AIMS Mikrobiologi, 4(3): 482–501.

 
DOI: 10.3934/microbiol.2018.3.482 
Diterima: 18 April 2018 
Diterima: 13 Juni 2018 
Diterbitkan: 26 Juni 2018 
http://www.aimspress.com/journal/microbiology 

Tinjauan 

Tinjauan tentang mekanisme resistensi antimikroba bakteri 

Wanda C Reygaert * 

Departemen Ilmu Biomedis, Fakultas Kedokteran William Beaumont Universitas Oakland,

Rochester, MI, AS 

* Korespondensi: Email: reygaert@oakland.edu; Telp: +2483702709. 

Abstrak: Resistensi terhadap agen antimikroba telah menjadi sumber utama morbiditas
dan mortalitas di seluruh dunia. Ketika antibiotik pertama kali diperkenalkan pada tahun
1900-an, diperkirakan kita telah memenangkan perang melawan mikroorganisme. Namun
segera ditemukan, bahwa mikroorganisme mampu mengembangkan resistensi terhadap
salah satu obat yang digunakan. Rupanya sebagian besar mikroorganisme patogen
memiliki kemampuan mengembangkan resistensi terhadap setidaknya beberapa agen
antimikroba. Mekanisme utama resistensi adalah: membatasi pengambilan obat, modifikasi
target obat, inaktivasi obat, dan penghabisan aktif obat. Mekanisme ini mungkin berasal
dari mikroorganisme, atau diperoleh dari mikroorganisme lain. Memahami lebih banyak
tentang mekanisme ini diharapkan dapat mengarah pada pilihan pengobatan yang lebih
baik untuk penyakit infeksi, dan pengembangan obat antimikroba yang dapat menahan
upaya mikroorganisme untuk menjadi resisten. 

Kata kunci: resistensi antimikroba; β-laktamase; MRSA; ESBL; CRE 

1. Pendahuluan 

Dengan ditemukannya antibiotik, komunitas layanan kesehatan berpikir bahwa

pertempuran melawan penyakit menular telah dimenangkan. Namun, sekarang begitu
banyak bakteri menjadi kebal terhadap berbagai agen antimikroba, perang tampaknya
meningkat demi bakteri. Penyakit infeksi saat ini merupakan penyebab signifikan
morbiditas dan mortalitas di seluruh dunia. Penilaian penyakit ini oleh Organisasi
Kesehatan Dunia (WHO) menemukan bahwa infeksi saluran pernapasan bawah, penyakit
diare, HIV/AIDS, dan malaria termasuk dalam sepuluh besar penyumbang morbiditas dan
mortalitas [1]. Munculnya resistensi antimikroba telah menambah secara signifikan
dampak penyakit menular, dalam jumlah infeksi, serta menambah biaya perawatan
kesehatan. Meskipun kami memiliki sejumlah besar agen antimikroba yang dapat dipilih
untuk terapi infeksi potensial, terdapat resistensi antimikroba yang didokumentasikan
terhadap semua ini, dan resistensi ini terjadi segera setelah obat baru disetujui untuk
digunakan. Kekhawatiran ini mendorong WHO untuk meluncurkan Rencana Aksi Global
tentang resistensi antimikroba pada tahun 2015 [2].  
Agen antimikroba dapat dibagi menjadi beberapa kelompok berdasarkan mekanisme
aktivitas antimikroba. Kelompok utama adalah: agen yang menghambat sintesis dinding
sel, mendepolarisasi membran sel, menghambat sintesis protein, menghambat sintesis asam
nukleus, dan menghambat jalur metabolisme pada bakteri. Tabel 1 memberikan contoh
obat dari masing-masing kelompok ini. Tampaknya dengan mekanisme yang begitu luas
kita akan memiliki kendali yang lebih baik atas organisme. Sayangnya, penatagunaan agen
antimikroba yang tidak tepat telah membantu menimbulkan masalah resistensi yang luar
biasa yang sekarang kita hadapi. Faktor-faktor yang berkontribusi terhadap meningkatnya
masalah resistensi antara lain: peningkatan konsumsi obat antimikroba, baik oleh manusia
maupun hewan; dan resep terapi antimikroba yang tidak tepat. Penggunaan berlebihan
banyak agen antimikroba umum oleh dokter dapat terjadi karena pilihan obat didasarkan
pada kombinasi biaya rendah dan toksisitas rendah [3]. Mungkin juga ada resep obat
antimikroba yang tidak tepat, seperti resep awal obat spektrum luas yang tidak diperlukan,
atau akhirnya ditemukan tidak efektif untuk organisme penyebab infeksi [4]. Bahayanya
adalah penggunaan antibiotik yang berlebihan pada manusia menyebabkan munculnya
organisme yang resisten [5,6]. Selain itu, penggunaan obat antimikroba sebelumnya
menempatkan pasien pada risiko infeksi dengan organisme yang resistan terhadap obat,
dan pasien dengan paparan antimikroba tertinggi paling sering adalah mereka yang
terinfeksi bakteri resisten [3,7]. 
Selama bertahun-tahun antibiotik telah digunakan untuk mengobati atau mencegah
penyakit dalam memelihara hewan ternak. Pakan hewan sering mengandung antibiotik
dalam jumlah yang berkisar dari di bawah tingkat terapeutik hingga tingkat terapeutik
penuh, dan antibiotik yang digunakan berasal dari sebagian besar kelas antimikroba yang
digunakan pada manusia. Ada bukti yang mendukung gagasan bahwa pemberian antibiotik
pada hewan dapat menghasilkan perkembangan organisme resisten antimikroba, dan
bahwa organisme resisten tersebut dapat ditransfer ke manusia yang mengkonsumsi hewan
tersebut [8,9]. Pola resistensi antimikroba yang terlihat pada hewan mencerminkan jenis
dan jumlah antibiotik yang diberikan kepada hewan. Penularan resistensi antimikroba dari
hewan ke manusia dapat terjadi dalam berbagai cara, dengan rute oral langsung yang
paling umum (termasuk makan daging ditambah menelan kotoran dalam makanan atau air
yang terkontaminasi). Rute umum lainnya adalah dari kontak langsung dengan hewan oleh
manusia [9]. 
Berlanjutnya peningkatan resistensi antimikroba telah menyebabkan lebih sedikit
pilihan pengobatan untuk pasien, dan terkait dengan peningkatan morbiditas dan
mortalitas. Hasilnya adalah sekarang kita menghadapi infeksi yang lebih parah yang
membutuhkan perawatan lebih luas, dan perjalanan penyakit yang lebih lama seringkali
membutuhkan rawat inap yang lebih lama. Ini telah secara dramatis meningkatkan biaya
perawatan kesehatan yang terkait dengan infeksi ini. CDC telah melaporkan bahwa
perkiraan konservatif adalah bahwa lebih dari 2 juta orang di AS menjadi sakit setiap tahun
dengan infeksi resisten antimikroba, mengakibatkan lebih dari 23.000 kematian [10]. Biaya
yang disebabkan oleh infeksi resisten ini berkisar dari hampir $7.000 hingga lebih dari
$29.000 per pasien [11]. Studi tentang biaya perawatan kesehatan untuk infeksi
methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) saja menunjukkan bahwa di AS
biayanya lebih dari $18.000 per kasus, di Jerman biayanya hampir €9.000 per kasus, dan di
Swiss ada biaya tambahan rata-rata sebesar lebih dari 100.000 franc Swiss per kasus [12-
14]. Berbagai metode penatalayanan antimikroba telah disarankan untuk membendung
peningkatan resistensi. Salah satu metode melibatkan penggunaan keragaman
dalam penggunaan antimikroba. Hal ini mengacu pada berbagai komponen seperti tidak
memberikan obat tunggal, tetapi menggunakan dua atau lebih obat, baik alternatif atau
bersamaan, lebih disukai menggunakan obat dengan mekanisme kerja yang berbeda
[15,16]. 

Tabel 1. Kelompok antimikroba berdasarkan mekanisme kerjanya. 

