasi saliva sintetik, stimulan kelenjar ludah, dan penggunaan sialagog (misalnya, agonis
reseptor muskarinik, pilocarpine, dan sevimeline) untuk meningkatkan laju aliran saliva.111,112].
Di antara pilihan pengobatan sialagogue, pilocarpine adalah obat yang paling sering dipilih untuk
meningkatkan sekresi air liur dengan merangsang kelenjar ludah. Namun, efek pilocarpine
bersifat sementara dan menyebabkan efek samping, termasuk keringat berlebih dan keluarnya air
mata, menggigil, pusing, kemerahan, hidung tersumbat, perubahan vokal, gugup, tremor, dan
diare.113,114]. Untuk meningkatkan efek samping pilocarpine, pelepasan pilocarpine yang
konsisten dan terkontrol dalam kelenjar ludah dipertimbangkan [115]. Terkendali
J.Clin. Kedokteran2021,10, 97 11 dari 18

sistem pelepasan obat telah dikembangkan dan diharapkan untuk memberikan agen
terapeutik langsung ke kelenjar ludah menggunakan pendekatan biomedis baru, seperti
hidrogel [116], microchip berbasis polimer [117], nanoshell [118], dan teknologi mikrofluida [
119]. Misalnya, hidrogel polimer untuk mengendalikan pelepasan pilocarpine telah diuji
secara klinis pada pasien dengan sindrom Sjögren [115]. Namun, hidrogel polimer dan
pengobatan terkait tidak dapat memperbaiki ketidaknyamanan pasien yang telah
menghancurkan sel asinar sepenuhnya. Karena tingkat keparahan disfungsi saliva dapat
bervariasi dari pasien ke pasien [115], literatur menunjukkan bahwa terapi yang paling efektif
tergantung pada evaluasi kerusakan kelenjar ludah.

6.3.2. Terapi Gen dan Stimulasi Seluler

Terapi pengiriman gen dapat diterapkan pada sel kelenjar ludah untuk memperbaiki
fungsi kelenjar ludah. Hilangnya saluran air fungsional pada epitel kelenjar ludah sering
dianggap sebagai salah satu ciri disfungsi kelenjar ludah, dan kemajuan terbaru ditujukan
untuk memulihkan permeabilitas dalam upaya meningkatkan produksi air liur. Terapi gen
dicoba untuk mengantarkan gen manusia aquaporin 1 (AQP1) ke kelenjar ludah melalui
pengiriman adenovirus rekombinan (AdhAQP1) pada tikus [120]. Hasilnya menunjukkan
bahwa transfer gen AQP1 berpotensi sebagai pendekatan untuk pengobatan hipofungsi
saliva. Dalam studi manusia, lima dari 11 pasien mengalami peningkatan aliran saliva 3-4,7
tahun setelah pengobatan pengiriman vektor AdhAQP1 [121]. Secara klinis, pengiriman gen
ke kelenjar ludah menawarkan aksesibilitas vektor transfer dengan cara yang kurang invasif [
122]. Pemberian komponen bioaktif, sel, dan gen langsung ke kelenjar ludah adalah pilihan
terapi yang menjanjikan, ketika sel kelenjar ludah masih utuh. Pengiriman sistemik dan lokal
dilakukan untuk mengelola banyak reagen, termasuk vektor adenoviral, sel primer, faktor
pertumbuhan, senyawa antioksidan, dan sitokin.123–129]. Selain itu, rekrutmen bone-
marrow-derived cell (BMC) dengan stimulasi sitokin telah dilaporkan untuk pemulihan sel
kelenjar ludah in vivo.130,131]. Studi menunjukkan bahwa injeksi subkutan faktor
perangsang koloni granulosit memobilisasi BMC ke dalam aliran darah dan menginduksi
migrasi BMC ke kelenjar ludah yang rusak, menghasilkan perbaikan morfologi dan fungsi
kelenjar ludah submandibular.130].

6.3.3. Terapi Sel Punca

Di antara pendekatan sel punca, sebagian besar penelitian bergantung pada sel punca
mesenchymal (MSC) [132,133]. Dalam penelitian in vivo transplantasi saliva MSC, MSC diperoleh
dari sumsum tulang, jaringan adiposa, atau darah tali pusat.132,134,135]. MSC dapat dipanen
dengan cara non-invasif, dengan kelimpahan relatif. Meskipun diferensiasi MSC menjadi sel asinar
kelenjar ludah telah diamati secara in vitro, kontribusi sebenarnya terhadap diferensiasi in vivo
tidak jelas dan kontroversial. Tindakan menguntungkan mereka dapat terjadi terutama melalui
efek paracrine pro-survival/proliferatif pada sel punca/progenitor lokal yang tersisa dan sel-sel dari
lingkungan sekitarnya [136,137]. Namun, MSC memiliki masalah keamanan utama, termasuk
laporan jangka panjang yang tidak diketahui, tumorigenik, dan potensi metastatik. Selain itu,
kemanjuran yang bergantung pada donor dan sifat heterogen dari MSC menimbulkan hambatan
kritis [138]. Oleh karena itu, sel induk autologus lebih disukai untuk memperbaiki fungsi kelenjar
ludah. Transplantasi sel induk/progenitor epitel pluripoten spesifik kelenjar ludah telah terbukti
memperbaiki jaringan kelenjar ludah secara morfologis dan fungsional. Potensi multi-level dari sel
kelenjar ludah dapat diterapkan untuk memperbaiki kompartemen kelenjar ludah, memulihkan
kondisi kompartemen sekretori, dan mempertahankan kompartemen sekretori.139,140]. Sel-sel
asinar yang berdiferensiasi permanen dan pasca-mitosis mungkin dapat menggandakan diri
setelah kerusakan pada sialadenitis pasca-kronis [141], ligasi pasca-saluran [142], eksisi sebagian
kelenjar ludah [143], dan terapi pasca radiasi. Faktanya, sebagian besar pasien yang
membutuhkan terapi sel autolog adalah lansia dan tidak memiliki cukup sel punca/progenitor [144
,145]. Meskipun jumlah sel punca/progenitor meningkat dengan menggunakan heparin sulfate-
stimulated growth factor [146] atau aktivator Aldehyde dehydrogenase-3 [147], angka mutlak
J.Clin. Kedokteran2021,10, 97 12 dari 18

jumlah sel punca/progenitor yang diperlukan untuk regenerasi fungsional kelenjar manusia belum
ditentukan dengan jelas.

