The Hallmark of Aging - En.id

Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.
com
Grup Pendana PMC Eropa

Naskah Pengarang
Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2013 21 November.
Diterbitkan dalam bentuk edit akhir sebagai:
Sel. 6 Juni 2013; 153(6): 1194–1217. doi:10.1016/j.cell.2013.05.039.
Ciri-ciri Penuaan
Naskah Penulis Pendana PMC Eropa
Carlos López-Otín1,Maria A. Blasco5,Linda Partridge3,4,Manuel Serrano2,*, DanGuido

Kroemer6,7,8,9,10
1Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Instituto Universitario de Oncología (IUOPA),
Universidad de Oviedo, Oviedo, Spanyol
2Grup Penindasan Tumor, Program Onkologi Molekuler, Pusat Penelitian Kanker Nasional Spanyol
(CNIO), Madrid, Spanyol
3Institut Max Planck untuk Biologi Penuaan, Cologne, Jerman
4Institut
Penuaan Sehat, Departemen Genetika, Evolusi dan Lingkungan, University College
London, London, Inggris
5GrupTelomer dan Telomerase, Program Onkologi Molekuler, Pusat Penelitian Kanker Nasional
Spanyol (CNIO), Madrid, Spanyol
6INSERM, U848, Villejuif, Prancis

7Platform Metabolomik, Institut Gustave Roussy, Villejuif, Prancis
8Centre de Recherche des Cordeliers, Paris, Prancis
9Pôle de Biologie, Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-HP, Paris, Prancis
10Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris, Prancis
Abstrak
Penuaan ditandai dengan hilangnya integritas fisiologis secara progresif, menyebabkan gangguan fungsi dan
peningkatan kerentanan terhadap kematian. Kemunduran ini adalah faktor risiko utama untuk patologi
manusia utama termasuk kanker, diabetes, gangguan kardiovaskular, dan penyakit neurodegeneratif.
Penelitian penuaan telah mengalami kemajuan yang belum pernah terjadi sebelumnya selama beberapa tahun
terakhir, terutama dengan penemuan bahwa laju penuaan dikendalikan, setidaknya sampai batas tertentu, oleh
jalur genetik dan proses biokimia yang dilestarikan dalam evolusi. Tinjauan ini menyebutkan sembilan ciri
tentatif yang mewakili penyebut umum penuaan pada organisme yang berbeda, dengan penekanan khusus
pada penuaan mamalia. Ciri-ciri ini adalah: ketidakstabilan genomik, gesekan telomer, perubahan epigenetik,
hilangnya proteostasis, pengindraan nutrisi yang dideregulasi, disfungsi mitokondria, penuaan seluler,
kelelahan sel punca, dan perubahan komunikasi antar sel. Tantangan utama adalah membedah keterkaitan
antara keunggulan kandidat dan kontribusi relatifnya terhadap penuaan, dengan tujuan akhir mengidentifikasi
target farmasi untuk meningkatkan kesehatan manusia selama penuaan dengan efek samping yang minimal.
Kata kunci
penuaan; kanker; kerusakan DNA; epigenetik; rentang kesehatan; masa hidup; umur panjang;
metabolisme; mitokondria; jalur pensinyalan nutrisi; penuaan; sel punca; telomere
*
Korespondensi ke:Manuel Serrano mserrano@cnio.es.
López-Otín dkk. Halaman 2
Perkenalan
Penuaan, yang secara luas kita definisikan sebagai penurunan fungsi yang bergantung pada waktu yang
memengaruhi sebagian besar organisme hidup, telah menarik rasa ingin tahu dan membangkitkan
imajinasi sepanjang sejarah umat manusia. Namun, hanya 30 tahun sejak era baru dalam penelitian
penuaan diresmikan setelah isolasi strain berumur panjang pertama diCaenorhabditis elegans(Kelas,
1983). Saat ini, penuaan tunduk pada pengawasan ilmiah berdasarkan pengetahuan yang terus
berkembang tentang dasar molekuler dan seluler dari kehidupan dan penyakit. Situasi penelitian
penuaan saat ini menunjukkan banyak kesamaan dengan penelitian kanker pada dekade sebelumnya.
Bidang kanker memperoleh momentum besar pada tahun 2000 dengan publikasi makalah penting yang
menyebutkan enam ciri kanker (Hanahan dan Weinberg, 2000), dan baru-baru ini diperluas menjadi
sepuluh ciri (Hanahan dan Weinberg, 2011). Kategorisasi ini telah membantu mengkonseptualisasikan
esensi kanker dan mekanisme yang mendasarinya.
Pada pandangan pertama, kanker dan penuaan mungkin tampak sebagai proses yang berlawanan: kanker
adalah konsekuensi dari perolehan kebugaran seluler yang menyimpang, sedangkan penuaan ditandai dengan
hilangnya kebugaran. Namun, pada tingkat yang lebih dalam, kanker dan penuaan mungkin memiliki asal usul
yang sama. Akumulasi kerusakan sel yang tergantung waktu secara luas dianggap sebagai penyebab umum
penuaan (Permata dan Partridge, 2013; Kirkwood, 2005; Vijg dan Campisi, 2008). Bersamaan dengan itu,
kerusakan sel kadang-kadang memberikan keuntungan yang menyimpang pada sel-sel tertentu, yang pada
akhirnya dapat menghasilkan kanker. Oleh karena itu, kanker dan penuaan dapat dianggap sebagai dua
manifestasi berbeda dari proses dasar yang sama, yaitu akumulasi kerusakan sel. Selain itu, beberapa patologi
yang terkait dengan penuaan, seperti aterosklerosis dan peradangan, melibatkan pertumbuhan berlebih atau
hiperaktivitas seluler yang tidak terkendali (Blagosklonny, 2008). Berdasarkan kerangka konseptual ini,
serangkaian pertanyaan kritis telah muncul di bidang penuaan mengenai sumber fisiologis kerusakan penyebab
penuaan, respons kompensasi yang mencoba membangun kembali homeostasis, keterkaitan antara berbagai
jenis kerusakan dan respons kompensasi. , dan kemungkinan intervensi secara eksogen untuk menunda
penuaan.
Di sini, kami telah berusaha untuk mengidentifikasi dan mengkategorikan ciri-ciri penuaan seluler dan
molekuler. Kami mengusulkan sembilan keunggulan kandidat yang umumnya dianggap berkontribusi
pada proses penuaan dan bersama-sama menentukan fenotip penuaan (Gambar 1). Mengingat
kerumitan masalah ini, kami telah menekankan pemahaman saat ini tentang penuaan mamalia, sembari
mengenali wawasan perintis dari organisme model yang lebih sederhana (Permata dan Partridge, 2013;
Kenyon, 2010). Setiap 'ciri' idealnya harus memenuhi kriteria berikut: (i) harus bermanifestasi selama
penuaan normal; (ii) kejengkelan eksperimentalnya harus mempercepat penuaan; dan (iii) ameliorasi
eksperimentalnya harus memperlambat proses penuaan normal dan, karenanya, meningkatkan umur
yang sehat. Serangkaian persyaratan ideal ini dipenuhi pada berbagai tingkat oleh keunggulan yang
diusulkan, aspek yang akan dibahas secara rinci untuk masing-masing. Kriteria terakhir adalah yang
paling sulit dicapai, bahkan jika dibatasi hanya pada satu aspek penuaan. Oleh karena itu, belum semua
ciri tersebut didukung sepenuhnya oleh intervensi yang berhasil memperbaiki penuaan. Peringatan ini
diimbangi oleh keterkaitan yang luas antara ciri-ciri penuaan, yang menyiratkan bahwa perbaikan
eksperimental dari satu ciri tertentu dapat menimpa ciri-ciri lainnya.
Ketidakstabilan genom
Salah satu penyebut penuaan yang umum adalah akumulasi kerusakan genetik sepanjang hidup
(Moskalev et al., 2012) (Gambar 2A). Selain itu, banyak penyakit penuaan dini, seperti sindrom
Werner dan sindrom Bloom, adalah konsekuensi dari peningkatan akumulasi kerusakan DNA
(Burtner dan Kennedy, 2010), meskipun relevansinya dan sindrom progeroid lainnya dengan
penuaan normal masih belum terselesaikan sebagian karena fakta bahwa mereka