Mekanisme Aksi Gugus Antimikroba 

Menghambat Sintesis Dinding Sel β-  

Karbapenem 

Sefalosporin 

Monobaktam 

Penisilin 

Glikopeptida 

Depolarisasi Membran Sel Lipopeptida 

Inhibit Protein Synthesis Subunit Ribosomal 30S 

Aminoglikosida 

Tetrasiklin 

Mengikat ke 50S Subunit 

Kloramfenikol 

Lincosamides

Macrolides

Oxazolidinones

Streptogramins

Inhibit Nucleic Acid Synthesis Quinolones

Fluoroquinolones

Inhibit Metabolic Pathways Sulfonamides

 Trimethoprim

2. Persistensi versus resistensi 

Sebelum membahas berbagai aspek resistensi antimikroba, akan sangat membantu

untuk membedakan resistensi dari persistensi. Jika bakteri resisten terhadap agen
antimikroba tertentu, maka semua sel anak juga akan resisten (kecuali mutasi tambahan
terjadi pada saat itu). Kegigihan, bagaimanapun, menggambarkan sel bakteri yang tidak
rentan terhadap obat, tetapi tidak memiliki gen resistensi. Kegigihan ini tidak diragukan
lagi karena beberapa sel dalam populasi bakteri mungkin berada dalam fase pertumbuhan
stasioner (tidak aktif); dan sebagian besar agen antimikroba tidak berpengaruh pada sel
yang tidak aktif tumbuh dan membelah. Sel-sel persister ini terjadi pada tingkat sekitar 1%
dalam kultur yang berada dalam fase stasioner [17,18]. Gambar 1 menunjukkan perbedaan
antara sel bakteri persisten dan resisten. 

Gambar 1. Perlawanan vs. kegigihan. Ketika sel bakteri terpapar agen

antimikroba, ada dua kemungkinan skenario. Mungkin ada sel yang resisten
terhadap agen antimikroba (A). Sel yang tidak resisten dibunuh, hanya
menyisakan sel yang resisten. Ketika sel yang resisten ditumbuhkan kembali,
semua sel dalam kultur akan menjadi resisten. Kemungkinan lainnya adalah
mungkin ada sel persister (dorman, tidak resisten) yang ada (B). Sel non-
persister dibunuh, hanya menyisakan sel-sel persister. Ketika sel persister
tumbuh kembali, sel yang tidak dalam keadaan dorman akan tetap rentan
terhadap agen antimikroba. 

3. Asal-usul resistensi 

Bakteri sebagai kelompok atau spesies tidak selalu rentan atau resisten secara seragam
terhadap agen antimikroba tertentu. Tingkat resistensi dapat sangat bervariasi dalam
kelompok bakteri terkait. Kerentanan dan resistensi biasanya diukur sebagai fungsi
konsentrasi hambat minimum (MIC), konsentrasi minimal obat yang akan menghambat
pertumbuhan bakteri. Kerentanan sebenarnya adalah rentang MIC rata-rata untuk obat apa
pun yang diberikan pada spesies bakteri yang sama. Jika MIC rata-rata untuk suatu spesies
berada di bagian yang resisten dari kisaran tersebut, spesies tersebut dianggap memiliki
resistensi intrinsik terhadap obat tersebut. Bakteri juga dapat memperoleh gen resistensi
dari organisme terkait lainnya, dan tingkat resistensi akan bervariasi tergantung pada
spesies dan gen yang diperoleh [19,20]. 

3.1. Resistensi alami

Resistensi alami mungkin intrinsik (selalu diekspresikan dalam spesies), atau diinduksi
(gen secara alami terjadi pada bakteri, tetapi hanya diekspresikan ke tingkat resistensi
setelah terpapar antibiotik). Resistensi intrinsik dapat didefinisikan sebagai sifat yang
dimiliki bersama secara universal dalam spesies bakteri, tidak bergantung pada paparan
antibiotik sebelumnya, dan tidak terkait dengan gen horizontal transfer [20,21]. Mekanisme
bakteri yang paling umum terlibat dalam resistensi intrinsik berkurang permeabilitas
membran luar (paling khusus lipopolisakarida, LPS, dalam bakteri gram negatif) dan
aktivitas alami pompa efflux. Pompa multidrug-efluks juga merupakan mekanisme umum
resistensi yang diinduksi [21,22]. Tabel 2 menunjukkan beberapa contoh bakteri dengan
resistensi antimikroba intrinsik. 

Tabel 2. Contoh bakteri dengan resistensi intrinsik. 

Resistensi Intrinsik Organisme 

Bacteroides (anaerob) aminoglikosida, banyak β-laktam, kuinolon 

Semua gram positif aztreonam 
Enterococci aminoglikosida, sefalosporin, linkosamid 
Listeria monocytogenes sefalosporin 
Semua gram negatif glikopeptida, lipopeptida 
Escherichia coli macrolides 
Klebsiella spp. ampisilin 
Serratia marcescens macrolides 
Pseudomonas aeruginosa sulfonamida, ampisilin, sefalosporin generasi ke-1 -2 ,
dan ke

kloramfenikol, tetrasiklin
Stenotrophomonas maltophilia aminoglikosida, β-laktam, karbapenem, kuinolon 
Acinetobacter spp. ampisilin, glikopeptida 

3.2. Acruired Resistensi 

Akuisisi materi genetik yang memberikan resistensi dimungkinkan melalui semua

jalur utama bakteri memperoleh materi genetik apa pun: transformasi, transposisi, dan
konjugasi (semuanya disebut transfer gen horizontal—HGT); plus, bakteri mungkin
mengalami mutasi pada DNA kromosomnya sendiri. Akuisisi dapat bersifat sementara atau
permanen. Transmisi gen resistensi yang dimediasi plasmid adalah rute yang paling umum
untuk akuisisi materi genetik luar;  
penularan melalui bakteriofag cukup jarang. Bakteri tertentu seperti Acinetobacter spp.
kompeten secara alami, dan karena itu mampu memperoleh materi genetik langsung dari
lingkungan luar. Secara internal, urutan penyisipan dan integrin dapat memindahkan materi
genetik, dan stresor (kelaparan, radiasi UV, bahan kimia, dll.) Pada bakteri adalah
penyebab umum mutasi genetik (substitusi, penghapusan, dll.). Bakteri memiliki tingkat
mutasi rata-rata 1 untuk setiap 10 sampai 10 pembelahan sel, dan sebagian besar mutasi ini
6 9

akan merusak sel [19,23]. Mutasi yang membantu resistensi antimikroba biasanya hanya
terjadi pada beberapa jenis gen; target pengkodean obat, pengkodean transporter obat,
regulator pengkodean yang mengontrol transporter obat, dan pengkodean enzim pengubah
antibiotik [20]. Selain itu, banyak mutasi yang memberikan resistensi antimikroba
melakukannya dengan mengorbankan organisme. Misalnya, dalam perolehan resistensi
terhadap methicillin di Staphylococcus aureus, laju pertumbuhan bakteri menurun secara
signifikan [24]. 
Satu teka-teki besar resistensi antimikroba adalah bahwa penggunaan obat ini
menyebabkan peningkatan resistensi. Bahkan penggunaan antimikroba konsentrasi rendah
atau sangat rendah (sub-inhibitory) dapat menyebabkan seleksi resistensi tingkat tinggi
dalam generasi bakteri berturut-turut, dapat memilih bakteri yang merupakan strain
hypermutatable (meningkatkan laju mutasi), dapat meningkatkan kemampuan untuk
memperoleh resistensi terhadap agen antimikroba lainnya, dan dapat mempromosikan
pergerakan elemen genetik seluler [25].

4. Mekanisme resistensi Mekanisme resistensi 

antimikroba terbagi dalam empat kategori utama: (1) membatasi penyerapan obat; (2)
memodifikasi target obat; (3) menonaktifkan obat; (4) penghabisan obat aktif. Resistensi
intrinsik dapat menggunakan pembatasan pengambilan, inaktivasi obat, dan penghabisan
obat; Mekanisme resistensi didapat yang digunakan dapat berupa modifikasi target obat,
inaktivasi obat, dan penghabisan obat. Karena perbedaan struktur, dll., terdapat variasi
jenis mekanisme yang digunakan oleh bakteri gram negatif versus bakteri gram positif.
Bakteri gram negatif memanfaatkan keempat mekanisme utama, sedangkan bakteri gram
positif lebih jarang digunakan untuk membatasi penyerapan obat (tidak memiliki membran
luar LPS), dan tidak memiliki kapasitas untuk beberapa jenis mekanisme penghabisan obat
( lihat pompa penghabisan obat nanti dalam naskah ini) [26,27]. Gambar 2
mengilustrasikan mekanisme resistensi antimikroba secara umum.  

Gambar 2. Mekanisme resistensi antimikroba secara umum. 