6.3.4. Rekayasa Jaringan Organ

Dalam kasus penghancuran total kelenjar ludah, tidak cukup untuk mengembalikan sebagian
kelenjar ludah yang rusak dan fungsinya. Untuk mencapai penggantian fungsional lengkap dari
jaringan yang hilang atau rusak, organoid yang direkayasa jaringan untuk merekonstruksi organ
yang berfungsi penuh telah diusulkan.148,149]. Organoid yang direkayasa jaringan secara in vitro,
menggunakan biomaterial tiga dimensi yang sarat dengan sel kelenjar ludah dan/atau isyarat
bioaktif, dapat disematkan dalam matriks ekstraseluler untuk terhubung dengan residu jaringan
yang tersisa. Pendekatan ini, yang disebut "metode kuman organ", telah dievaluasi untuk
regenerasi kelenjar ludah yang berfungsi penuh pada tikus, yang telah diinduksi oleh interaksi
saling epitel dan mesenkimal [149]. Kelenjar ludah yang direkayasa secara biologis menanggapi
pemberian pilocarpine dan rangsangan rasa dengan memproduksi air liur. Untuk digunakan
dalam praktik klinis, sumber sel yang tepat perlu diidentifikasi dengan jelas. Baru-baru ini, sel
punca pluripoten terinduksi atau sel punca embrionik telah dipelajari dalam rekayasa jaringan
kelenjar ludah [150].
Meskipun kemajuan penting dalam pengobatan kelenjar ludah hipofungsional telah dicoba selama
beberapa dekade terakhir, tidak ada pengobatan definitif yang telah dikonfirmasi. Keterbatasan studi in
vivo untuk diterjemahkan ke percobaan manusia hadir karena perbedaan biologis antara kelenjar ludah
manusia dan hewan pengerat dan memerlukan penelitian lebih lanjut [140]. Selain itu, potensi
perbedaan dalam pengembangan dan/atau strategi regenerasi antara kelenjar yang berbeda (misalnya
parotid, submandibular, dan sublingual) harus dipertimbangkan untuk terjemahan di masa mendatang.

7. Kesimpulan
Lingkaran setan timbal balik muncul dengan sendirinya antara kelenjar ludah danKandidainfeksi: Penurunan laju aliran air
liur menciptakan kondisi yang mendorongKandidainfeksi, dan kemudianKandidainfeksi merusak kelenjar ludah, menyebabkan
penurunan lebih lanjut dalam sekresi air liur. Kerusakan patologis ini dapat mengakibatkan kerusakan sementara atau
permanen pada kelenjar ludah dan dapat menyebabkan berbagai gejala intraoral, termasuk mulut kering, kesulitan berbicara
dan menelan, dan infeksi mulut. Kandidiasis oral harus dideteksi sejak dini dan diobati secara tepat, menggunakan agen
antijamur seperti nistatin dan flukonazol untuk mencegah perkembangan disfungsi kelenjar ludah kronis. Koreksi penyakit yang
mendasari, kontrol biofilm dengan menggunakan pembersih lidah, dan kumur klorheksidin harus disertai. Keterbatasan pilihan
pengobatan disfungsi kelenjar ludah saat ini adalah manajemen simtomatik dengan obat-obatan dengan efek sampingnya. Oleh
karena itu, para ilmuwan telah melakukan upaya untuk meregenerasi kelenjar ludah, menggunakan berbagai sumber untuk
mengatasi keterbatasan perawatan saat ini. Regenerasi kelenjar ludah telah dicoba dengan aktivasi sel yang tersisa dengan
faktor pertumbuhan, gen, sitokin, dan transplantasi sel progenitor dan sel punca mesenkimal. Namun, teknologi tersebut masih
terbatas dalam aplikasi klinis dan masih dalam tahap yang membutuhkan penelitian lebih lanjut. Oleh karena itu, peran klinisi
dalam deteksi dini dan penanganan yang tepat terhadap populasi rentan yang dapat terpapar teknologi ini masih terbatas dalam
aplikasi klinis dan masih dalam tahap yang membutuhkan penelitian lebih lanjut. Oleh karena itu, peran klinisi dalam deteksi dini
dan penanganan yang tepat terhadap populasi rentan yang dapat terpapar teknologi ini masih terbatas dalam aplikasi klinis dan
masih dalam tahap yang membutuhkan penelitian lebih lanjut. Oleh karena itu, peran klinisi dalam deteksi dini dan penanganan
yang tepat terhadap populasi rentan yang dapat terpaparKandidaDisfungsi kelenjar ludah yang dimediasi adalah penting.

Kontribusi Penulis:Konseptualisasi, Y.-WA, H.-MJ, S.-HJ, S.-MO, dan KC; metodologi, Y.-WA, H.-MJ,
S.-HJ, S.-MO, dan KC; tulisan—penyusunan draf asli, DH, TL, S.-MO, dan KC; tulisan—review dan
editing, Y.-WA, H.-MJ, S.-HJ, DH, TL, S.-MO, dan KC; pengawasan, KC; administrasi proyek, S.-MO
dan KC Semua penulis telah membaca dan menyetujui versi naskah yang diterbitkan.

Pendanaan:Pekerjaan ini didukung oleh hibah National Research Foundation of Korea (NRF) yang
didanai oleh pemerintah Korea (MSIT) (NRF-2020R1F1A1049150).
J.Clin. Kedokteran2021,10, 97 13 dari 18

Pernyataan Dewan Peninjau Kelembagaan:Penelitian dilakukan sesuai dengan pedoman

Deklarasi Helsinki, dan disetujui oleh Dewan Peninjau Institusi Rumah Sakit Gigi Universitas
Nasional Pusan (kode protokol PNUDH-2017-026 dan tanggal persetujuan 21 Desember 2017).
Pernyataan Persetujuan yang Diinformasikan:Informed consent diperoleh dari semua subjek yang terlibat dalam penelitian.

Pernyataan Ketersediaan Data:Berbagi data tidak berlaku.

Konflik kepentingan:Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Referensi
1. Hellquist, H.; Skalova, A.Histopatologi Kelenjar Ludah; Peloncat: Berlin/Heidelberg, Jerman, 2014.
2. Aframian, DJ; Keshet, N.; Nadler, C.; Zadik, Y.; Vered, M. Kelenjar ludah minor: Gambaran klinis, histologis, dan imunohistokimia
dari patologi umum dan kurang umum.Acta Histochem.2019,121, 151451. [CrossRef] [PubMed]
3. Amano, O.; Mizobe, K.; Bando, Y.; Sakiyama, K. Anatomi dan histologi hewan pengerat dan kelenjar ludah utama manusia: -Ikhtisar
lokakarya yang disponsori masyarakat kelenjar ludah Jepang-.Acta Histochem. Sitokimia.2012,45, 241–250. [CrossRef] [PubMed]
4. Tangan, AR; Pathmanathan, D.; Field, RB Fitur morfologis kelenjar ludah minor.Lengkungan. Biologi Lisan.1999,44 (Suppl. S1), S3–
S10. [CrossRef]
5. Menang, S.; Kho, H.; Kim, Y.; Chung, S.; Lee, S. Analisis sisa air liur dan sekresi kelenjar ludah minor.Lengkungan. Biologi Lisan.2001, 46,
619–624. [CrossRef]
6. Rayment, SA; Liu, B.; Offner, GD; Oppenheim, FG; Troxler, RF Imunokuantifikasi lendir ludah manusia MG1 dan MG2 dalam ludah utuh
terstimulasi: Faktor-faktor yang mempengaruhi kadar musin.J. Dent. Res.2000,79, 1765–1772.
7. Smith, DJ; Joshipura, K.; Kent, R.; Taubman, MA Pengaruh usia pada konten imunoglobulin dan volume air liur kelenjar labial manusia.J.
Dent. Res.1992,71, 1891–1894. [CrossRef]
8. Rudney, JD; Krig, MA; Neuvar, EK; Soberay, AH; Iverson, L. Protein antimikroba dalam air liur manusia yang tidak distimulasi dalam hubungannya
satu sama lain, dan untuk mengukur status kesehatan, akumulasi dan komposisi plak gigi.Lengkungan. Biologi Lisan.1991, 36, 497–506. [
CrossRef]
9. Skinner, CE; Fletcher, DW Review tentang genus candida.Bakteri. Putaran.1960,24, 397–416. [CrossRef]
10. Enache-Angoulvant, A.; Torti, F.; Tassart, M.; Poirot, J.-L.; Jafari, A.; Roux, P.; Hennequin, C. Kandida abses kelenjar parotid karena
Candida glabrata: Laporan kasus dan tinjauan pustaka.Kedokteran Mycol.2010,48, 402–405. [CrossRef]
11.Edgerton, M.; Koshlukova, SE Salivary histatin 5 dan kesamaannya dengan protein antimikroba lainnya dalam air liur manusia.Lanjut
Penyok Res.2000,14, 16–21. [CrossRef]
12. Tsui, C.; Kong, EF; Jabra-Rizk, MA Patogenesis biofilm Candida albicans.Patog. Dis.2016,74, ftw018. [CrossRef] [PubMed]