merekapitulasi hanya beberapa aspek penuaan. Integritas dan stabilitas DNA terus ditantang oleh
agen fisik, kimia dan biologis eksogen, serta oleh ancaman endogen termasuk kesalahan replikasi
DNA, reaksi hidrolitik spontan, dan spesies oksigen reaktif (ROS) (Hoeijmakers, 2009). Lesi genetik
yang timbul dari kerusakan ekstrinsik atau intrinsik sangat beragam dan termasuk mutasi titik,
translokasi, keuntungan dan kerugian kromosom, pemendekan telomer, dan gangguan gen yang
disebabkan oleh integrasi virus atau transposon. Untuk meminimalkan lesi ini, organisme telah
mengembangkan jaringan mekanisme perbaikan DNA yang kompleks yang secara kolektif
mampu mengatasi sebagian besar kerusakan yang ditimbulkan pada DNA nuklir (Lord dan
Ashworth, 2012). Sistem stabilitas genomik juga mencakup mekanisme spesifik untuk
mempertahankan panjang dan fungsionalitas telomer yang sesuai (yang merupakan topik ciri
khas terpisah, lihat di bawah), dan untuk memastikan integritas DNA mitokondria (mtDNA)
(Blackburn et al., 2006; Kazak et al., 2012). Selain lesi langsung pada DNA ini, cacat pada arsitektur
nuklir, yang dikenal sebagai laminopati, dapat menyebabkan ketidakstabilan genom dan
mengakibatkan sindrom penuaan dini (Worman, 2012).
DNA nuklir
Mutasi somatik terakumulasi di dalam sel dari manusia tua dan organisme model (Moskalev
et al., 2012). Bentuk kerusakan DNA lainnya, seperti aneuploidi kromosom dan variasi
jumlah salinan juga ditemukan terkait dengan penuaan (Faggioli et al., 2012; Forsberg et al.,
2012). Peningkatan mosaik klon untuk anomali kromosom besar juga telah dilaporkan
(Jacobs et al., 2012; Laurie et al., 2012). Semua bentuk perubahan DNA ini dapat
memengaruhi gen esensial dan jalur transkripsional, menghasilkan sel disfungsional yang,
jika tidak dihilangkan dengan apoptosis atau penuaan, dapat membahayakan homeostasis
jaringan dan organisme. Ini sangat relevan ketika kerusakan DNA berdampak pada
kompetensi fungsional sel punca, sehingga mengorbankan peran mereka dalam
pembaharuan jaringan (Jones dan Rando, 2011; Rossi et al.,
Bukti kausal untuk hubungan yang diusulkan antara peningkatan seumur hidup dalam kerusakan genom dan
penuaan telah muncul dari studi pada tikus dan manusia, menunjukkan bahwa kekurangan dalam mekanisme
perbaikan DNA menyebabkan percepatan penuaan pada tikus dan mendasari beberapa sindrom progeroid
manusia seperti sindrom Werner, sindrom Bloom, xeroderma. pigmentosum, trichothiodystrophy, sindrom
Cockayne, atau sindrom Seckel (Gregg et al., 2012; Hoeijmakers, 2009; Murga et al., 2009). Selain itu, tikus
transgenik yang mengekspresikan BubR1 secara berlebihan, komponen pos pemeriksaan mitosis yang
memastikan pemisahan kromosom yang akurat, menunjukkan peningkatan perlindungan terhadap aneuploidi
dan kanker, dan memperpanjang umur sehat (Baker et al., 2012). Temuan ini memberikan bukti eksperimental
bahwa penguatan buatan mekanisme perbaikan DNA nuklir dapat menunda penuaan.
DNA mitokondria
Mutasi dan penghapusan pada mtDNA yang sudah tua juga dapat menyebabkan penuaan (Park
dan Larsson, 2011). mtDNA telah dianggap sebagai target utama untuk mutasi somatik terkait
penuaan karena lingkungan mikro oksidatif mitokondria, kurangnya histon pelindung dalam
mtDNA, dan efisiensi terbatas dari mekanisme perbaikan mtDNA dibandingkan dengan DNA nuklir
(Linnane et al ., 1989). Implikasi kausal dari mutasi mtDNA pada penuaan telah menjadi kontroversi
karena banyaknya genom mitokondria, yang memungkinkan koeksistensi genom mutan dan tipe
liar dalam sel yang sama, sebuah fenomena yang disebut sebagai 'heteroplasma'. Namun, analisis
sel tunggal mengungkapkan bahwa, meskipun tingkat keseluruhan mutasi mtDNA rendah, beban
mutasi sel penuaan individu menjadi signifikan dan dapat mencapai keadaan homoplasma di
mana genom mutan mendominasi yang normal (Khrapko et al., 1999). Menariknya, bertentangan
dengan ekspektasi sebelumnya, sebagian besar mutasi mtDNA pada sel dewasa atau tua
tampaknya disebabkan oleh