4.1. Membatasi penyerapan obat 

Seperti yang telah disebutkan, ada perbedaan alami dalam kemampuan bakteri untuk
membatasi penyerapan agen antimikroba. Struktur dan fungsi lapisan LPS pada bakteri
gram negatif memberikan penghalang bagi jenis molekul tertentu. Hal ini memberikan
bakteri tersebut resistensi bawaan terhadap kelompok tertentu agen antimikroba besar [28].
Mycobacteria memiliki membran luar yang memiliki kandungan lipid yang tinggi,
sehingga obat hidrofobik seperti rifampicin dan fluoroquinolones memiliki akses yang
lebih mudah ke sel, tetapi obat hidrofilik memiliki akses yang terbatas [29,30]. 
Bakteri yang tidak memiliki dinding sel, seperti Mycoplasma dan spesies terkait,
secara intrinsik resisten terhadap semua obat yang menargetkan dinding sel termasuk β-
laktam dan glikopeptida [31]. Bakteri gram positif tidak memiliki membran luar, dan
membatasi akses obat tidak lazim. Pada enterococci, fakta bahwa molekul polar mengalami
kesulitan menembus dinding sel memberikan resistensi intrinsik terhadap aminoglikosida.
Bakteri gram positif lainnya, Staphylococcus aureus, baru-baru ini telah mengembangkan
resistensi terhadap vankomisin. Dari dua mekanisme yang S. aureus terhadap
vankomisin, mekanisme yang belum dapat dijelaskan memungkinkan bakteri
menghasilkan dinding sel yang menebal yang membuat obat sulit masuk ke dalam sel, dan
memberikan resistensi perantara terhadap vankomisin. Strain ini ditetapkan sebagai strain
VISA [30,32]. 
Pada bakteri dengan membran luar yang besar, zat sering masuk ke dalam sel melalui
saluran porin. Saluran porin pada bakteri gram negatif umumnya memungkinkan akses ke
molekul hidrofilik [28,33]. Ada dua cara utama di mana perubahan porin dapat membatasi
penyerapan obat: penurunan jumlah porin yang ada, dan mutasi yang mengubah
selektivitas saluran porin [29]. Anggota Enterobacteriaceae diketahui menjadi resisten
karena berkurangnya jumlah porin (dan terkadang menghentikan produksi porin tertentu
seluruhnya). Secara berkelompok, bakteri ini mereduksi jumlah porin sebagai mekanisme
resistensi terhadap karbapenem [34,35]. Mutasi yang menyebabkan perubahan dalam
saluran porin terlihat pada E. aerogenes yang kemudian menjadi resisten terhadap
imipenem dan sefalosporin tertentu, dan pada Neisseria gonorrhoeae yang kemudian
menjadi resisten terhadap β-laktam dan tetrasiklin [33,36]. 
Fenomena lain yang terlihat secara luas dalam kolonisasi bakteri adalah pembentukan
biofilm oleh komunitas bakteri. Biofilm ini mungkin mengandung organisme dominan
(seperti oleh Pseudomonas aeruginosa di paru-paru), atau mungkin terdiri dari berbagai
macam organisme, seperti yang terlihat pada komunitas biofilm flora normal di usus.
Untuk organisme patogen, pembentukan biofilm melindungi bakteri dari serangan sistem
kekebalan inang, plus memberikan perlindungan dari agen antimikroba. Konsistensi
matriks biofilm yang tebal dan lengket yang mengandung polisakarida, dan protein serta
DNA dari bakteri residen, membuat agen antimikroba sulit mencapai bakteri. Jadi, agar
efektif, diperlukan konsentrasi obat yang jauh lebih tinggi. Selain itu sel bakteri pada
biofilm cenderung sessile (laju metabolisme lambat, pembelahan sel lambat), sehingga
antimikroba yang menargetkan tumbuh, membelah sel bakteri memiliki efek yang kecil.
Pengamatan penting tentang biofilm adalah kemungkinan transfer gen horizontal
difasilitasi oleh kedekatan sel bakteri. Itu berarti bahwa berbagi gen resistensi antimikroba
berpotensi lebih mudah bagi komunitas bakteri ini [37-39].  

4.2. Modifikasi target obat 

 Ada banyak komponen dalam sel bakteri yang mungkin menjadi target agen
antimikroba; dan ada banyak target yang dapat dimodifikasi oleh bakteri untuk
mengaktifkan resistensi terhadap obat tersebut. Salah satu mekanisme resistensi terhadap
obat β-laktam yang digunakan hampir secara eksklusif oleh bakteri gram positif adalah
melalui perubahan struktur dan/atau jumlah PBP (protein pengikat penisilin). PBP adalah
transpeptidase yang terlibat dalam pembangunan peptidoglikan di dinding sel. Perubahan
jumlah (peningkatan PBP yang memiliki penurunan kemampuan pengikatan obat, atau
penurunan PBP dengan pengikatan obat normal) PBP memengaruhi jumlah obat yang
dapat mengikat target tersebut. Perubahan struktur (misalnya PBP2a pada S. aureus dengan
mengakuisisi mecA ) dapat menurunkan kemampuan obat untuk mengikat, atau
menghambat pengikatan obat secara total [24,40]. 
Glikopeptida (misalnya vankomisin) juga bekerja dengan menghambat sintesis dinding sel,
dan lipopeptida (misalnya daptomycin) bekerja dengan mendepolarisasi membran sel.
Bakteri gram negatif (lapisan LPS tebal) memiliki resistensi intrinsik terhadap obat ini
[41]. Resistensi terhadap vankomisin telah menjadi masalah utama pada enterokokus (VRE
—enterokokus yang resisten terhadap vankomisin) dan pada Staphylococcus aureus
(MRSA). Resistensi dimediasi melalui akuisisi van yang mengakibatkan perubahan
struktur prekursor peptidoglikan yang menyebabkan penurunan kemampuan pengikatan
vankomisin [21,40]. Daptomycin membutuhkan kehadiran kalsium untuk pengikatan.
Mutasi pada gen (misalnya mprF) mengubah muatan permukaan membran sel menjadi
positif, menghambat pengikatan kalsium, dan karenanya, daptomycin [42-44]. 
Resistensi terhadap obat yang menargetkan subunit ribosom dapat terjadi melalui
mutasi ribosom (aminoglikosida, oksazolidinon), metilasi subunit ribosom
(aminoglikosida, makrolida—bakteri gram positif, oksazolidinon, streptogramin) paling
sering melibatkan erm , atau perlindungan ribosom (tetrasiklin). Mekanisme ini
mengganggu kemampuan obat untuk berikatan dengan ribosom. Tingkat gangguan obat
sangat bervariasi di antara mekanisme ini [45-47]. 
Untuk obat yang menargetkan sintesis asam nukleat (fluoroquinolones), resistensi
terjadi melalui modifikasi DNA gyrase (bakteri negatif gram—misalnya gyrA) atau
topoisomerase IV (bakteri positif gram—misalnya grlA). Mutasi ini menyebabkan
perubahan struktur gyrase dan topoisomerase yang menurunkan atau menghilangkan
kemampuan obat untuk berikatan dengan komponen tersebut [48,49]. 
Untuk obat yang menghambat jalur metabolisme, resistensi terjadi melalui mutasi
pada enzim (DHPS— dihydropteroate synthase, DHFR—dihydrofolate reductase) yang
terlibat dalam jalur biosintesis folat dan/atau kelebihan produksi enzim DHPS dan DHFR
yang resisten (sulfonamida—DHPS, trimetoprim—DHFR) . Sulfonamida dan trimetoprim
berikatan dengan enzimnya masing-masing karena strukturnya analog dengan substrat
alami (sulfonamida—p-amino-benzoat, trimetoprim—dihidrofolat). Tindakan obat ini
adalah melalui penghambatan kompetitif dengan mengikat di situs aktif enzim. Mutasi
pada enzim ini paling sering terletak di atau dekat situs aktif, dan menghasilkan perubahan
struktural pada enzim yang mengganggu pengikatan obat sementara masih memungkinkan
substrat alami untuk mengikat [50,51]. 

4.3. Inaktivasi obat 

Ada dua cara utama di mana bakteri menonaktifkan obat; dengan degradasi obat yang
sebenarnya, atau dengan transfer gugus kimia ke obat. β-laktamase adalah kelompok enzim
penghidrolisis obat yang sangat besar. Obat lain yang dapat diinaktivasi dengan hidrolisis
adalah tetrasiklin, melalui  tetX [45,52]. 
 Inaktivasi obat dengan transfer gugus kimia ke obat paling sering menggunakan
transfer gugus asetil, fosforil, dan adenil. Ada sejumlah besar transferase yang telah
diidentifikasi. Asetilasi adalah mekanisme yang paling beragam digunakan, dan diketahui
digunakan melawan aminoglikosida, kloramfenikol, streptogramin, dan fluorokuinolon.
Fosforilasi dan adenilasi diketahui digunakan terutama melawan aminoglikosida [52-55]. 