13. Reichart, PA; Samaranayake, LP; Philipsen, Patologi HP dan korelasi klinis pada kandidiasis oral dan variannya: Tinjauan. Dis
Lisan.2000,6, 85–91. [CrossRef] [PubMed]
14. Muadcheingka, T.; Tantivitayakul, P. Distribusi spesies Candida albicans dan non-albicans pada pasien kandidiasis oral: Korelasi
antara hidrofobisitas permukaan sel dan aktivitas pembentukan biofilm.Lengkungan. Biologi Lisan.2015,60, 894–901. [
CrossRef] [PubMed]
15. Akpan, A.; Morgan, R. Kandidiasis oral.Pasca Sarjana. Kedokteran J.2002,78, 455–459. [CrossRef] [PubMed]
16. Barnett, JA Sejarah penelitian tentang ragi 12: Ragi medis bagian 1, Candida albicans.Ragi2008,25, 385–417. [CrossRef] [PubMed
]
17. Scully, C.Kedokteran Mulut dan Maksilofasial: Dasar Diagnosis dan Pengobatan, edisi ke-2.; Elsevier: Philadelphia, PA, AS, 2008; hlm.
191–200.
18. Lalla, RV; Patton, LL; Dongari-Bagtzoglou, A. Kandidiasis oral: Patogenesis, presentasi klinis, diagnosis dan strategi pengobatan.
J. California Dent. Asosiasi2013,41, 263–268.
19. Vila, T.; Sultan, AS; Montelongo-Jauregui, D.; Jabra-Rizk, MA Kandidiasis oral: Penyakit peluang.J. Jamur2020,6, 15. [CrossRef]

20. Ogle, OE Penyakit Kelenjar Ludah.Lekuk. Klinik. N.Am.2020,64, 87–104. [CrossRef]

21. Ochiai, A.; Harada, K.; Hashimoto, K.; Shibata, K.; Ishiyama, Y.; Mitsui, T.; Tanaka, T.; Taniguchi, M. α-Amylase adalah potensi
penghambat pertumbuhan Porphyromonas gingivalis, bakteri patogen periodontal.J. Res Periodontal.2014,49, 62–68. [CrossRef]
22. Kondo, Y.; Nakamoto, T.; Jaramillo, Y.; Choi, S.; Catalan, MA; Melvin, JE Perbedaan fungsional pada sel asinar kelenjar ludah
mayor murine.J. Dent. Res.2015,94, 715–721. [CrossRef]
23. La'porte, SJ; Juttla, JK; Lingam, RK Pencitraan dasar mulut dan ruang sublingual.Radiografi2011,31, 1215–1230. [CrossRef] [
PubMed]
24. Iorgulescu, G. Saliva antara normal dan patologis. Faktor penting dalam menentukan kesehatan sistemik dan mulut.J.Med. Kehidupan 2009,2,
303–307.
25. Eliasson, L.; Birkhed, D.; Carlén, A. Perasaan mulut kering dalam kaitannya dengan tingkat sekresi air liur seluruh dan kelenjar kecil.Lengkungan. Biologi
Lisan.2009,54, 263–267. [CrossRef] [PubMed]
26. Bretz, WA; Loesche, WJ; Chen, YM; Schork, MA; Dominguez, BL; Grossman, N. Sekresi kelenjar ludah minor pada orang tua. Bedah Mulut.
Obat Oral. Patol Lisan. Radio Lisan. Endod.2000,89, 696–701. [CrossRef] [PubMed]
J.Clin. Kedokteran2021,10, 97 14 dari 18