kesalahan replikasi di awal kehidupan, bukan oleh kerusakan oksidatif. Mutasi ini dapat mengalami
ekspansi poliklonal dan menyebabkan disfungsi rantai pernapasan pada jaringan yang berbeda (Ameur
et al., 2011). Studi percepatan penuaan pada pasien terinfeksi HIV yang diobati dengan obat
antiretroviral, yang mengganggu replikasi mtDNA, telah mendukung konsep ekspansi klonal dari mutasi
mtDNA yang berasal dari awal kehidupan (Payne et al., 2011).
Bukti pertama bahwa kerusakan mtDNA mungkin penting untuk penuaan dan penyakit terkait usia
berasal dari identifikasi gangguan multisistem manusia yang disebabkan oleh mutasi mtDNA yang
sebagian penuaan fenokopi (Wallace, 2005). Bukti penyebab lebih lanjut berasal dari penelitian
pada tikus yang kekurangan mitokondria DNA polimerase γ. Tikus mutan ini menunjukkan aspek
penuaan dini dan penurunan umur sehubungan dengan akumulasi mutasi titik acak dan
penghapusan mtDNA (Kujoth et al., 2005; Trifunovic et al., 2004; Vermulst et al., 2008). Sel-sel dari
tikus ini menunjukkan fungsi mitokondria yang terganggu tetapi, tanpa diduga, hal ini tidak
disertai dengan peningkatan produksi ROS (Edgar et al., 2009; Hiona et al., 2010). Selain itu, sel
punca dari tikus progeroid ini sangat sensitif terhadap akumulasi mutasi mtDNA (Ahlqvist et al.,
2012) (lihat juga bagian Stem Cell Exhaustion). Studi selanjutnya diperlukan untuk menentukan
apakah manipulasi genetik yang mengurangi beban mutasi mtDNA dapat memperpanjang umur.
Arsitektur nuklir
Selain kerusakan genom yang mempengaruhi nuklir atau mtDNA, cacat pada lamina nuklir juga
dapat menyebabkan ketidakstabilan genom (Dechat et al., 2008). Lamin nuklir merupakan
komponen utama dari lamina nuklir, dan berpartisipasi dalam pemeliharaan genom dengan
menyediakan perancah untuk menambatkan kromatin dan kompleks protein yang mengatur
stabilitas genom (Gonzalez-Suarez et al., 2009; Liu et al., 2005). Lamina nuklir menarik perhatian
para peneliti penuaan setelah penemuan bahwa mutasi pada gen yang mengkode komponen
protein dari struktur ini, atau faktor yang mempengaruhi pematangan dan dinamikanya,
menyebabkan sindrom penuaan yang dipercepat seperti Hutchinson-Gilford dan sindrom progeria
Néstor-Guillermo (HGPS dan NGPS, masing-masing) (Cabanillas et al., 2011; De Sandre-Giovannoli
et al., 2003; Eriksson et al., 2003). Perubahan lamina nuklir dan produksi isoform prelamin A
menyimpang yang disebut progerin juga telah terdeteksi selama penuaan manusia normal
(Ragnauth et al., 2010; Scaffidi dan Misteli, 2006). Disfungsi telomer juga mendorong produksi
progerin pada fibroblas manusia normal dalam waktu lamain vitrobudaya, menyarankan
hubungan intim antara pemeliharaan telomer dan ekspresi progerin selama penuaan normal (Cao
et al., 2011). Selain perubahan terkait usia pada lamin tipe-A ini, kadar lamin B1 menurun selama
penuaan sel, menunjukkan kegunaannya sebagai biomarker dari proses ini (Freund et al., 2012;
Shimi et al., 2011).
Model hewan dan seluler telah memfasilitasi identifikasi jalur stres yang ditimbulkan oleh
penyimpangan dalam karakteristik lamina nuklir HGPS. Jalur ini termasuk aktivasi p53
(Varela et al., 2005), deregulasi sumbu somatotrofik (Marino et al., 2010), dan gesekan sel
punca dewasa (Espada et al., 2008; Scaffidi dan Misteli, 2008) . Relevansi kausal kelainan
lamina nuklir pada penuaan dini telah didukung oleh pengamatan bahwa penurunan tingkat
prelamin A atau progerin menunda timbulnya fitur progeroid dan memperpanjang umur
pada model tikus HGPS. Ini dapat dicapai dengan injeksi sistemik oligonukleotida antisense,
inhibitor farnesyltransferase atau kombinasi statin dan aminobifosfonat (Osorio et al., 2011;
Varela et al., 2008; Yang et al., 2006). Pemulihan sumbu somatotrofik melalui perawatan
hormonal atau penghambatan pensinyalan NF-κB juga memperpanjang umur tikus
progeroid ini (Marino et al., 2010; Osorio et al., 2012). Selain itu, strategi berbasis
rekombinasi homolog telah dikembangkan untuk memperbaikiLMNAmutasi pada sel punca
pluripoten terinduksi (iPSCs) yang berasal dari pasien HGPS, membuka jalan menuju terapi
sel di masa depan (Liu et al., 2011b). Pembelajaran lebih lanjut

diperlukan untuk memvalidasi gagasan bahwa penguatan arsitektur nuklir dapat menunda penuaan
normal.
Ringkasan
Ada banyak bukti bahwa kerusakan genom menyertai penuaan dan induksi buatannya dapat
memicu aspek penuaan yang dipercepat. Dalam kasus mesin yang memastikan segregasi
kromosom yang tepat, terdapat bukti genetik bahwa peningkatannya dapat memperpanjang umur
mamalia (Baker et al., 2012). Juga, dalam kasus tertentu dari progerias terkait dengan cacat
arsitektur nuklir, ada bukti prinsip perawatan yang dapat menunda penuaan dini. Jalan serupa
harus dieksplorasi untuk menemukan intervensi yang memperkuat aspek lain dari stabilitas
genom nuklir dan mitokondria, seperti perbaikan DNA, dan dampaknya terhadap penuaan normal
(telomere merupakan kasus khusus dan dibahas secara terpisah).
Gesekan Telomer
Akumulasi kerusakan DNA dengan usia tampaknya mempengaruhi genom hampir secara acak,
tetapi ada beberapa daerah kromosom, seperti telomer, yang sangat rentan terhadap kerusakan
terkait usia (Blackburn et al., 2006) (Gambar 2A). Polimerase DNA replikatif tidak memiliki kapasitas
untuk mereplikasi sepenuhnya ujung terminal molekul DNA linier, sebuah fungsi yang dimiliki oleh
polimerase DNA khusus yang dikenal sebagai telomerase. Namun, sebagian besar sel somatik
mamalia tidak mengekspresikan telomerase dan ini mengarah pada hilangnya urutan
perlindungan telomer secara progresif dan kumulatif dari ujung kromosom. Kelelahan telomere
menjelaskan kapasitas proliferatif terbatas dari beberapa jenisin vitrosel berbudaya, yang disebut
penuaan replikatif atau batas Hayflick (Hayflick dan Moorhead, 1961; Olovnikov, 1996). Memang,
ekspresi telomerase ektopik cukup untuk memberikan keabadian pada sel-sel fana, tanpa
menyebabkan transformasi onkogenik (Bodnar et al., 1998). Yang penting, pemendekan telomer
juga diamati selama penuaan normal baik pada manusia maupun tikus (Blasco, 2007).
Telomere dapat dianggap sebagai pemutusan DNA yang dibuat tidak terlihat oleh mesin
perbaikan DNA melalui pembentukan kompleks nukleoprotein khusus yang dikenal sebagai
shelterin (Palm dan de Lange, 2008). Hal ini menambah kekhasan lain pada telomer, tidak hanya
telomer yang semakin memendek tanpa adanya telomerase tetapi, bahkan dengan adanya
telomerase, kerusakan DNA eksogen pada telomer menjadi tidak terlihat oleh mesin perbaikan
DNA karena adanya shelterin. . Oleh karena itu, kerusakan DNA pada telomer menyebabkan jenis
kerusakan DNA yang terus-menerus yang mengarah pada efek seluler yang merusak termasuk
penuaan dan/atau apoptosis (Fumagalli et al., 2012; Hewitt et al., 2012).
Defisiensi telomerase pada manusia dikaitkan dengan perkembangan dini penyakit, seperti
fibrosis paru, dyskeratosis congenita, dan anemia aplastik, yang melibatkan hilangnya kapasitas
regeneratif berbagai jaringan (Armanios dan Blackburn, 2012). Pembukaan tutup telomer yang
parah juga dapat terjadi akibat kekurangan komponen tempat berlindung (Palm dan de Lange,
2008). Mutasi shelter telah ditemukan pada beberapa kasus anemia aplastik dan dyskeratosis
congenita (Savage et al., 2008; Walne et al., 2008; Zhong et al., 2011). Berbagai model kehilangan
fungsi untuk komponen shelterin ditandai dengan penurunan cepat kapasitas regeneratif jaringan
dan penuaan yang dipercepat, sebuah fenomena yang terjadi bahkan dengan adanya telomer
dengan panjang normal (Martinez dan Blasco, 2010).
Model hewan yang dimodifikasi secara genetik telah membangun hubungan sebab akibat antara hilangnya telomer,
penuaan seluler dan penuaan organisme. Dengan demikian, tikus dengan telomer yang diperpendek atau
diperpanjang masing-masing menunjukkan penurunan atau peningkatan umur (Armanios et al., 2009; Rudolph et al.,
1999; Tomas-Loba et al., 2008). Bukti terbaru juga menunjukkan penuaan itu