4.4. β-laktamase 

Kelompok agen antimikroba yang paling banyak digunakan adalah obat β-laktam.
Anggota kelompok obat ini semuanya memiliki struktur inti spesifik yang terdiri dari
cincin β-laktam empat sisi. Resistensi terhadap obat β-laktam terjadi melalui tiga
mekanisme umum: (1) mencegah interaksi antara PBP target dan obat, biasanya dengan
memodifikasi kemampuan obat untuk berikatan dengan PBP (ini dimediasi oleh perubahan
PBP yang ada atau Akuisisi PBP lain; (2) keberadaan pompa penghabisan yang dapat
mengeluarkan obat β-laktam; (3) hidrolisis obat oleh enzim β-laktamase
[56,57].AIMS laktamase (awalnya disebut penisilinase dan sefalosporinase) menonaktifkan
obat β-laktam dengan menghidrolisis situs spesifik dalam struktur cincin β-laktam,
menyebabkan cincin terbuka.Obat cincin terbuka tidak dapat berikatan dengan targetnya
Protein PBP. β-laktamase yang diketahui tersebar luas, dan kelompok tersebut
mengandung enzim yang dapat menonaktifkan salah satu obat β-laktam saat ini. Produksi
β-laktamase adalah mekanisme resistensi yang paling umum digunakan oleh bakteri gram
negatif terhadap β obat -laktam, dan yang paling impor mekanisme resistensi semut
terhadap penisilin dan obat sefalosporin [45,58]. 
Enzim β-laktamase diklasifikasikan berdasarkan struktur molekul dan/atau
karakteristik fungsionalnya. Secara struktural mereka ditempatkan ke dalam empat
kategori utama (A, B, C, atau D). Ada tiga pengelompokan fungsional berdasarkan
spesifisitas substrat: sefalosporinase, serin β-laktamase, dan β-laktamase metalo
(tergantung seng). Enzim-enzim ini juga dikenal secara umum oleh keluarga enzim
mereka; misalnya: keluarga TEM (dinamai menurut pasien pertama), keluarga SHV
(variabel sulphydryl), dan keluarga CTX (lebih disukai menghidrolisis cefotaxime).
Bakteri gram negatif dapat menghasilkan β-laktamase dari keempat kelompok struktural.
β-laktamase yang ditemukan pada bakteri gram positif terutama dari kelompok A, dengan
beberapa dari kelompok B [59-62].  
Enzim ini dapat ditemukan secara bawaan pada kromosom bakteri atau dapat
diperoleh melalui plasmid. Banyak anggota Enterobacteriaceae dari bakteri gram negatif
memiliki gen β-laktamase kromosom. Bakteri gram negatif lain yang memiliki ini
termasuk Aeromonas  spp., Acinetobacter spp., dan Pseudomonas spp. Gen β-laktamase
yang dibawa oleh plasmid paling sering ditemukan pada Enterobacteriaceae, tetapi juga
dapat ditemukan pada beberapa spesies bakteri gram positif seperti Staphylococcus aureus,
Enterococcus faecalis, dan Enterococcus faecium [26,59].  
β-laktamase pertama yang dicirikan berasal dari E. coli dan secara kromosom
dikodekan oleh  ampC (dinamakan demikian untuk resistensi ampisilin). Gen ini secara
konstitutif diekspresikan pada tingkat rendah, tetapi mutasi dapat mengakibatkan ekspresi
gen yang berlebihan. AmpC β-laktamase paling efektif melawan penisilin dan beberapa
sefalosporin generasi pertama. Ada juga banyak β-laktamase yang ditularkan melalui
plasmid yang membawa berbagai bla (gen β-laktamase). Jika β-laktamase ini memberikan
resistensi terhadap sefalosporin generasi selanjutnya, mereka ditetapkan sebagai ESBL,
dan termasuk anggota keluarga enzim TEM, SHV, CTX-M, dan OXA. Kelompok terbesar
adalah CTX-Ms, yang paling banyak ditemukan pada E. coli, khususnya isolat ISK.
Produsen ESBL mungkin juga resisten terhadap berbagai kelas obat, tetapi umumnya
sensitif terhadap penghambat β-laktamase. Inhibitor β-laktamase secara struktural mirip
dengan β-laktamase, memiliki kemampuan antimikroba yang lemah, tetapi bekerja secara
sinergis dalam kombinasi dengan obat β-laktam. Pasangan obat/penghambat β-laktamase
yang umum digunakan termasuk amoksisilin/asam klavulanat, ampisilin/sulbaktam, dan
piperasilin/tazobaktam [56,59,60,63–66].  
Baru-baru ini telah muncul β-laktamase yang aktif melawan karbapenem
(karbapenemase), dan ditemukan terutama di Enterobacteriaceae. Ada dua jenis
karbapenemase; yang Klebsiella pneumoniae carbapenemases (KPCs), dan yang ditunjuk
sebagai Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae (CRE) enzim. KPC milik serin Kelas A
(grup fungsional 2f) β-laktamase, resisten terhadap semua obat β-laktam, tetapi masih
dapat dipengaruhi oleh penghambat β-laktamase. Pada bakteri yang merupakan strain
CRE, karbapenemase semuanya adalah metallo-β-laktamase (MBLs) di Kelas B, gugus
fungsi 3a, dan mampu menghidrolisis semua obat β-laktam, tetapi tidak diinaktivasi oleh
penghambat β-laktamase. CRE yang paling banyak didistribusikan adalah tipe IMP-1
(untuk resistensi imipenem) dan VIM-1 (Verona integron encoded MBL). MBL baru baru-
baru ini telah diidentifikasi, terutama pada galur E. coli. Ini telah ditetapkan sebagai NDM-
1 (MBL New Delhi). Infeksi yang disebabkan oleh strain CRE telah dikaitkan dengan
kematian di rumah sakit hingga 71% [56-58,67,68]. 
Ada banyak penekanan pada pengembangan kombinasi obat penghambat β-laktamase
yang lebih efektif, terutama dalam upaya memerangi galur CRE. Salah satu kombinasi β-
laktamase/obat terbaru adalah ceftolozane/tazobactam, yang terutama digunakan untuk
melawan P. aeruginosa, dan menunjukkan harapan melawan strain penghasil ESBL gram
negatif. Ada juga inhibitor β-laktamase baru yang tidak memiliki struktur yang mirip
dengan obat β-laktam. Yang pertama disetujui untuk digunakan adalah avibactam, dan
telah disetujui untuk digunakan dengan ceftazidime terhadap bakteri gram negatif. Selain
itu, avibactam sedang diuji untuk digunakan dengan aztreonam melawan CRE. Inhibitor β-
laktamase lain yang tidak berstruktur β-laktam adalah vaborbaktam. Itu telah disetujui
untuk digunakan dengan meropenem pada tahun 2017 melawan bakteri gram negatif yang
menyebabkan infeksi saluran kemih yang rumit (cUTI). Sayangnya, sejauh ini tidak ada
obat kombinasi baru yang dirancang untuk memerangi CRE secara langsung. Metalo-β-
laktamase terbukti sulit dikalahkan karena enzim ini terdiri dari 3 kelompok yang sangat
bervariasi dalam struktur dan mekanisme [69-71]. 