27. Dijkema, T.; Raaijmakers, CPJ; Bram, PM; Roesink, JM; Monninkhof, EM; Terhaard, CHJ Xerostomia: Perbedaan siang dan malam.
Radiother. Oncol.2012,104, 219–223. [CrossRef] [PubMed]
28. Eliasson, L.; Carlén, A. Pembaruan pada sekresi kelenjar ludah minor.eur. J. Ilmu Lisan.2010,118, 435–442. [CrossRef] [PubMed]
29. Shern, RJ; Rubah, PC; Kain, JL; Li, SH Metode untuk mengukur aliran air liur dari kelenjar ludah minor.J. Dent. Res. 1990,69, 1146–
1149. [CrossRef] [PubMed]
30. Marcotte, H.; Lavoie, MC Ekologi mikroba oral dan peran imunoglobulin A saliva.Mikrobiol. Mol. Biol. Putaran.1998, 62, 71–109. [
CrossRef]
31. Kessler, DI; Bhatt, AA Tinjauan tentang kelenjar ludah mayor dan minor, bagian 1: Anatomi, infeksi, dan proses inflamasi.
J.Clin. Ilmu Pencitraan.2018,8, 47. [CrossRef]
32. Treuting, PM; Morton, TH Rongga mulut dan gigi. Di dalamPerbandingan Anatomi dan Histologi; Elsevier: Amsterdam, Belanda, 2012;
hlm. 95–110.
33. Matsuo, R. Peran air liur dalam pemeliharaan kepekaan rasa.Kritik. Pendeta Biol Lisan. Kedokteran2000,11, 216–229. [CrossRef]
34. Yoshikawa, H.; Furuta, K.; Ueno, M.; Egawa, M.; Yoshino, A.; Kondo, S.; Nariai, Y.; Ishibashi, H.; Kinoshita, Y.; Sekine, J. Gejala oral
termasuk erosi gigi pada penyakit gastroesophageal reflux berhubungan dengan penurunan volume aliran saliva dan fungsi
menelan.J. Gastroenterol.2012,47, 412–420. [CrossRef] [PubMed]
35. Hviid, A.; Rubin, S.; Mühlemann, K. Gondongan.Lanset2008,371, 932–944. [CrossRef]
36. Gupta, M.; Shorman, M. Cytomegalovirus. Di dalamStatPearls; Penerbitan StatPearls: Treasure Island, FL, AS, 2020.
37. Xu, J.; Li, Y.; Gan, F.; Du, Y.; Yao, Y. Kelenjar Ludah: Reservoir Potensial untuk Infeksi Tanpa Gejala COVID-19.J. Dent. Res. 2020,99,
989. [CrossRef]
38. Pascolo, L.; Zupin, L.; Melato, M.; Tricarico, PM; Koekspresi Crovella, S. TMPRSS2 dan ACE2 pada Infeksi Kelenjar Ludah SARS-
CoV-2.J. Dent. Res.2020,99, 1120–1121. [CrossRef]
39. Fisher, J.; Monette, DL; Patel, KR; Kelley, BP; Kennedy, M. Parotitis terkait COVID-19: Laporan kasus.Saya. J.Emerg. Kedokteran
2020. [CrossRef]
40. Chern, A.; Famuyide, AO; Moonis, G.; Lalwani, AK Sialadenitis: Kemungkinan Manifestasi Awal COVID-19.Laringoskop 2020,130,
2595–2597. [CrossRef]
41. Lechien, JR; Chetrit, A.; Chekkoury-Idrissi, Y.; Distinguin, L.; Circiu, M.; Saussez, S.; Berradja, N.; Edjlali, M.; Hans, S.; Carlier, R.
Gejala Mirip Parotitis Terkait dengan COVID-19, Prancis, Maret-April 2020.Muncul. Menulari. Dis.2020,26, 2270. [CrossRef]
42. Mariette, X.; Gozlan, J.; Clerc, D.; Bisson, M.; Morinet, F. Deteksi DNA virus Epstein-Barr dengan hibridisasi in situ dan reaksi
berantai polimerase pada spesimen biopsi kelenjar ludah dari pasien dengan sindrom Sjögren.Saya. J.Med.1991, 90, 286–294. [
CrossRef]
43. Rivera, H.; Nikitakis, NG; Castillo, S.; Siavash, H.; Papadimitriou, JC; Sauk, JJ Analisis histopatologis dan demonstrasi antigen EBV
dan HIV p-24 tetapi bukan ekspresi CMV pada kelenjar liur minor labial pasien HIV yang terkena sindrom limfositosis infiltratif
difus.J. Patol Lisan. Kedokteran2003,32, 431–437. [CrossRef]
44. Mariette, X.; Agbalika, F.; Zucker-Franklin, D.; Clerc, D.; Janin, A.; Cherot, P.; Brouet, JC Deteksi gen pajak HTLV-I pada kelenjar
ludah labial dari pasien dengan sindrom Sjögren dan penyakit rongga mulut lainnya.Klinik. Exp. Rheumatol.2000, 18, 341–347.

45. Ugga, L.; Ravanelli, M.; Pallottino, AA; Farina, D.; Maroldi, R. Pemeriksaan diagnostik pada gangguan kelenjar ludah obstruktif dan
inflamasi.Acta Otorhinolaryngol. Italia.2017,37, 83–93. [PubMed]
46. Wray, W.; Scully, C.; Rennie, J.; Mason, DK; Love, WC Pembengkakan kelenjar ludah mayor dan minor pada infeksi Mycoplasma pneumoniae.Sdr.
Kedokteran J.1980,280, 1421. [CrossRef] [PubMed]
47. De Gomes, PS; Juodzbalys, G.; Fernandes, MH; Guobis, Z. Pendekatan Diagnostik untuk sindrom Sjögren: Tinjauan Literatur dan
Pengalaman Klinis Sendiri.J. Oral Maxillofac. Res.2012,3, e3. [CrossRef] [PubMed]
48. Genap-Tov, E.; Niv, A.; Kraus, M.; Nash, M. Candida parotitis dengan pembentukan abses.Acta Otolaryngol.2006,126, 334–336. [CrossRef]

49. Kantarcioğlu, AS; Gulenc, M.; Yucel, A.; Uzun, N.; Taskin, T.; Sakiz, D.; Altas, K. Keterlibatan parotid kriptokokus: Lokalisasi yang
tidak biasa dari Cryptococcus neoformans.Kedokteran Mycol.2006,44, 279–283. [CrossRef]
50. Marioni, G.; Rinaldi, R.; de Filippis, C.; Gaio, E.; Staffieri, A. Abses kandida kelenjar parotis yang berhubungan dengan kelumpuhan saraf
wajah.Acta Otolaryngol.2003,123, 661–663. [CrossRef]
51. Namiq, AL; Tollefson, T.; Fan, F. Parotitis kriptokokus yang muncul sebagai massa parotis kistik: Laporan kasus yang didiagnosis dengan
sitologi aspirasi jarum halus.Diagnosis. Sitopatol.2005,33, 36–38. [CrossRef]
52. Stefanopoulos, PK; Karakassis, DT; Triantafyllidou, obstruksi saluran A. Stensen oleh benda asing dan infeksi kandida berikutnya
pada kelenjar parotis.J. Laringol. Otol.2003,117, 662–665. [CrossRef]
53. Vargas, PA; Mauad, T.; Bohm, GM; Saldiwa, PHN; Almeida, OP Keterlibatan kelenjar parotis pada AIDS lanjut.Dis Lisan.2003, 9,
55–61. [CrossRef]
54. Souza Filho, FJ; Lopes, M.; Almeida, OP; Scully, C. Mucocutaneous histoplasmosis pada AIDS.Sdr. J. Dermatol.1995,133, 472–474. [
CrossRef]
55. De Repentigny, L.; Lewandowski, D.; Jolicoeur, P. Imunopatogenesis kandidiasis orofaringeal pada infeksi virus human
immunodeficiency.Klinik. Mikrobiol. Putaran.2004,17, 729–759. [CrossRef]
J.Clin. Kedokteran2021,10, 97 15 dari 18