dapat dikembalikan dengan aktivasi telomerase. Secara khusus, penuaan dini tikus yang
kekurangan telomerase dapat dikembalikan ketika telomerase diaktifkan kembali secara genetik
pada tikus tua ini (Jaskelioff et al., 2011). Selain itu, penuaan fisiologis normal dapat ditunda tanpa
meningkatkan kejadian kanker pada tikus tipe liar dewasa dengan aktivasi farmakologis atau
transduksi virus telomerase sistemik (Bernardes de Jesus et al., 2012; de Jesus et al., 2011). Pada
manusia, meta-analisis baru-baru ini menunjukkan hubungan yang kuat antara telomer pendek
dan risiko kematian, terutama pada usia muda (Boonekamp et al., 2013).
Ringkasan
Penuaan normal disertai dengan gesekan telomer pada mamalia. Selain itu, disfungsi telomer patologis
mempercepat penuaan pada tikus dan manusia, sementara stimulasi eksperimental telomerase dapat
menunda penuaan pada tikus, sehingga memenuhi semua kriteria tanda penuaan.
Perubahan epigenetik
Berbagai perubahan epigenetik mempengaruhi semua sel dan jaringan sepanjang hidup
(Talens et al., 2012) (Gambar 2B). Perubahan epigenetik melibatkan perubahan dalam pola
metilasi DNA, modifikasi histon pasca-translasi, dan remodeling kromatin. Peningkatan
asetilasi histone H4K16, trimetilasi H4K20 atau trimetilasi H3K4, serta penurunan metilasi
H3K9 atau trimetilasi H3K27, merupakan tanda epigenetik terkait usia (Fraga dan Esteller,
2007; Han dan Brunet, 2012). Berbagai sistem enzimatik yang memastikan generasi dan
pemeliharaan pola epigenetik meliputi DNA metiltransferase, histone acetylases,
deacetylases, methylases dan demethylases, serta kompleks protein yang terlibat dalam
remodeling kromatin.
Modifikasi histon
Metilasi histone memenuhi kriteria ciri penuaan pada invertebrata. Penghapusan komponen
kompleks metilasi histone memperpanjang umur panjang pada nematoda dan lalat (Greer et al.,
2010; Siebold et al., 2010). Selain itu, histone demethylases memodulasi umur dengan
menargetkan komponen rute umur panjang utama seperti jalur pensinyalan insulin / IGF-1 (Jin et
al., 2011). Belum jelas apakah manipulasi enzim pengubah histon dapat memengaruhi penuaan
melalui mekanisme epigenetik murni, dengan memengaruhi perbaikan DNA dan stabilitas
genom, atau melalui perubahan transkripsi yang memengaruhi jalur metabolisme atau
pensinyalan di luar nukleus.
Keluarga sirtuin dari deasetilase protein yang bergantung pada NAD dan ADP-ribosiltransferase telah dipelajari
secara ekstensif sebagai faktor anti-penuaan potensial. Ketertarikan pada keluarga protein ini dalam kaitannya
dengan penuaan berasal dari serangkaian penelitian pada ragi, lalat, dan cacing yang melaporkan bahwa gen
sirtuin tunggal dari organisme ini, bernamaPak2, memiliki aktivitas umur panjang yang luar biasa (Guarente,
2011). Ekspresi berlebihan dariPak2pertama kali ditunjukkan untuk memperpanjang umur replikasi di
Saccharomyces cerevisiae(Kaeberlein et al., 1999), dan laporan selanjutnya menunjukkan bahwa peningkatan
ekspresi cacing (pak-2.1) dan terbang (dSir2) ortolog dapat memperpanjang umur di kedua sistem model
invertebrata (Rogina dan Helfand, 2004; Tissenbaum dan Guarente, 2001). Namun, temuan ini baru-baru ini
dipertanyakan, dengan laporan bahwa perpanjangan umur yang awalnya diamati dalam studi cacing dan lalat
sebagian besar disebabkan oleh perbedaan latar belakang genetik yang membingungkan dan bukan karena
ekspresi berlebihan daripak-2.1atau dSir2, masing-masing (Burnett et al., 2011). Faktanya, penilaian ulang yang
cermat menunjukkan bahwa ekspresi berlebihan daripak-2.1hanya menghasilkan perpanjangan umur
sederhana diC.elegans (Viswanathan dan Guarente, 2011).