4.5. Penghabisan obat 

Bakteri memiliki gen yang dikodekan secara kromosom untuk pompa penghabisan.
Beberapa diekspresikan secara konstitutif, dan yang lainnya diinduksi atau diekspresikan
secara berlebihan (resistensi tingkat tinggi biasanya melalui mutasi yang mengubah saluran
transportasi) di bawah rangsangan lingkungan tertentu atau ketika ada substrat yang sesuai.
Pompa penghabisan berfungsi terutama untuk membersihkan sel bakteri dari zat beracun,
dan banyak dari pompa ini akan mengangkut berbagai macam senyawa (pompa
penghabisan multi-obat [MDR]). Kemampuan resistensi dari banyak pompa ini
dipengaruhi oleh sumber karbon apa yang tersedia [28,72]. 
Sebagian besar bakteri memiliki berbagai jenis pompa penghabisan. Ada lima
keluarga utama pompa efflux pada bakteri yang diklasifikasikan berdasarkan struktur dan
sumber energi: keluarga kaset pengikat ATP (ABC), keluarga multidrug and toxic
compound extrusion (MATE), keluarga resistensi multiobat kecil (SMR), keluarga utama
fasilitator superfamili (MFS), dan keluarga resistance-nodulation-cell division (RND).
Sebagian besar keluarga pompa penghabisan ini adalah pompa komponen tunggal yang
mengangkut substrat melintasi membran sitoplasma. Keluarga RND adalah pompa multi-
komponen (ditemukan hampir secara eksklusif pada bakteri gram negatif) yang berfungsi
dalam hubungannya dengan protein fusi membran periplasma (MFP) dan protein membran
luar (OMP-porin) untuk mengeluarkan substrat di seluruh selubung sel [28 ,29,73,74]. Ada
kasus di mana anggota keluarga penghabisan lainnya bertindak dengan komponen seluler
lain sebagai pompa multikomponen dalam bakteri gram negatif. Salah satu anggota
keluarga ABC, MacB, bekerja sebagai pompa tripartit (MacAB-TolC) untuk mengeluarkan
obat makrolida. Seorang anggota MFS, EmrB, bekerja sebagai pompa tripartit (EmrAB-
TolC) untuk mengekstrusi asam nalidiksat di E. coli [75,76]. Gambar 3 menunjukkan
struktur dasar dari berbagai keluarga pompa efflux. 
Pompa penghabisan yang ditemukan pada bakteri gram positif dapat memberikan
resistensi intrinsik karena dikodekan pada kromosom. Pompa ini termasuk anggota
keluarga MATE dan MFS dan fluoroquinolones efflux. Ada juga pompa penghabisan gram
positif yang diketahui dibawa pada plasmid. Saat ini, pompa yang dikarakterisasi pada
bakteri gram positif berasal dari keluarga MFS [77-80]. Pompa penghabisan yang
ditemukan pada bakteri gram negatif tersebar luas dan mungkin berasal dari kelima
keluarga, dengan pompa yang paling signifikan secara klinis milik keluarga RND [28,79].

Gambar 3. Struktur umum kelompok pompa efflux utama. 

4.6. Keluarga pengangkut 

ABC Keluarga penghabisan ABC berisi sistem pengangkutan serapan dan

penghabisan. Anggota keluarga ini unik karena mereka menggunakan energi yang berasal
dari hidrolisis ATP. Pompa ini mengangkut asam amino, obat-obatan, ion, polisakarida,
protein, dan gula. Transporter ABC bakteri biasanya terdiri dari enam segmen
transmembran (TMS) yang terdiri dari α-heliks, berfungsi dalam membran berpasangan,
baik sebagai homodimer atau heterodimer, dan bekerja bersama dengan ATPase
sitoplasma. Pompa ini memiliki substrat yang cukup spesifik, dan sangat sedikit yang
ditemukan pada bakteri yang signifikan secara klinis. Satu pompa ABC terkenal ditemukan
di Vibrio cholerae (VcaM), dan mampu mengangkut fluoroquinolones dan tetrasiklin
[29,81,82]. 

4.7. Keluarga transporter 

MATE Keluarga eflux MATE menggunakan gradien Na sebagai sumber energi, dan
+

pewarna kationik eflux, dan sebagian besar obat eflux fluoroquinolone. Beberapa pompa
MATE juga telah terbukti mengeluarkan beberapa aminoglikosida. Substrat lain untuk
pompa ini mungkin memiliki struktur kimia yang tidak terkait. Pompa ini terdiri dari dua
belas TMS. Sangat sedikit di antaranya yang telah dicirikan pada bakteri, dan sebagian
besar ditemukan pada organisme gram negatif. Yang pertama dikarakterisasi adalah pompa
NorM dari DNA kromosom pada Vibrio parahaemolyticus. Bakteri lain yang signifikan
secara klinis yang memiliki pompa NorM termasuk Neisseria gonorrhoeae dan Neisseria
meningitidis [73,83,84]. 

4.8. Keluarga transporter 

SMR Keluarga penghabisan SMR diberi energi oleh gaya gerak proton (H ), bersifat
+

hidrofobik, dan penghabisan terutama kation lipofilik, sehingga mungkin memiliki kisaran
substrat yang sangat sempit. Gen untuk pompa ini telah ditemukan dalam DNA kromosom
dan pada plasmid dan elemen transposabel.ini pompa terdiri dari empat TMS dan berfungsi
sebagai homotetramer asimetris. Penghabisan obat hanya terlihat di beberapa pompa ini,
dan ini paling sering memberikan resistensi terhadap β-laktam dan beberapa
aminoglikosida. Contoh pompa SMR terlihat pada Staphylococcus epidermidis (pompa
SMR yang mengangkut ampisilin, eritromisin dan tetrasiklin) dan Escherichia coli (pompa
EmeR yang mengangkut vankomisin, eritromisin, dan tetrasiklin) [28,29,85,86]. 

4.9. Keluarga transporter 

MFS Keluarga eflux MFS mengkatalisasi transportasi melalui zat terlarut/kation (H atau
+

Na ) simport atau zat terlarut/H antiport. Mereka terlibat dalam pengangkutan anion, obat-
+ +

obatan (misalnya makrolida dan tetrasiklin), metabolit (misalnya garam empedu), dan gula.
Pompa MFS memiliki keragaman substrat terbesar sebagai kelompok, namun secara
individual cenderung spesifik substrat. Contoh spesifisitas substrat ini termasuk  
Acinetobacter baumannii yang memiliki pompa MFS terpisah untuk eritromisin (SmvA)
dan kloramfenikol (CraA dan CmlA), dan Escherichia coli memiliki pompa MFS terpisah
untuk makrolida (MefB), fluoroquinolones (QepA), dan trimethoprim (Fsr). Ada contoh
langka pompa MFS dengan spesifisitas substrat yang sedikit lebih luas, seperti pada pompa
NorA di  Staphylococcus aureus yang mengangkut fluoroquinolones dan kloramfenikol
(antimikroba ini paling sering diangkut oleh pompa MFS), atau S. aureus LmrS yang
mengangkut linezolid, eritromisin, kloramfenikol, dan trimetoprim. Pompa ini terdiri dari
dua belas atau empat belas TMS, dan lebih dari 1.000 telah diurutkan dalam bakteri.
Sebagian besar pompa MFS ditemukan pada kromosom bakteri, dan hampir 50% pompa
penghabisan pada E. coli adalah pompa MFS [28,29,45,87]. 

4.10. RND transporter family 

 Anggota keluarga RND eflux mengkatalisis substrat eflux melalui mekanisme antiport
substrat/H , dan ditemukan dalam banyak bakteri gram negatif. Mereka terlibat dalam
+

penghabisan antibiotik (semuanya adalah pengangkut multi-obat), deterjen, pewarna, logam

berat, pelarut, dan banyak substrat lainnya. Beberapa dari pompa ini mungkin spesifik
untuk obat atau kelas obat (Tet pump—tetracycline; Mef pump—macrolides). Banyak
pompa RND lainnya mampu mengangkut berbagai macam obat, seperti pompa MexAB-
OprM di Pseudomonas aeruginosa yang memberikan resistensi intrinsik terhadap β-laktam,
kloramfenikol, tetrasiklin, trimetoprim, sulfametoksazol, dan beberapa fluorokuinolon.
Pompa ini adalah pompa multi-komponen kompleks yang umumnya terdiri dari dua belas
TMS dan berisi dua loop periplasma besar antara TMS 1 dan 2, serta TMS 7 dan 8. Agar
berfungsi, pompa ini akan terhubung ke OMP dan koneksi tersebut distabilkan oleh MFP.
Menariknya, pompa ini memiliki tingkat homologi yang tinggi di antara anggota RND. Gen
untuk pompa RND umumnya diatur sebagai operon. Dalam banyak, organisasi gen adalah
sebagai berikut: gen untuk regulator (yang dapat ditranskripsi dalam arah yang berlawanan
dengan gen lainnya) bersebelahan dengan gen MFP, yang bersebelahan dengan gen pompa
utama, dan kemudian gen OMP. . Mungkin pompa RND yang paling banyak dipelajari
adalah pompa AcrAB-TolC pada Escherichia coli, yang memberikan resistensi terhadap
penisilin, kloramfenikol, makrolida, fluorokuinolon, dan tetrasiklin. Protein pompa AcrB
mengandung dua kantong pengikat yang memungkinkan pengikatan substrat dengan
berbagai ukuran dan sifat kimia [28,29,52,73,74,79,82,88]. 
Tabel 3 menunjukkan ringkasan mekanisme resistensi antimikroba yang digunakan
terhadap berbagai obat.