56. Liang, Y.; Yang, Z.; Qin, B.; Zhong, sindrom R. Sjogren Primer dan risiko keganasan: Tinjauan sistematis dan meta-analisis. Ann.
Selesma. Dis.2014,73, 1151–1156. [CrossRef]
57. Wei, T.-W.; Lien, C.-F.; Hsu, T.-Y.; Dia, H.-L. Sialadenitis sklerosis kronis pada kelenjar submandibular: Entitas penyakit sklerosis
terkait IgG4.Int. J.Clin. Exp. Patol.2015,8, 8628–8631.
58. Geyer, JT; Feri, JA; Haris, NL; Batu, JH; Zukerberg, LR; Lauwers, GY; Pilch, BZ; Deshpande, V. Sialadenitis sklerosis kronis (tumor
Küttner) adalah penyakit terkait IgG4.Saya. J. Surg. Patol.2010,34, 202–210. [CrossRef]
59. Speight, PM; Barrett, AW Tumor kelenjar ludah.Dis Lisan.2002,8, 229–240. [CrossRef]
60. Venkateswaran, L.; Gan, YJ; Sixbey, JW; Santana, VM infeksi virus Epstein-Barr pada tumor kelenjar ludah pada anak-anak dan dewasa
muda.Kanker2000,89, 463–466. [CrossRef]
61. Mozaffari, HR; Ramezani, M.; Janbakhsh, A.; Sadeghi, M. Tumor Ganas Kelenjar Ludah dan Infeksi Virus Epstein-Barr (EBV):
Tinjauan Sistematis dan Analisis Meta.Pac Asia. J. Kanker Sebelumnya2017,18, 1201–1206.
62. Raab-Traub, N.; Rajadurai, P.; Flynn, K.; Lanier, infeksi virus AP Epstein-Barr pada karsinoma kelenjar ludah.J.Virol.1991, 65,
7032–7036. [CrossRef]
63. Sujatha, D.; Babitha, K.; Prasad, RS; Pai, A. Kista limfoepitel parotid pada human immunodeficiency virus: Tinjauan.J. Laringol.
Otol.2013,127, 1046–1049. [CrossRef]
64. Nagao, Y.; Hashimoto, K.; Sata, M. Kandidiasis dan lesi mukosa mulut lainnya selama dan setelah terapi interferon untuk penyakit hati
kronis terkait HCV.BMC Gastroenterol.2012,12, 155. [CrossRef]
65. Sankari, SL; Gayathri, K.; Balachander, N.; Malathi, L. Candida pada kelainan rongga mulut yang berpotensi ganas.J. Farmasi. Bioallied Sci. 2015,7,
S162–S164.
66. Archambault, LS; Trzilova, D.; Gonia, S.; Gale, C.; Wheeler, Pencitraan Intravital RT Mengungkapkan Sitokin Divergen dan Respon
Kekebalan Seluler terhadap Candida albicans dan Candida parapsilosis.MBio2019,10. [CrossRef]
67. Ohta, H.; Tanimoto, T.; Taniai, M.; Taniguchi, M.; Ariyasu, T.; Arai, S.; Ohta, T.; Fukuda, S. Regulasi morfogenesis Candida albicans
oleh tumor necrosis factor-alpha dan potensi pengobatan kandidiasis oral.Di Vivo2007,21, 25–32.
68. Okamura, M.; Moto, M.; Kashida, Y.; Machida, N.; Mitsumori, K. Kerentanan karsinogenik terhadap N-bis(2-hydroxypropyl)nitrosamine
(DHPN) pada tikus rasH2.Toksikol. Patol.2004,32, 474–481. [CrossRef]
69. Kim, D.; Hwang, Y.-I.; Choi, S.; Taman, C.; Lee, N.; Kim, E.-A. Kasus karsinoma kistik adenoid trakea pada pekerja yang terpapar asap karet.Ann.
Menempati. Mengepung. Kedokteran2013,25, 22. [CrossRef]
70. Murtaugh, LC; Keefe, MD Regenerasi dan perbaikan eksokrin pankreas.Tahun. Pendeta Physiol.2015,77, 229–249. [CrossRef]
71. Mahalakshmi, S.; Kandula, S.; Shilpa, P.; Kokila, G. Parotitis Non-spesifik Berulang Kronis: Laporan dan Tinjauan Kasus.Ethiopia. J.
Kesehatan Sci.2017,27, 95–100. [CrossRef]
72. Tanida, T.; Okamoto, T.; Okamoto, A.; Wang, H.; Hamada, T.; Ueta, E.; Osaki, T. Penurunan ekskresi protein antimikroba dan peptida
dalam air liur pasien dengan kandidiasis oral.J. Patol Lisan. Kedokteran2003,32, 586–594. [CrossRef]
73. Lynge Pedersen, AM; Belstrøm, D. Peran pertahanan air liur alami dalam menjaga mikrobiota oral yang sehat.J. Dent.2019, 80(
Supl. S1), S3–S12. [CrossRef]
74. Ciociola, T.; Giovati, L.; Conti, S.; Magliani, W.; Santinoli, C.; Polonelli, L. Peptida alami dan sintetis dengan aktivitas antijamur. Kedokteran Masa
Depan kimia2016,8, 1413–1433. [CrossRef]
75. Edgerton, M.; Koshlukova, SE; Araujo, MW; Patel, RC; Dong, J.; Bruenn, JA Salivary histatin 5 dan human neutrophil defensin 1
membunuh Candida albicans melalui jalur bersama.Antimikroba. Agen Kemoterapi.2000,44, 3310–3316. [CrossRef]
76. Sahasrabudhe, KS; Kimball, JR; Morton, TH; Weinberg, A.; Dale, BA Ekspresi peptida antimikroba, beta-defensin manusia 1,
dalam sel saluran kelenjar ludah minor dan deteksi dalam air liur.J. Dent. Res.2000,79, 1669–1674. [CrossRef]
77. Nadig, SD; Ashwathappa, DT; Manjunath, M.; Krisna, S.; Annaji, AG; Shivaprakash, PK Hubungan antara laju aliran saliva dan
jumlah Candida pada pasien xerostomia.J. Oral Maxillofac. Patol.2017,21, 316. [CrossRef]
78. Karbach, J.; Walter, C.; Al-Nawas, B. Evaluasi laju aliran air liur, kolonisasi Candida dan kerentanan strain Candida setelah radiasi
kepala dan leher.Klinik. Investigasi Lisan.2012,16, 1305–1312. [CrossRef]
79. Ohga, N.; Yamazaki, Y.; Sato, J.; Asaka, T.; Morimoto, M.; Hatta, H.; Satoh, C.; Kitagawa, Y. Penghapusan kandidiasis oral dapat
meningkatkan laju aliran saliva terstimulasi.Lengkungan. Biologi Lisan.2016,71, 129–133. [CrossRef]
80. Porcheri, C.; Mitsiadis, TA Fisiologi, Patologi dan Regenerasi Kelenjar Ludah.Sel2019,8, 976. [CrossRef]
81. Deshmukh, AS; Nandula, SR; Thimmalapura, P.-R.; Scindia, YM; Bagavant, H. Aktivasi respon imun bawaan melalui Toll-like receptor 3
menyebabkan hilangnya fungsi kelenjar ludah dengan cepat.J. Patol Lisan. Kedokteran2009,38, 42–47. [CrossRef]
82. Ferretti, S.; Bonneau, O.; Dubois, GR; Jones, CE; Trifilieff, A. IL-17, diproduksi oleh limfosit dan neutrofil, diperlukan untuk neutrofilia
saluran napas yang diinduksi lipopolisakarida: IL-15 sebagai pemicu yang mungkin.J. Imunol.2003,170, 2106–2112. [CrossRef]
83. Kany, S.; Vollrath, JT; Relja, B. Sitokin pada penyakit radang.Int. J.Mol. Sains.2019,20, 6008. [CrossRef]
84. Festa, A.; D'Agostino, R.; Howard, G.; Mykkänen, L.; Tracy, RP; Haffner, SM Peradangan subklinis kronis sebagai bagian dari
sindrom resistensi insulin: Studi Aterosklerosis Resistensi Insulin (IRAS).Sirkulasi2000,102, 42–47. [CrossRef]
85. Ohyama, Y.; Carroll, VA; Deshmukh, U.; Gaskin, F.; Coklat, MG; Fu, SM Sialadenitis fokal parah dan dacryoadenitis pada tikus NZM2328
yang diinduksi oleh MCMV: Model baru untuk sindrom Sjögren manusia.J. Imunol.2006,177, 7391–7397. [CrossRef] [PubMed]