Mengenai mamalia, beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa beberapa dari tujuh sirtuin mamalia
dapat menunda berbagai parameter penuaan pada tikus (Houtkooper et al., 2012; Sebastian et al., 2012).
Secara khusus, ekspresi berlebih transgenik dari SIRT1 mamalia, yang merupakan homolog terdekat
dengan Sir2 invertebrata, meningkatkan aspek kesehatan selama penuaan tetapi tidak meningkatkan
umur panjang (Herranz et al., 2010). Mekanisme yang terlibat dalam efek menguntungkan SIRT1
kompleks dan saling berhubungan, termasuk berbagai tindakan seluler dari peningkatan stabilitas
genom (Oberdoerffer et al., 2008; Wang et al., 2008) hingga peningkatan efisiensi metabolisme
(Nogueiras et al., 2012) (lihat juga Deregulasi Nutrient-sensing). Bukti yang lebih meyakinkan untuk peran
umur panjang yang dimediasi sirtuin pada mamalia telah diperoleh untuk SIRT6, yang mengatur stabilitas
genomik, Pensinyalan NF-κB dan homeostasis glukosa melalui deasetilasi histone H3K9 (Kanfi et al., 2010;
Kawahara et al., 2009; Zhong et al., 2010). Tikus mutan yang kekurangan SIRT6 menunjukkan penuaan
yang dipercepat (Mostoslavsky et al., 2006), sedangkan tikus transgenik jantan mengekspresikan secara
berlebihanSirt6memiliki umur yang lebih panjang daripada hewan kontrol, terkait dengan penurunan
serum IGF-1 dan indikator pensinyalan IGF-1 lainnya (Kanfi et al., 2012). Menariknya, SIRT3 yang terletak
di mitokondria telah dilaporkan memediasi beberapa efek menguntungkan dari pembatasan diet (DR)
dalam umur panjang, meskipun efeknya bukan karena modifikasi histone tetapi karena deasetilasi
protein mitokondria (Someya et al., 2010). . Baru-baru ini, overekspresi SIRT3 telah dilaporkan
membalikkan kapasitas regeneratif sel induk hematopoietik yang sudah tua (Brown et al., 2013). Oleh
karena itu, pada mamalia, setidaknya tiga anggota keluarga sirtuin, SIRT1, SIRT3, dan SIRT6,
berkontribusi terhadap penuaan yang sehat.
metilasi DNA
Hubungan antara metilasi DNA dan penuaan sangat kompleks. Studi awal
menggambarkan hipometilasi global terkait usia, tetapi analisis selanjutnya
mengungkapkan bahwa beberapa lokus, termasuk yang sesuai dengan berbagai gen
penekan tumor dan gen target Polycomb, sebenarnya menjadi hipermetilasi seiring
bertambahnya usia (Maegawa et al., 2010). Sel dari pasien dan tikus dengan sindrom
progeroid menunjukkan pola metilasi DNA dan modifikasi histone yang sebagian
besar merekapitulasi yang ditemukan pada penuaan normal (Osorio et al., 2010;
Shumaker et al., 2006). Semua cacat epigenetik atau epimutasi yang terakumulasi
sepanjang hidup ini secara khusus dapat memengaruhi perilaku dan fungsi sel punca
(Pollina dan Brunet, 2011) (lihat bagian tentang Kelelahan Sel Punca). Namun
demikian,
Renovasi kromatin
Enzim pengubah DNA dan histone bertindak bersama dengan protein kromosom
utama, seperti protein heterokromatin 1α (HP1α), dan faktor remodeling
kromatin, seperti protein kelompok Polycomb atau kompleks NuRD, yang levelnya
berkurang baik pada usia normal maupun patologis. sel (Pegoraro et al., 2009;
Pollina dan Brunet, 2011). Perubahan dalam faktor-faktor epigenetik ini bersama-
sama dengan modifikasi epigenetik yang dibahas di atas dalam histones dan
metilasi DNA menentukan perubahan dalam arsitektur kromatin, seperti
kehilangan dan redistribusi heterokromatin global, yang merupakan ciri khas
penuaan (Oberdoerffer dan Sinclair, 2007; Tsurumi dan Li, 2012 ). Relevansi kausal
dari perubahan kromatin dalam penuaan ini didukung oleh temuan bahwa lalat
dengan mutasi kehilangan fungsi pada HP1α memiliki umur yang lebih pendek,
Mendukung relevansi fungsional dari perubahan kromatin yang dimediasi secara epigenetik dalam
penuaan, ada hubungan penting antara pembentukan heterokromatin pada domain DNA berulang
dan stabilitas kromosom. Secara khusus, perakitan heterokromatin pada perisentrik

daerah membutuhkan trimetilasi histon H3K9 dan H4K20, serta pengikatan HP1α,
dan penting untuk stabilitas kromosom (Schotta et al., 2004). Pengulangan
telomerik mamalia juga diperkaya untuk modifikasi kromatin ini, yang
menunjukkan bahwa ujung kromosom dirangkai menjadi domain heterokromatin
(Gonzalo et al., 2006). Daerah subtelomerik juga menunjukkan ciri-ciri
heterokromatin konstitutif termasuk trimetilasi H3K9 dan H4K20, pengikatan
HP1α, dan hipermetilasi DNA. Dengan demikian, perubahan epigenetik dapat
secara langsung memengaruhi pengaturan panjang telomer, salah satu ciri

penuaan. Selain itu, sebagai respons terhadap kerusakan DNA, SIRT1 dan protein
pengubah kromatin lainnya direlokasi ke pemutusan DNA untuk meningkatkan
perbaikan dan stabilitas genomik (Oberdoerffer et al., 2008). Di luar perannya
dalam remodeling kromatin dan perbaikan DNA,
Perubahan transkripsi
Penuaan dikaitkan dengan peningkatan kebisingan transkripsional (Bahar et al., 2006),
dan produksi dan pematangan banyak mRNA yang menyimpang (Harries et al., 2011;
Nicholas et al., 2010). Perbandingan berbasis microarray dari jaringan muda dan tua
dari beberapa spesies telah mengidentifikasi perubahan transkripsi terkait usia dalam
gen yang mengkode komponen kunci dari jalur degradasi inflamasi, mitokondria dan
lisosom (de Magalhaes et al., 2009). Tanda tangan transkripsi terkait penuaan ini juga
memengaruhi RNA non-coding, termasuk kelas miRNA (gero-miRs) yang dikaitkan
dengan proses penuaan dan memengaruhi umur dengan menargetkan komponen
jaringan umur panjang atau dengan mengatur perilaku sel punca (Boulias dan Horvitz,
2012; Toledano et al., 2012; Ugalde et al., 2011).Drosophila melanogasterDanC.elegans(
Liu et al., 2012; Shen et al., 2012; Smith-Vikos dan Slack, 2012).
Pengembalian perubahan epigenetik
Tidak seperti mutasi DNA, perubahan epigenetik - setidaknya secara teoritis - dapat dibalik,
sehingga menawarkan peluang untuk desain perawatan anti-penuaan baru (Freije dan Lopez-Otin,
2012; Rando dan Chang, 2012). Pemulihan asetilasi H4 fisiologis melalui pemberian inhibitor
histone deacetylase, menghindari manifestasi gangguan memori terkait usia pada tikus (Peleg et
al., 2010), menunjukkan bahwa pengembalian perubahan epigenetik mungkin memiliki efek
neuroprotektif. Inhibitor histone acetyltransferases juga memperbaiki fenotip penuaan dini dan
memperpanjang umur tikus progeroid (Krishnan et al., 2011). Selain itu, penemuan baru-baru ini
tentang pewarisan umur panjang epigenetik transgenerasi diC.elegansmenunjukkan bahwa
manipulasi modifikasi kromatin spesifik pada orang tua dapat menginduksi memori epigenetik
umur panjang pada keturunannya (Greer et al., 2011). Secara konseptual mirip dengan inhibitor
histone acetyltransferase, aktivator histone deacetylase dapat meningkatkan umur panjang.
Resveratrol telah dipelajari secara ekstensif dalam kaitannya dengan penuaan dan di antara
berbagai mekanisme kerjanya adalah peningkatan aktivitas SIRT1, tetapi juga efek lain yang terkait
dengan defisit energik (lihat Disfungsi Mitokondria).
Ringkasan
Ada banyak bukti yang menunjukkan bahwa penuaan disertai dengan perubahan epigenetik, dan bahwa
gangguan epigenetik dapat memicu sindrom progeroid pada organisme model. Lebih lanjut, SIRT6
mencontohkan enzim yang relevan secara epigenetik yang kehilangan fungsinya mengurangi umur
panjang dan yang fungsinya memperpanjang umur panjang pada tikus (Kanfi et al., 2012; Mostoslavsky
et al., 2006). Secara kolektif, karya-karya ini menunjukkan pemahaman itu