Tabel 3. Mekanisme resistensi antimikroba. 

Obat Batasan Penyerapan Obat Modifikasi Target Obat Inaktivasi Pompa Efflux 

β-Laktam Penurunan jumlah porin, tidak ada dinding sel luar

Karbapenem   Perubahan selektivitas porin

Sefalosporin Perubahan selektivitas porin

Monobaktam 
Penisilin 
Gram pos—perubahan dalam PBPs Gram pos, gram neg—β-laktamase RND
Glikopeptida Dinding sel menebal, tanpa dinding sel luar Modifikasi peptidoglikan 

Lipopeptida Muatan permukaan sel bersih yang dimodifikasi 

Aminoglikosida Polaritas dinding sel Mutasi ribosom, metilasi Enzim

Tetrasiklin   Penurunan jumlah porin Perlindungan ribosom Modifikasi antibiotik, oksidasi MFS,
Kloramfenikol Metilasi ribosomal Asetilasi obat MFS, RND 
Lincosamides Gram pos—metilasi ribosomal

Streptogramin ABC

Fluoroquinolones Gram neg—modifikasi DNA gyrase Asetilasi obat MATE, MFS, RND 

Sulfonamida DHPS mengurangi pengikatan, kelebihan produksi  DHPS yang resistan terhadap 

Trimethoprim DHFR mengurangi pengikatan, kelebihan produksi dari  DHFR 

ABC—keluarga kaset pengikat ATP, DHFR—dihidrofolat reduktase, DHPS—dihidropteroat sintase, MATE—keluarga
ekstrusi multiobat dan senyawa toksik, MFS—superfamili fasilitator utama, PBP—protein pengikat penisilin, RND—
resistance-nodulation-cell division keluarga. 

4.11. Dampak resistensi antimikroba untuk bakteri individu 

Sangat penting bagi kita untuk memiliki gambaran yang jelas tentang berapa banyak
mekanisme resistensi yang mungkin dimiliki bakteri individu di gudang senjata mereka.
Contoh yang sangat baik dan penting dari hal ini adalah MRSA. Peningkatan biaya untuk
infeksi MRSA telah disebutkan sebelumnya [12-14]. Peningkatan biaya ini dipengaruhi oleh
lamanya tinggal di rumah sakit, peningkatan jumlah tes yang diperlukan, dan peningkatan
layanan medis dan rehabilitasi yang disediakan. Kita juga perlu memikirkan dampak
morbiditas dan mortalitas yang disebabkan oleh MRSA, termasuk peningkatan komplikasi
penyakit yang signifikan.peka methicillin Staphylococcus aureus (MSSA) dan MRSA
yangFaktor virulensi ini membantu bakteri dalam menyebabkan berbagai jenis infeksi.
Karena MRSA terkenal dengan infeksi kulit dan jaringan terkait, lebih mudah menyebarkan
infeksi dari orang ke orang, terutama di lingkungan rumah sakit. Diperkirakan bahwa angka
kematian untuk infeksi MRSA adalah 2-3 kali lebih tinggi dibandingkan dengan strain
MSSA. Selain itu, strain MRSA seringkali resisten terhadap berbagai obat, yang membatasi
dampak dari terapi antimikroba yang tersedia [24,61]. Tabel 4 adalah ringkasan dari jenis
mekanisme resistensi yang dimiliki S. aureus [61]. Tentu saja, banyak patogen yang memiliki
keragaman persenjataan yang sama (misalnya  Escherichia coli dan Klebsiella pneumoniae)
dan menjadi resisten terhadap sebagian besar agen antimikroba yang tersedia. 

AIMS Mikrobiologi Volume 4, Edisi 3, 482–501. 

496 

Tabel 4. Mekanisme resistensi antimikroba pada Staphylococcus aureus. 

Mekanisme Resistensi Agen Antimikroba 

Membatasi Penyerapan Obat Glikopeptida 

Modifikasi Target Obat β-laktam 
Glikopeptida 
Lipopeptida 
Aminoglikosida 
Tetrasiklin 
Makrolid 
Lincosamida 
Oxazolidinones 
Streptogramins 
Fluoroquinolones 
Metabolic Pathway Inhibitor 
Inaktivasi Obat β-laktam 
Kloramfenikol 
Obat Aktif Efflux Tetrasiklin 
 Fluoroquinolones 

5. Kesimpulan 

Kenyataannya adalah bahwa bakteri sangat fleksibel dan adaptif. Untuk bertahan
hidup mereka harus mampu menangani zat beracun. Bakteri hidup bebas harus mampu
bertahan dari serangan racun dan produk limbah dari organisme lain. Tidak mengherankan
jika bakteri yang menginfeksi manusia mampu mempertahankan diri terhadap agen
antimikroba. Dengan peningkatan resistensi antimikroba yang mengkhawatirkan, sangat
penting bagi kita untuk menemukan cara untuk memerangi patogen ini. Sayangnya, tidak
ada jawaban yang mudah (atau murah, mungkin) untuk dilema ini. Mungkin kita perlu
memikirkan kembali bagaimana kita merancang agen antimikroba baru; atau mungkin
mulai mencari bahan alami untuk petunjuk tentang apa yang bisa digunakan dalam
pertarungan ini.  
Mekanisme yang dijelaskan di sini sangat beragam seperti halnya bakteri itu sendiri.
Senjata bakteri ini cukup banyak mencakup semua agen antimikroba yang kita miliki, dan
mungkin ada lebih banyak mekanisme resistensi di luar sana yang belum kita cirikan.
Prospek untuk memerangi mikroorganisme mungkin tampak sedikit suram. Pada tahun
2010 Infectious Diseases Society of America (ISDA) meminta agar pada tahun 2020 FDA
menyetujui 10 antibiotik baru. Pada 2016, 8 obat baru telah disetujui, tetapi hanya satu
yang merupakan antibiotik baru. Waktu rata-rata dalam jalur persetujuan untuk obat ini
adalah 6,2 tahun, dan biaya per dosis obat ini berkisar dari hampir $2.000 hingga hampir
$4.200 [89]. Jadi kita perlu bekerja keras, dan bekerja dengan cepat untuk menemukan
solusi untuk masalah yang mendesak ini. 

Konflik kepentingan 

Penulis menyatakan bahwa tidak ada konflik kepentingan dalam makalah ini.

Referensi 

1. Organisasi Kesehatan Dunia (2014) Statistik Kesehatan Dunia 2014. 

2. Organisasi Kesehatan Dunia (2015) Rencana aksi global untuk resistensi antimikroba. 3.
Griffith M, Postelnick M, Scheetz M (2012) Program penatalayanan antimikroba: metode
operasi dan hasil yang disarankan. Pakar Rev Anti-Infe 10: 63–73. 
4. Yu VL (2011) Pedoman untuk pneumonia yang didapat di rumah sakit dan pneumonia
terkait perawatan kesehatan: kerentanan, jebakan, dan kesalahan fatal. Lancet Menginfeksi
Dis 11: 248–252. 5. Goossens H (2009) Konsumsi antibiotik dan kaitannya dengan
resistensi. Clin Microbiol Infec 15 3:12– 15. 
6. Pakyz AL, MacDougall C, Oinonen M, dkk. (2008) Tren penggunaan antibakteri di pusat
kesehatan akademis AS: 2002 hingga 2006. Arch Intern Med 168: 2254–2260. 
7. Tacconelli E (2009) Penggunaan antimikroba: pendorong risiko mikroorganisme yang
resistan terhadap berbagai obat dalam pengaturan perawatan kesehatan. Curr Opin
Menginfeksi Dis 22: 352–358. 
8. Pendarat TF, Cohen B, Wittum TE, dkk. (2012) Tinjauan penggunaan antibiotik pada hewan
pangan: perspektif, kebijakan, dan potensi. Rep Kesehatan Masyarakat 127: 4–22. 
9. Wegener HC (2012) Resistensi antibiotik—Menghubungkan kesehatan manusia dan hewan,
Dalam: Meningkatkan keamanan pangan melalui pendekatan One Health, Washington:
National Academy of Sciences, 331– 349. 
10. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ( 2013) Ancaman resistensi
antibiotik di Amerika Serikat, 2013, AS, Departemen Kesehatan dan Layanan
Kemanusiaan, CS239559-B. 11. Maragakis LL, Perencevich EN, Cosgrove SE (2008)
Beban klinis dan ekonomi resistensi antimikroba. Pakar Rev Anti-Infe 6: 751–763. 
12. Filice GA, Nyman JA, Lexau C, dkk. (2010) Kelebihan biaya dan pemanfaatan yang terkait
dengan resistensi methicillin untuk pasien dengan Staphylococcus aureus infeksi
Menginfeksi Cont Hosp Ep 31: 365–373. 
13. Hübner C, Hübner NO, Hopert K, dkk. (2014) Analisis biaya terkait MRSA pasien rawat
inap di Jerman. Mikrobiol Eur J Clin 33: 1817–1822. 
14. Macedo-Viñas M, De Angelis G, Rohner P, dkk. (2013) Beban  Staphylococcus aureus di
rumah sakit Universitas Swiss: kelebihan lama tinggal dan biaya.  J Hosp Menginfeksi 84:
132–137. 
15. Pakyz A, Powell JP, Harpe SE, dkk. (2008) Keanekaragaman penggunaan dan resistensi
antimikroba di 42 rumah sakit di Amerika Serikat. Farmakoterapi 28: 906–912. 