86. Raja, LS; Yasui, M. Aquaporins dan penyakit: Pelajaran dari tikus ke manusia.Tren Endokrinol. Metab.2002,13, 355–360. [CrossRef
]
J.Clin. Kedokteran2021,10, 97 16 dari 18

87. Yamamura, Y.; Motegi, K.; Kani, K.; Takano, H.; Momota, Y.; Aota, K.; Yamanoi, T.; Azuma, M. TNF-α menghambat ekspresi aquaporin 5
dalam sel asinar kelenjar ludah manusia melalui penekanan asetilasi histone H4.J. Sel Mol. Kedokteran2012,16, 1766–1775. [CrossRef] [
PubMed]
88. Williams, DW; Lewis, MAO Oral Mikrobiologi: Isolasi dan identifikasi kandida dari rongga mulut.Dis Lisan.2008, 6, 3–11. [CrossRef
]
89. Hellstein, JW; Marek, CL Kandidiasis: Manifestasi merah dan putih di rongga mulut.Kepala Leher Pathol.2019,13, 25–32. [
CrossRef]
90. Williams, D.; Lewis, M. Patogenesis dan pengobatan kandidosis oral.J. Mikrobiol Lisan.2011,3, 3. [CrossRef]
91. Reamy, BV; Derby, R.; Bunt, CW Kondisi lidah umum pada perawatan primer.Saya. Keluarga Dokter2010,81, 627–634.
92. Khan, TS; Muddebihal, F.; Koshy, A. Kandidiasis atrofi kronis: Laporan kasus dan kajian literatur.Univ. Res. J. Dent. 2015,5, 123. [
CrossRef]
93. Aoun, G.; Berberi, A. Prevalensi Kandidiasis Eritematosa Kronis pada Pemakai Gigi Tiruan Lebanon: Sebuah Studi Kliniko-mikrobiologis.
Mater. Sociomed.2017,29, 26–29. [CrossRef]
94. Sitheeque, MAM; Samaranayake, LP Kandidosis/kandidiasis hiperplastik kronis (candidal leukoplakia).Kritik. Pendeta Biol Lisan.
Kedokteran2003,14, 253–267. [CrossRef]
95. Sharon, V.; Fazel, kandidiasis N. Oral dan angular cheilitis.Dermatol. Ada.2010,23, 230–242. [CrossRef] [PubMed]
96. Zhou, Humas; Hua, H.; Liu, XS Jumlah koloni kandida dalam air liur: Evaluasi diagnostik untuk kandidiasis oral.Dagu. J. Dent. Res.
2017,20, 27–32. [PubMed]
97. Coronado-Castellote, L.; Jiménez-Soriano, Y. Diagnosis klinis dan mikrobiologi kandidiasis oral.J.Clin. Exp. Lekuk.2013, 5, e279–
e286. [CrossRef] [PubMed]
98. Garcia-Cuesta, C.; Sarrion-Pérez, M.-G.; Tassebuahn, JV Pengobatan kandidiasis oral saat ini: Tinjauan pustaka.J.Clin. Exp. Lekuk. 2014,6,
e576–e582. [CrossRef]
99. Vigneswaran, N.; Muller, S. Manajemen farmakologis penyakit radang dan ulseratif mukosa mulut. Di dalamFarmakologi Gigi
Kontemporer: Pertimbangan Berbasis Bukti; Jeske, AH, Ed.; Penerbitan Internasional Springer: Cham, Swiss, 2019; hlm. 91–
108.
100. Aguirre Urizar, JM Kandidiasis rongga mulut.Pendeta Iberoam Micol.2002,19, 17–21.
101. Martsayanez-Beneyto, Y.; LHaipez-Jornet, P.; Velandrino-Nicolsebuahs, A.; Jornet-Garcsayaa, V. Penggunaan agen antijamur untuk kandidiasis
oral: Hasil survei nasional.Int. J. Dent. Hyg.2010,8, 47–52. [CrossRef]
102. Peluang, FC; Coklat, AJP; Gow, NAR Agen antijamur: Mekanisme aksi.Tren Mikrobiol.2003,11, 272–279. [CrossRef]
103. Lombardi, A.; Ouanounou, A. Infeksi jamur dalam kedokteran gigi: Presentasi klinis, diagnosis, dan alternatif pengobatan.Bedah Mulut.
Obat Oral. Patol Lisan. Radio Lisan.2020,130, 533–546. [CrossRef]
104. Parente-Rocha, JA; Jaminansebuaho, AM; Amaral, AC; Taborda, CP; Paccez, JD; Borges, CL; Pereira, M. Resistensi Antijamur, Rute
Metabolik sebagai Target Obat, dan Agen Antijamur Baru: Tinjauan tentang Jamur Dimorfik Endemik.Mediator Peradangan.
2017,2017, 9870679. [CrossRef]
105. Cowen, LE; Sanglard, D.; Howard, SJ; Rogers, PD; Perlin, DS Mekanisme Resistensi Obat Antijamur.Pelabuhan Musim Semi Dingin. Perspektif.
Kedokteran2014,5, a019752. [CrossRef]
106. Whaley, SG; Berkow, EL; Rybak, JM; Nishimoto, AT; Barker, KS; Rogers, Resistensi Antijamur Azole PD pada Candida albicans
dan Spesies Candida Non-albicans yang Muncul.Depan. Mikrobiol.2016,7, 2173. [CrossRef] [PubMed]
107. Chang, Y.-L.; Yu, S.-J.; Heitman, J.; Wellington, M.; Chen, Y.-L. Aspek baru terapi antijamur.Keracunan2017,8, 222–236. [CrossRef]
[PubMed]
108. Pianalto, K.; Alspaugh, J. Cakrawala baru dalam terapi antijamur.J. Jamur2016,2, 26. [CrossRef] [PubMed]
109. Ghannoum, MA; Beras, Agen antijamur LB: Cara kerja, mekanisme resistensi, dan korelasi mekanisme ini dengan resistensi
bakteri.Klinik. Mikrobiol. Putaran.1999,12, 501–517. [CrossRef]
110. Kumamoto, biofilm CA Candida.Kur. Opin. Mikrobiol.2002,5, 608–611. [CrossRef]
111. Vissink, A.; Mitchell, JB; Baum, BJ; Pasir Kapur, KH; Jensen, SB; Rubah, PC; Elting, LS; Langendijk, JA; Coppes, RP; Reyland,
ME Manajemen klinis hipofungsi kelenjar ludah dan xerostomia pada pasien kanker kepala dan leher: Keberhasilan dan hambatan.
Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Fisika.2010,78, 983–991. [CrossRef]
112. Silvestre, FJ; Minguez, anggota parlemen; Suñe-Negre, JM Evaluasi klinis air liur buatan baru dalam bentuk semprotan untuk pasien dengan mulut kering.
Kedokteran Patol Lisan. Oral Cir. Bukal2009,14, E8–E11.
113. Jansma, J.; Vissink, A.; Spijkervet, FK; Roodenburg, JL; Pander, AK; Vermey, A.; SzabHai,BG; Gravenmade, Protokol EJ untuk
pencegahan dan pengobatan gejala sisa oral akibat terapi radiasi kepala dan leher.Kanker1992,70, 2171–2180. [CrossRef]