dan memanipulasi epigenom menjanjikan untuk memperbaiki patologi yang berkaitan dengan usia dan
memperpanjang umur yang sehat.
Hilangnya Proteostasis
Penuaan dan beberapa penyakit terkait penuaan terkait dengan gangguan homeostasis protein atau
proteostasis (Powers et al., 2009) (Gambar 3). Semua sel memanfaatkan serangkaian mekanisme kontrol
kualitas untuk menjaga stabilitas dan fungsionalitas proteomnya. Proteostasis melibatkan mekanisme
untuk stabilisasi protein yang terlipat dengan benar, yang paling menonjol adalah keluarga protein kejut
panas, dan mekanisme untuk degradasi protein oleh proteasome atau lisosom (Hartl et al., 2011; Koga et
al., 2011; Mizushima et al., 2008). Selain itu, ada pengatur proteotoksisitas terkait usia, seperti MOAG-4,
yang bertindak melalui jalur alternatif yang berbeda dari pendamping molekuler dan protease (van Ham
et al., 2010). Semua sistem ini berfungsi secara terkoordinasi untuk mengembalikan struktur polipeptida
yang salah lipatan atau untuk menghilangkan dan menurunkannya sepenuhnya, sehingga mencegah
akumulasi komponen yang rusak dan memastikan pembaharuan protein intraseluler yang berkelanjutan.
Dengan demikian, banyak penelitian telah menunjukkan bahwa proteostasis diubah dengan penuaan
(Koga et al., 2011). Selain itu, ekspresi kronis dari protein yang tidak terlipat, salah lipatan atau agregat
berkontribusi pada perkembangan beberapa patologi terkait usia, seperti penyakit Alzheimer, penyakit
Parkinson, dan katarak (Powers et al., 2009).
Pelipatan dan stabilitas protein yang dimediasi pendamping
Sintesis yang diinduksi stres dari pendamping spesifik sitosol dan organel secara signifikan terganggu
pada penuaan (Calderwood et al., 2009). Sejumlah model hewan mendukung dampak kausatif penurunan
pendamping pada umur panjang. Secara khusus, cacing transgenik dan lalat yang mengekspresi
berlebihan pendamping berumur panjang (Morrow et al., 2004; Walker dan Lithgow, 2003). Juga, tikus
mutan yang kekurangan co-chaperone dari keluarga heat-shock menunjukkan percepatan fenotipe yang
menua, sedangkan strain tikus yang berumur panjang menunjukkan pengaturan yang ditandai dari
beberapa protein heat-shock (Min et al., 2008; Swindell et al. , 2009). Selain itu, aktivasi regulator utama
dari respons sengatan panas, faktor transkripsi HSF-1, meningkatkan umur panjang dan toleransi panas
pada nematoda (Chiang et al., 2012; Hsu et al., 2003), sementara komponen pengikat amiloid dapat
mempertahankan proteostasis selama penuaan dan memperpanjang umur (Alavez et al., 2011). Dalam
sel mamalia, deasetilasi HSF-1 oleh SIRT1 mempotensiasi transaktivasi gen kejut panas seperti Hsp70,
sedangkan regulasi turun SIRT1 melemahkan respons kejut panas (Westerheide et al., 2009).
Beberapa pendekatan untuk mempertahankan atau meningkatkan proteostasis bertujuan mengaktifkan

pelipatan protein dan stabilitas yang dimediasi oleh pendamping. Induksi farmakologis dari protein heat-
shock Hsp72 mempertahankan fungsi otot dan menunda perkembangan patologi distrofi pada model
tikus distrofi otot (Gehrig et al., 2012). Molekul kecil juga dapat digunakan sebagai pendamping
farmakologis untuk memastikan pelipatan kembali protein yang rusak dan untuk meningkatkan fenotipe
terkait usia dalam organisme model (Calamini et al., 2012).
Sistem proteolitik
Kegiatan dari dua sistem proteolitik utama yang terlibat dalam kontrol kualitas protein, yaitu sistem
autophagy-lysosomal dan sistem ubiquitin-proteasome, menurun seiring bertambahnya usia
(Rubinsztein et al., 2011; Tomaru et al., 2012), mendukung gagasan tersebut bahwa proteostasis yang
kolaps merupakan ciri umum dari usia tua.
Mengenai autophagy, tikus transgenik dengan salinan ekstra dari reseptor autophagy yang dimediasi
pendamping LAMP2a tidak mengalami penurunan terkait penuaan dalam aktivitas autophagic dan
mempertahankan peningkatan fungsi hati dengan penuaan (Zhang dan Cuervo, 2008).