16. Sandiumenge 
A, Diaz E, Rodriguez A, dkk. (2006) Dampak keragaman penggunaan antibiotik terhadap 

perkembangan resistensi antimikroba. J Antimicrob Chemoth 57: 1197–1204. 17.

Wood TK, Knabel SJ, Kwan BW (2013) Pembentukan dan dormansi sel persister bakteri.
Appl Environ Microbiol 79: 7116–7121. 
18. Keren I, Kaldalu N, Spoering A, dkk. (2004) Persister sel dan toleransi terhadap
antimikroba.  Mikrobiol FEMS Lett 230: 13–18. 
19. Coculescu BI (2009) Resistensi antimikroba yang disebabkan oleh perubahan genetik. J
Med Life 2: 114– 123. 
20. Martinez JL (2014) Prinsip umum resistensi antibiotik pada bakteri. Discov Narkoba Hari
Ini  11: 33–39. 

AIMS Mikrobiologi Volume 4, Edisi 3, 482–501. 

498 

21. Cox G, Wright GD (2013) Resistensi antibiotik intrinsik: mekanisme, asal, tantangan dan
solusi. Int J Med Microbiol 303: 287–292. 
22. Fajardo A, Martinez-Martin N, Mercadillo M, dkk. (2008) Resistome intrinsik bakteri
patogen yang terabaikan. PLoS Satu 3: e1619. 
23. Davies J, Davies D (2010) Asal dan evolusi resistensi antibiotik. Mikrobiol Mol Biol Rev
74: 417–433. 
24. Reygaert WC (2009) Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA): aspek
molekuler dari resistensi dan virulensi antimikroba. Ilmu Lab Klinik 22: 115–119. 
25. Blázquez J, Couce A, Rodríguez-Beltrán J, dkk. (2012) Antimikroba sebagai promotor
variasi genetik. Curr Opin Mikrobiol 15: 561–569. 
26. Chancey ST, Zähner D, Stephens DS (2012) Memperoleh resistensi antimikroba yang dapat
diinduksi pada bakteri Gram-positif. Mikrobiol Masa Depan 7: 959–978. 
27. Mahon CR, Lehman DC, Manuselis G (2014) Mekanisme aksi dan resistensi agen
antimikroba, Dalam: Buku Teks Mikrobiologi Diagnostik, St. Louis: Saunders, 254–273.
 28. Blair JM, Richmond GE, Piddock LJ (2014) Pompa penghabisan multiobat pada
bakteri Gram-negatif dan perannya dalam resistensi antibiotik. Mikrobiol 9 Masa Depan:
1165–1177. 
29. Kumar A, Schweizer HP (2005) Resistensi bakteri terhadap antibiotik: penghabisan aktif
dan serapan berkurang. Adv Drug Deliver Rev 57: 1486–1513. 
30. Lambert PA (2002) Impermeabilitas seluler dan penyerapan biosida dan antibiotik pada
bakteri gram positif dan mikobakteri. J Appl Mikrobiol 92: 46S–54S. 
31. Bébéar CM, Pereyre S (2005) Mekanisme resistensi obat pada Mycoplasma pneumoniae.
Target Obat Curr 5: 263–271. 
32. Miller WR, Munita JM, Arias CA (2014) Mekanisme resistensi antibiotik pada
enterococci.  Pakar Rev Anti-Infe 12: 1221–1236. 
33. Gill MJ, Simjee S, Al-Hattawi K, dkk. (1998) Resistensi gonokokal terhadap β-laktam dan
tetrasiklin melibatkan mutasi pada loop 3 dari porin yang dikodekan pada penB . Agen
Antimikroba Bab 42: 2799–2803. 
34. Cornaglia G, Mazzariol A, Fontana R, dkk. (1996) Difusi karbapenem melalui membran
luar enterobacteriaceae dan korelasi aktivitasnya dengan konsentrasi periplasmanya.
Resistansi Obat Mikroba 2: 273–276. 
35. Chow JW, Shlaes DM (1991) Resistensi imipenem terkait dengan hilangnya protein
membran luar 40 kDa pada Enterobacter aerogenes. J Antimicrob Chemoth 28: 499–504.
36. Thiolas A, Bornet C, Davin-Régli A, dkk. (2004) Resistensi terhadap imipenem,
cefepime, dan cefpirome terkait dengan mutasi pada Omp36 osmoporin Enterobacter
aerogenes. Biochem Bioph Res Co 317: 851–856. 
37. Mah TF (2012) Resistensi antibiotik spesifik biofilm. Mikrobiol 7 Masa Depan: 1061–
1072. 38. Soto SM (2013) Peran pompa penghabisan dalam resistensi antibiotik bakteri
yang tertanam dalam biofilm. Virulensi 4: 223–229. 
39. Van Acker H, Van Dijck P, Coenye T (2014) Mekanisme molekuler toleransi dan
resistensi antimikroba pada biofilm bakteri dan jamur. Tren Mikrobiol 22: 326–333. 40.
Beceiro A, Tomás M, Bou G (2013) Resistensi dan virulensi antimikroba: hubungan yang
berhasil atau merugikan di dunia bakteri? Klinik Microbiol Wahyu 26: 185–230. 41.
Randall CP, Mariner KR, Chopra I, dkk. (2013) Target daptomycin adalah bentuk absen
dari  Escherichia coli dan patogen gram negatif lainnya. Agen Antimikroba Bab 57: 637–
639.
AIMS Mikrobiologi Volume 4, Edisi 3, 482–501. 
499 