114. Jellema, AP; Slotman, BJ; Doornaert, P.; Leemans, CR; Langendijk, JA Dampak xerostomia yang diinduksi radiasi pada kualitas hidup
setelah radioterapi primer di antara pasien dengan kanker kepala dan leher.Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Fisika.2007,69, 751–760. [
CrossRef]
115. Gibson, J.; Halliday, JA; Ewert, K.; Robertson, S. Sisipan buccal pilocarpine pelepasan terkontrol dalam pengobatan sindrom
Sjögren.Sdr. Lekuk. J.2007,202, E17. [CrossRef]
116. Tabata, Y. Regenerasi jaringan berdasarkan pelepasan faktor pertumbuhan.Jaringan Eng.2003,9(Supl. S1), S5–S15. [CrossRef]
J.Clin. Kedokteran2021,10, 97 17 dari 18

117. Richards Grayson, AC; Choi, IS; Tyler, BM; Wang, PP; Brem, H.; Cima, MJ; Langer, R. Pengiriman obat multi-pulsa dari perangkat
microchip polimer yang dapat diserap.Nat. Mater.2003,2, 767–772. [CrossRef] [PubMed]
118. Hirsch, LR; Gobin, AM; Menurunkan, AR; Tam, F.; Drezek, RA; Halas, NJ; Barat, JL Metal nanoshells.Ann. Bioma. Eng.2006, 34, 15–
22. [CrossRef] [PubMed]
119. Sershen, SR; Mensing, GA; Ng, M.; Halas, NJ; Beebe, DJ; West, JL Kontrol Optik Independen Katup Mikrofluida Dibentuk dari
Hidrogel Nanokomposit Responsif Optomekanis.Lanjut Mater. Weinheim2005,17, 1366–1368. [CrossRef]
120. Delporte, C.; O'Connell, BC; Dia, X.; Lancaster, DIA; O'Connell, AC; Setuju, P.; Baum, BJ Peningkatan sekresi cairan setelah transfer cDNA
aquaporin-1 yang dimediasi adenoviral ke kelenjar ludah tikus yang diradiasi.Proses Natl. Acad. Sains. Amerika Serikat1997, 94, 3268–
3273. [CrossRef] [PubMed]
121. Alevizos, I.; Zheng, C.; Cotrim, AP; Liu, S.; McCullagh, L.; Tagihan, SAYA; Tukang Emas, CM; Tandon, M.; Helmerhorst, EJ; Katalsebuahn,
MA; et al. Respon lambat terhadap transfer gen aquaporin-1 yang dimediasi adenoviral untuk hipofungsi saliva yang diinduksi radiasi.
Gen Ada.2017,24, 176–186. [CrossRef]
122. Samuni, Y.; Baum, BJ Gene pengiriman di kelenjar ludah: Dari bangku ke klinik.Biochim. Biofisika. Acta2011,1812, 1515–1521. [CrossRef]

123. Varghese, JJ; Schmale, IL; Wang, Y.; Hansen, AKU; Newlands, SD; Ovitt, CE; Benoit, injeksi nanopartikel retroduktal DSW ke
kelenjar submandibular murine.J.Vis. Exp.2018,135, e57521. [CrossRef]
124. Shan, Z.; Li, J.; Zheng, C.; Liu, X.; Kipas angin, Z.; Zhang, C.; Tukang Emas, CM; Wellner, RB; Baum, BJ; Wang, S. Peningkatan sekresi cairan setelah
transfer cDNA aquaporin-1 manusia yang dimediasi adenoviral ke kelenjar parotis babi miniatur yang diradiasi.Mol. Ada.2005, 11, 444–451. [
CrossRef]
125. Redman, RS; Bola, WD; Mezey, E.; Key, S. Dispersed donor sel kelenjar ludah didistribusikan secara luas di kelenjar penerima ketika
diinfuskan ke pohon duktus.Biotek. Histokimia.2009,84, 253–260. [CrossRef]
126. Grundmann, O.; Pengisi, JL; Kemenangan, KR; Burd, R.; Limesand, KH Pemulihan disfungsi kelenjar ludah akibat terapi radiasi
pada tikus dengan pemberian IGF-1 pasca terapi.Kanker BMC2010,10, 417. [CrossRef] [PubMed]
127. Okazaki, Y.; Kagami, H.; Hattori, T.; Hishida, S.; Shigetomi, T.; Ueda, M. Percepatan perbaikan jaringan kelenjar ludah tikus dengan basic
fibroblast growth factor.Lengkungan. Biologi Lisan.2000,45, 911–919. [CrossRef]
128. Zheng, C.; Cotrim, AP; Rowzee, A.; Berenang, W.; Penabur, A.; Mitchell, JB; Baum, BJ Pencegahan hipofungsi saliva akibat radiasi
setelah pengiriman gen hKGF ke kelenjar submandibular murine.Klinik. Kanker Res.2011,17, 2842–2851. [CrossRef] [PubMed]