Intervensi menggunakan penginduksi kimia makroautofagi (jenis autofag lain yang berbeda dari autofag yang dimediasi pendamping) telah mendorong minat yang luar biasa setelah penemuan
bahwa pemberian rapamycin inhibitor mTOR yang konstan atau intermiten dapat meningkatkan umur tikus paruh baya (Blagosklonny, 2011; Harrison et al., 2009). Khususnya, rapamycin menunda
berbagai aspek penuaan pada tikus (Wilkinson et al., 2012). Efek perpanjangan umur rapamycin sangat bergantung pada induksi autophagy pada ragi, nematoda, dan lalat (Bjedov et al., 2010;
Rubinsztein et al., 2011). Namun, bukti serupa belum ada untuk efek rapamycin pada penuaan mamalia, dan mekanisme lain seperti penghambatan protein kinase 1 ribosom S6 (S6K1) yang terlibat
dalam sintesis protein (Selman et al., 2009), dapat berkontribusi untuk menjelaskan efek jangka panjang dari rapamycin (lihat bagian tentang Deregulasi Nutrien-sensing). Spermidine, penginduksi
makroautophagy lain yang, berbeda dengan rapamycin, tidak memiliki efek samping imunosupresif, juga meningkatkan umur panjang pada ragi, lalat, dan cacing melalui induksi autophagy
(Eisenberg et al., 2009). Demikian pula, suplementasi nutrisi dengan sediaan poliamina yang mengandung spermidine atau penyediaan flora usus penghasil poliamina meningkatkan umur panjang
pada tikus (Matsumoto et al., 2011; Soda et al., 2009). Suplemen makanan dengan asam lemak tak jenuh ganda ω-6 juga memperpanjang umur nematoda melalui aktivasi autophagy (O'Rourke et
al., 2013). berbeda dengan rapamycin, tidak memiliki efek samping imunosupresif, juga meningkatkan umur panjang pada ragi, lalat dan cacing melalui induksi autophagy (Eisenberg et al., 2009).
Demikian pula, suplementasi nutrisi dengan sediaan poliamina yang mengandung spermidine atau penyediaan flora usus penghasil poliamina meningkatkan umur panjang pada tikus (Matsumoto
et al., 2011; Soda et al., 2009). Suplemen makanan dengan asam lemak tak jenuh ganda ω-6 juga memperpanjang umur nematoda melalui aktivasi autophagy (O'Rourke et al., 2013). berbeda
dengan rapamycin, tidak memiliki efek samping imunosupresif, juga meningkatkan umur panjang pada ragi, lalat dan cacing melalui induksi autophagy (Eisenberg et al., 2009). Demikian pula,
suplementasi nutrisi dengan sediaan poliamina yang mengandung spermidine atau penyediaan flora usus penghasil poliamina meningkatkan umur panjang pada tikus (Matsumoto et al., 2011;
Soda et al., 2009). Suplemen makanan dengan asam lemak tak jenuh ganda ω-6 juga memperpanjang umur nematoda melalui aktivasi autophagy (O'Rourke et al., 2013). 2011; Soda et al., 2009).
Suplemen makanan dengan asam lemak tak jenuh ganda ω-6 juga memperpanjang umur nematoda melalui aktivasi autophagy (O'Rourke et al., 2013). 2011; Soda et al., 2009). Suplemen makanan
dengan asam lemak tak jenuh ganda ω-6 juga memperpanjang umur nematoda melalui aktivasi autophagy (O'Rourke et al., 2013).
Sehubungan dengan proteasome, aktivasi pensinyalan EGF memperpanjang umur panjang

nematoda dengan meningkatkan ekspresi berbagai komponen sistem ubiquitin-proteasome (Liu
et al., 2011a). Demikian pula, peningkatan aktivitas proteasome oleh inhibitor deubiquitylase atau
aktivator proteasome mempercepat pembersihan protein beracun dalam sel kultur manusia (Lee
et al., 2010), dan memperpanjang umur replikasi dalam ragi (Kruegel et al., 2011). Selain itu,
peningkatan ekspresi subunit proteasome RPN-6 oleh faktor transkripsi FOXO DAF-16 memberikan
ketahanan stres proteotoksik dan memperpanjang umur diC.elegans(Vilchez et al., 2012).
Ringkasan
Ada bukti bahwa penuaan dikaitkan dengan proteostasis yang terganggu, dan gangguan
proteostasis eksperimental dapat memicu patologi terkait usia. Ada juga contoh yang
menjanjikan dari manipulasi genetik yang meningkatkan proteostasis dan menunda penuaan
pada mamalia (Zhang dan Cuervo, 2008).
Penginderaan nutrisi yang dideregulasi
Sumbu somatotrofik pada mamalia terdiri dari hormon pertumbuhan (GH),

diproduksi oleh hipofisis anterior, dan mediator sekundernya, faktor pertumbuhan
seperti insulin (IGF-1), diproduksi sebagai respons terhadap GH oleh banyak tipe
sel, terutama hepatosit. Jalur pensinyalan intraseluler IGF-1 sama dengan yang
ditimbulkan oleh insulin, yang memberi tahu sel tentang keberadaan glukosa.
Untuk alasan ini, pensinyalan IGF-1 dan insulin dikenal sebagai jalur 'pensinyalan
insulin dan IGF-1' (IIS). Hebatnya, jalur IIS adalah jalur pengontrol penuaan yang
paling dilestarikan dalam evolusi dan di antara banyak targetnya adalah keluarga
faktor transkripsi FOXO dan kompleks mTOR, yang juga terlibat dalam penuaan
dan dilestarikan melalui evolusi (Barzilai et al., 2012; Fontana et al., 2010; Kenyon,
2010).
Konsisten dengan relevansi penginderaan nutrisi yang dideregulasi sebagai ciri penuaan, pembatasan diet (DR)
meningkatkan umur atau rentang kesehatan di semua spesies eukariota yang diselidiki,

termasuk organisme uniseluler dan multiseluler dari beberapa filum yang berbeda, termasuk primata
bukan manusia (Colman et al., 2009; Fontana et al., 2010; Mattison et al., 2012).
Jalur pensinyalan insulin dan IGF-1