42. Yang SJ, Kreiswirth BN, Sakoulas G, dkk. (2009) Peningkatan ekspresi dltABCD dikaitkan
dengan perkembangan nonsuseptibilitas daptomycin pada isolat endokarditis klinis 
Staphylococcus aureus. J Menginfeksi Dis 200: 1916–1920. 
43. Mishra NN, Bayer AS, Weidenmaier C, dkk. (2014) Karakterisasi fenotipik dan genotipik
dari Staphylococcus aureus : peran relatif  mprF dan dlt . PLoS Satu 9: e107426. 
44. Stefani S, Campanile F, Santagati M, dkk. (2015) Wawasan dan perspektif klinis resistensi
daptomycin di Staphylococcus aureus: tinjauan bukti yang tersedia. Int J Antimicrob
Agents 46: 278–289. 
45. Kumar S, Mukherjee MM, Varela MF (2013) Modulasi pompa penghabisan resistansi
multiobat bakteri dari superfamili fasilitator utama. Bakteri IntJ. 
46. Roberts MC (2003) Terapi tetrasiklin: pembaruan. Klinik Menginfeksi Dis 36: 462–
467. 47. Roberts MC (2004) Resistensi terhadap makrolida, lincosamide, streptogramin,
ketolide, dan antibiotik oxazolidinone. Mol Biotechnol 28: 47–62. 
48. Hawkey PM (2003) Mekanisme aksi kuinolon dan respon mikroba. J Antimikrob Chemoth
1: 28–35. 
49. Redgrave LS, Sutton SB, Webber MA, dkk. (2014) Resistensi fluorokuinolon:
mekanisme, dampak pada bakteri, dan peran dalam keberhasilan evolusi. Tren Mikrobiol
22: 438–445. 50. Huovinen P, Sundström L, Swedberg G, dkk. (1995) Resistensi
trimetoprim dan sulfonamida.  Agen Antimikroba Ch 39: 279–289. 
51. Vedantam G, Guay GG, Austria NE, dkk. (1998) Karakterisasi mutasi berkontribusi
terhadap resistensi sulfathiazole di Escherichia coli. Agen Antimikroba Ch 42: 88–93. 52.
Blair JM, Webber MA, Baylay AJ, dkk. (2015) Mekanisme molekuler resistensi
antibiotik.  Nat Rev Mikrobiol 13: 42–51. 
53. Ramirez MS, Tolmasky ME (2010) Enzim pengubah aminoglikosida. Pembaruan Tahan
Obat 13: 151–171. 
54. Robicsek A, Strahilevitz J, Jacoby GA, dkk. (2006) Enzim pengubah fluorokuinolon:
adaptasi baru dari asetiltransferase aminoglikosida umum. Nat Med 12: 83–88. 55.
Schwarz S, Kehrenberg C, Doublet B, dkk. (2004) Basis molekuler resistensi bakteri
terhadap kloramfenikol dan florfenikol. Mikrobiol FEMS Rev 28: 519–542. 
56. Pfeifer Y, Cullik A, Witte W (2010) Resistensi terhadap sefalosporin dan karbapenem pada
bakteri patogen Gram negatif. Int J Med Microbiol 300: 371–379. 
57. Bush K, Bradford PA (2016) β-Laktam dan β-laktamase inhibitor: gambaran umum. CSH
Perspek Med 6: a02527. 
58. Bush K, Jacoby GA (2010) Memperbarui klasifikasi fungsional β-laktamase. Agen
Antimikroba Bab 54: 969–976. 
59. Schultsz C, Geerlings S (2012) Resistensi yang dimediasi plasmid pada Enterobacteriaceae.
Narkoba 72: 1–16. 
60. Bush K (2013) Proliferasi dan pentingnya β-laktamase yang relevan secara klinis. Ann NY
Acad Sci 1277: 84–90. 
61. Reygaert WC (2013) Mekanisme resistensi antimikroba Staphylococcus aureus, Dalam: 
Patogen mikroba dan strategi untuk melawannya: sains, teknologi, dan pendidikan,
Spanyol: Formatex, 297–310.

AIMS Mikrobiologi Volume 4, Edisi 3, 482–501. 

500 

62. Toth M, Antunes NT, Stewart NK, dkk. (2016) β-laktamase Kelas D memang ada pada
bakteri Gram-positif. Nat Chem Biol 12: 9–14. 
63. Jacoby GA (2009) AmpC β-laktamase. Klinik Microbiol Wahyu 22: 161–182. 64.
Thomson KS (2010) Masalah spektrum luas-β-laktamase, AmpC, dan karbapenemase.
Mikrobiol J Clin 48: 1019–1025. 
65. Lahlaoui H, Khalifa ABH, Mousa MB (2014) Epidemiologi Enterobacteriaceae yang
memproduksi tipe CTX-M extended spectrum β-lactamase (ESBL). Penyakit Medis
Menginfeksi 44: 400–404. 66. Bevan ER, Jones AM, Hawkey PM (2017) Epidemiologi
global CTX-M β-laktamase: pergeseran temporal dan geografis dalam genotipe. J
Antimicrob Chemoth 72: 2145–2155. 67. Bajaj P, Singh NS, Virdi JS (2016) Escherichia
coli β-laktamase: yang penting. Front Microbiol 7: 417. 
68. Friedman ND, Tomkin E, Carmeli Y (2016) Dampak negatif resistensi antibiotik. Clin
Microbiol Menginfeksi 22: 416–422. 
69. Zhanel GG, Lawson CD, Adam H, dkk. (2013) Ceftazidime-Avibactam: kombinasi
inhibitor sefalosporin/β-laktamase baru. Narkoba 73: 159–177. 
70. Bush K (2018) Pengubah permainan: kombinasi inhibitor β-laktamase baru yang
menargetkan resistensi antibiotik pada bakteri gram negatif. ACS Menginfeksi Dis 4: 84–
87. 
71. Docquier JD, Mangani S (2018) Pembaruan tentang penemuan dan pengembangan
penghambat β-laktamase.  Pembaruan Tahan Obat 36: 13–29. 
72. Villagra NA, Fuentes JA, Jofré MR, dkk. (2012) Sumber karbon mempengaruhi resistensi
antimikroba yang dimediasi pompa efflux pada bakteri Gram-negatif yang penting secara
klinis. J Antimicrob Chemoth 67: 921–927. 
73. Piddock LJ (2006) Pompa penghabisan resistansi multiobat yang dikodekan secara
kromosom yang relevan secara klinis pada bakteri. Klinik Microbiol Wahyu 19: 382–402. 
74. Poole K (2007) Pompa penghabisan sebagai mekanisme resistensi antimikroba. Ann
Med 39: 162–176. 75. Tanabe M, Szakonyi G, Brown KA, dkk. (2009) Kompleks
penghabisan resistensi multiobat, EmrAB dari Escherichia coli membentuk dimer in vitro.
Biochem Bioph Res Co 380: 338–342. 76. Jo I, Hong S, Lee M, dkk. (2017) Stoikiometri
dan implikasi mekanistik dari pompa penghabisan tripartit MacAB TolC. Biochem Bioph
Res Co 494: 668–673. 
77. Jonas BM, Murray BE, Weinstock GM (2001) Karakterisasi emeA, norA dan pompa
penghabisan resistensi multiobat, di Enterococcus faecalis. Agen Antimikrob Ch 45: 3574–
3579. 
78. Truong-Bolduc QC, Dunman PM, Strahilevitz J, et al. (2005) MgrA adalah pengatur
ganda dari dua pompa efflux baru di Staphylococcus aureus. J Bakteriol 187: 2395–2405.
79. Kourtesi C, Bola AR, Huang YY, dkk. (2013) Sistem penghabisan mikroba dan
inhibitor: pendekatan untuk penemuan obat dan tantangan implementasi klinis. Buka
Mikrobiol J 7: 34–52. 
80. Costa SS, Viveiros M, Amaral L, dkk. (2013) Pompa efflux multidrug di Staphylococcus
aureus: pembaruan. Buka Mikrobiol J 7: 59–71. 
81. Lubelski J, Konings WN, Driessen AJ (2007) Distribusi dan fisiologi transporter tipe ABC
berkontribusi terhadap resistensi multidrug pada bakteri. Microbiol Mol Biol Rev 71: 463–
476. 
82. Putman M, van Veen HW, Konings WN (2000) Sifat molekuler dari pengangkut multiobat
bakteri. Mikrobiol Mol Biol Rev 64: 672–693.
AIMS Mikrobiologi Volume 4, Edisi 3, 482–501. 
501 

83. Kuroda T, Tsuchiya T (2009) Multidrug eflux transporter dalam keluarga MATE. BBA-
Protein Proteom 1794: 763–768. 
84. Rouquette-Loughlin, C, Dunham SA, Kuhn M, dkk. (2003) Pompa penghabisan NorM dari
Neisseria gonorrhoeae dan Neisseria meningitidis mengenali senyawa kationik
antimikroba. J Bakteriol 185: 1101–1106. 
85. Bay DC, Rommens KL, Turner RJ (2008) Protein resistansi multiobat kecil: keluarga
multidrug transporter yang terus berkembang. BBA-Biomembran 1778: 1814–1838. 86.
Yerushalmi H, Lebendiker M, Schuldiner S (1995) EmrE, transporter multiobat
Escherichia coli 12-kDa, menukar kation beracun dan H dan larut dalam pelarut organik. J
+

Biol Chem 270: 6856–6863. 

87. Collu F, Cascella M (2013) Resistensi multiobat dan pompa penghabisan: wawasan dari
simulasi dinamika molekuler. Curr Top Med Chem 13: 3165–3183. 
88. Martinez JL, Sánchez MB, Martinez-Solano L, dkk. (2009) Peran fungsional pompa
penghabisan multidrug bakteri dalam ekosistem alami mikroba. Mikrobiol FEMS Rev 33:
430–449. 89. Deak D, Outterson K, Powers JH, dkk. (2016) Kemajuan dalam perang
melawan  
bakteri yang resistan terhadap berbagai obat? Tinjauan tentang antibiotik yang
disetujui Badan Pengawas Obat dan Makanan AS, 2010-2015. Ann Intern Med 165:
363–372. 

© 2018 Penulis, pemegang lisensi AIMS Press. Ini adalah artikel akses terbuka

yang  
didistribusikan di bawah ketentuan Lisensi  
Atribusi Creative Commons (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0)

Mikrobiologi AIMS Volume 4, Edisi 3, 482–501.