129. Marmary, Y.; Adar, R.; Gaska, S.; Wygoda, A.; Maly, A.; Cohen, J.; Eliashar, R.; Mizrachi, L.; Orfaig-Geva, C.; Baum, BJ; et al.
Hilangnya Fungsi Kelenjar Ludah yang Diinduksi Radiasi Didorong oleh Penuaan Seluler dan Dicegah oleh Modulasi IL6.
Kanker Res.2016,76, 1170–1180. [CrossRef]
130. Lombaert, IMA; Wierenga, PK; Kok, T.; Kampinga, HH; de Haan, G.; Coppes, RP Mobilisasi sel induk sumsum tulang oleh faktor
penstimulasi koloni granulosit memperbaiki kerusakan akibat radiasi pada kelenjar ludah.Klinik. Kanker Res.2006, 12, 1804–
1812. [CrossRef] [PubMed]
131. Lombaert, IMA; Brunsting, JF; Wierenga, PK; Kampinga, HH; de Haan, G.; Coppes, RP Pengobatan sitokin memperbaiki kerusakan
parenkim dan pembuluh darah kelenjar ludah setelah iradiasi.Klinik. Kanker Res.2008,14, 7741–7750. [CrossRef]
132. Rocchi, C.; Emmerson, E. Hasil yang Menggiurkan: Kebutuhan Klinis, Pendekatan Saat Ini, dan Arah Masa Depan untuk Regenerasi Kelenjar
Ludah.Tren Mol. Kedokteran2020,26, 649–669. [CrossRef]
133. Jensen, DH; Oliveri, RS; Trojahn Kølle, S.-F.; Fischer-Nielsen, A.; Specht, L.; Bardow, A.; Buchwald, C. Terapi sel induk
mesenchymal untuk disfungsi kelenjar ludah dan xerostomia: Tinjauan sistematis studi praklinis.Bedah Mulut. Obat Oral.
Patol Lisan. Radio Lisan.2014,117, 335–342.e1. [CrossRef]
134. Lim, J.-Y.; Yi, T.; Choi, J.-S.; Jang, YH; Lee, S.; Kim, HJ; Lagu, SU; Kim, Y.-M. Transplantasi intraglandular dari sel punca mesenkim klonal
yang berasal dari sumsum tulang untuk perbaikan kerusakan kelenjar ludah pasca iradiasi.Onkol Lisan.2013,49, 136–143. [CrossRef] [
PubMed]
135. Kojima, T.; Kanemaru, S.-I.; Hirano, S.; Tateya, saya.; Ohno, S.; Nakamura, T.; Ito, J. Regenerasi kelenjar ludah yang rusak akibat radiasi
dengan sel stroma turunan adiposa.Laringoskop2011,121, 1864–1869. [CrossRef] [PubMed]
136. Grønhøj, C.; Jensen, DH; Glovinski, PV; Jensen, SB; Bardow, A.; Oliveri, RS; Specht, L.; Thomsen, C.; Darkner, S.; Cium, K.; et al. Sel induk
mesenkimal orang pertama untuk xerostomia yang diinduksi radiasi (MESRIX): Protokol studi untuk uji coba terkontrol secara acak.Uji
coba2017,18, 108. [CrossRef] [PubMed]
137. Grønhøj, C.; Jensen, DH; Vester-Glowinski, P.; Jensen, SB; Bardow, A.; Oliveri, RS; Kabut, LM; Specht, L.; Thomsen, C.; Lebih gelap,
S.; et al. Keamanan dan Kemanjuran Sel Punca Mesenchymal untuk Xerostomia yang Diinduksi Radiasi: Uji Coba Fase 1/2 Acak,
Terkontrol Plasebo (MESRIX).Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Fisika.2018,101, 581–592. [CrossRef] [PubMed]
138. Barkholt, L.; Flory, E.; Jekerle, V.; Lucas-Samuel, S.; Ahnert, P.; Bisset, L.; Buscher, D.; Fibbe, W.; Foussat, A.; Kwa, M.; et al. Risiko
tumorigenisitas dalam terapi berbasis sel stroma mesenkim – menjembatani pengamatan ilmiah dan sudut pandang pengaturan.
Sitoterapi2013,15, 753–759. [CrossRef]
139. Van Luijk, P.; Pringle, S.; Deasy, JO; Moiseenko, VV; Faber, H.; Hovan, A.; Baanstra, M.; van der Laan, HP; Kierkels, RGJ; van der Schaaf, A.; et al.
Menghemat daerah kelenjar ludah yang mengandung sel induk mempertahankan produksi air liur setelah radioterapi untuk kanker kepala
dan leher.Sains. Terjemahan Kedokteran2015,7, 305ra147. [CrossRef]
J.Clin. Kedokteran2021,10, 97 18 dari 18

140. Pringle, S.; Maimets, M.; van der Zwaag, M.; Stokman, MA; van Gosliga, D.; Zwart, E.; Witjes, MJH; de Haan, G.; van Os, R.; Coppes, RP Stem cell
kelenjar ludah manusia secara fungsional mengembalikan kelenjar ludah yang rusak akibat radiasi.Sel Punca2016,34, 640–652. [CrossRef]

141. Ihrler, S.; Blasenbreu-Vogt, S.; Sendelhofert, A.; Rössle, M.; Harrison, JD; Löhrs, U. Regenerasi pada sialadenitis kronis: Analisis
proliferasi dan apoptosis berdasarkan pelabelan imunohistokimia ganda.Lengkungan Virchow.2004,444, 356–361. [CrossRef]

142. Aurel, MH; Konieczny, SF; Ovitt, CE Homeostasis kelenjar ludah dipertahankan melalui duplikasi diri sel asinar.Dev. Sel 2015,33,
231–237. [CrossRef]
143. Boshell, JL; Pennington, C. Pengamatan histologis tentang efek isoproterenol pada regenerasi kelenjar submandibular tikus.
Res Jaringan Sel.1980,213, 411–416. [CrossRef]
144. Maimets, M.; Bron, R.; de Haan, G.; van Os, R.; Coppes, RP Ekspansi ex vivo yang serupa dan potensi regeneratif pasca-iradiasi dari sel
induk kelenjar ludah remaja dan tua.Radiother. Oncol.2015,116, 443–448. [CrossRef]
145. Feng, J.; van der Zwaag, M.; Stokman, MA; van Os, R.; Coppes, RP Isolasi dan karakterisasi sel kelenjar ludah manusia untuk
transplantasi sel induk untuk mengurangi hiposalivasi akibat radiasi.Radiother. Oncol.2009,92, 466–471. [CrossRef]
146. Patel, VN; Lombaert, IMA; Penggembala sapi, SN; Shworak, NW; Xu, Y.; Liu, J.; Hoffman, MP Hs3st3-modified heparan sulfate
mengontrol ekspansi progenitor KIT+ dengan mengatur 3-O-sulfotransferase.Dev. Sel2014,29, 662–673. [CrossRef] [PubMed]
147. Banh, A.; Xiao, N.; Cao, H.; Chen, C.-H.; Kuo, P.; Krakow, T.; Bavan, B.; Khong, B.; Yao, M.; Ha, C.; et al. Aktivator aldehida
dehidrogenase-3 baru mengarah pada pengayaan sel induk saliva dewasa in vivoKlinik. Kanker Res.2011,17, 7265–7272. [CrossRef] [
PubMed]
148. Nakao, K.; Morita, R.; Saji, Y.; Ishida, K.; Tomita, Y.; Ogawa, M.; Saitoh, M.; Tomooka, Y.; Tsuji, T. Pengembangan metode kuman organ
yang direkayasa secara biologis.Nat. Metode2007,4, 227–230. [CrossRef] [PubMed]
149. Ogawa, M.; Oshima, M.; Imamura, A.; Sekine, Y.; Ishida, K.; Yamashita, K.; Nakajima, K.; Hirayama, M.; Tachikawa, T.; Tsuji, T. Regenerasi kelenjar
ludah fungsional dengan transplantasi kuman organ yang direkayasa secara biologis.Nat. Komunal.2013,4, 2498. [CrossRef]
150. Hirayama, M.; Oshima, M.; Tsuji, T. Pengembangan dan prospek terapi regeneratif pengganti organ.Kornea2013,32 (Suppl. S1),
S13–S21. [CrossRef]
Direproduksi dengan izin pemilik hak cipta. Reproduksi lebih lanjut
dilarang tanpa izin.