Berbagai manipulasi genetik yang melemahkan intensitas pensinyalan pada berbagai tingkat jalur
IIS secara konsisten memperpanjang umur cacing, lalat, dan tikus (Fontana et al., 2010). Analisis
genetik menunjukkan bahwa jalur ini memediasi sebagian dari efek menguntungkan DR pada
umur panjang pada cacing dan lalat (Fontana et al., 2010). Di antara efektor hilir jalur IIS, yang
paling relevan untuk umur panjang pada cacing dan lalat adalah faktor transkripsi FOXO (Kenyon
et al., 1993; Slack et al., 2011). Pada tikus, ada empat anggota FOXO, tetapi efek ekspresi
berlebihan mereka pada umur panjang dan peran mereka dalam memediasi peningkatan rentang
kesehatan melalui pengurangan IIS belum ditentukan. Mouse FOXO1 diperlukan untuk efek
penekan tumor DR (Yamaza et al., 2010), tetapi belum diketahui apakah faktor ini terlibat dalam
perpanjangan umur yang dimediasi DR. Tikus dengan peningkatan dosis penekan tumorPTEN
menunjukkan modulasi umum jalur IIS dan peningkatan pengeluaran energi yang dikaitkan
dengan peningkatan metabolisme oksidatif mitokondria, serta dengan peningkatan aktivitas
jaringan adiposa coklat (Garcia-Cao et al., 2012; Ortega-Molina et al., 2012). Sejalan dengan model
mouse lainnya dengan penurunan aktivitas IIS,Ptentikus yang diekspresikan berlebih, serta tikus
hipomorfik PI3K menunjukkan peningkatan umur panjang (Foukas et al., 2013; Ortega-Molina et
al., 2012).
Paradoksnya, kadar GH dan IGF-1 menurun selama penuaan normal, serta pada model tikus dengan penuaan dini (Schumacher et al., 2008).
Dengan demikian, IIS yang menurun adalah karakteristik umum dari penuaan fisiologis dan percepatan, sementara IIS yang menurun secara
konstitutif memperpanjang umur panjang. Pengamatan yang tampaknya kontradiktif ini dapat diakomodasi di bawah model pemersatu di
mana modulasi turun IIS mencerminkan respons defensif yang bertujuan meminimalkan pertumbuhan sel dan metabolisme dalam konteks
kerusakan sistemik (Garinis et al., 2008). Menurut pandangan ini, organisme dengan penurunan IIS secara konstitutif dapat bertahan lebih
lama karena mereka memiliki tingkat pertumbuhan dan metabolisme sel yang lebih rendah, dan karenanya tingkat kerusakan sel yang lebih
rendah. Sejalan dengan itu, organisme yang berusia fisiologis atau patologis menurunkan IIS dalam upaya untuk memperpanjang umurnya.
Namun, dan ini adalah konsep yang akan berulang di bagian berikut, respons defensif terhadap penuaan mungkin berisiko menjadi penuaan
yang merusak dan memperparah. Dengan demikian, tingkat pensinyalan IIS yang sangat rendah tidak sesuai dengan kehidupan, seperti yang
dicontohkan oleh mutasi nol tikus pada PI3K atau AKT kinase yang mematikan embrionik (Renner dan Carnero, 2009). Juga, ada kasus tikus
progeroid dengan tingkat IGF-1 yang sangat rendah, di mana suplementasi IGF-1 dapat memperbaiki penuaan dini (Marino et al., 2010).
seperti yang dicontohkan oleh mutasi nol tikus pada PI3K atau AKT kinase yang mematikan embrionik (Renner dan Carnero, 2009). Juga, ada
kasus tikus progeroid dengan tingkat IGF-1 yang sangat rendah, di mana suplementasi IGF-1 dapat memperbaiki penuaan dini (Marino et al.,
2010). seperti yang dicontohkan oleh mutasi nol tikus pada PI3K atau AKT kinase yang mematikan embrionik (Renner dan Carnero, 2009). Juga,
ada kasus tikus progeroid dengan tingkat IGF-1 yang sangat rendah, di mana suplementasi IGF-1 dapat memperbaiki penuaan dini (Marino et
al., 2010).
Sistem penginderaan nutrisi lainnya: mTOR, AMPK, dan sirtuin

Selain jalur IIS yang berpartisipasi dalam penginderaan glukosa, tiga sistem penginderaan nutrisi tambahan
yang terkait dan saling berhubungan adalah fokus penyelidikan intensif: mTOR, untuk penginderaan
konsentrasi asam amino yang tinggi; AMPK, yang mendeteksi keadaan energi rendah dengan mendeteksi
tingkat AMP yang tinggi; dan sirtuin, yang merasakan keadaan energi rendah dengan mendeteksi NAD tinggi+
tingkat (Houtkooper et al., 2010) (Gambar 4A).
MTOR kinase adalah bagian dari dua kompleks multiprotein, mTORC1 dan mTORC2, yang pada dasarnya
mengatur semua aspek metabolisme anabolik (Laplante dan Sabatini, 2012). Penurunan regulasi genetik
aktivitas mTORC1 dalam ragi, cacing, dan lalat memperpanjang umur panjang dan melemahkan manfaat umur
panjang lebih lanjut dari DR, menunjukkan bahwa fenokopi penghambatan mTOR DR (Johnson et al., 2013).
Pada tikus, pengobatan dengan rapamycin juga memperpanjang umur panjang yang dianggap sebagai
intervensi kimia paling kuat untuk meningkatkan umur pada

López-Otín dkk. halaman 12
mamalia (Harrison et al., 2009). Tikus yang dimodifikasi secara genetik dengan tingkat aktivitas mTORC1
yang rendah, tetapi tingkat mTORC2 yang normal, telah meningkatkan umur (Lamming et al., 2012), dan
tikus yang kekurangan S6K1 (substrat mTORC1 utama) juga berumur panjang (Selman et al. , 2009),
dengan demikian menunjuk ke downregulasi mTORC1/S6K1 sebagai mediator penting umur panjang
dalam kaitannya dengan mTOR. Selain itu, aktivitas mTOR meningkat selama penuaan pada neuron
hipotalamus tikus, berkontribusi terhadap obesitas terkait usia, yang dibalikkan dengan infus langsung
rapamycin ke hipotalamus (Yang et al., 2012). Pengamatan ini, bersama dengan yang melibatkan jalur
IIS, menunjukkan bahwa aktivitas trofik dan anabolik yang intens, yang ditandai melalui jalur IIS atau
mTORC1, adalah akselerator utama penuaan. Meskipun penghambatan aktivitas TOR jelas memiliki efek
menguntungkan selama penuaan, namun juga memiliki efek samping yang tidak diinginkan, seperti
gangguan penyembuhan luka, resistensi insulin, katarak, dan degenerasi testis pada tikus (Wilkinson et
al., 2012). Oleh karena itu, penting untuk memahami mekanisme yang terlibat, untuk menentukan sejauh
mana efek penghambatan TOR yang menguntungkan dan merusak dapat dipisahkan satu sama lain.
Dua sensor nutrisi lainnya, AMPK dan sirtuins, bertindak berlawanan arah dengan IIS dan mTOR, yang
berarti bahwa mereka menandakan kelangkaan nutrisi dan katabolisme, bukan kelimpahan nutrisi dan
anabolisme. Dengan demikian, pengaturan mereka mendukung penuaan yang sehat. Aktivasi AMPK
memiliki banyak efek pada metabolisme dan, yang luar biasa, mematikan mTORC1 (Alers et al., 2012).
Ada bukti yang menunjukkan bahwa aktivasi AMPK dapat memediasi perpanjangan umur setelah
pemberian metformin pada cacing dan tikus (Anisimov et al., 2011; Mair et al., 2011; Onken dan Driscoll,
2010). Peran sirtuin dalam pengaturan umur telah dibahas di atas (lihat bagian tentang Perubahan
Epigenetik). Selain itu, SIRT1 dapat mendeasetilasi dan mengaktifkan koaktivator PPARγ 1α (PGC-1α)
(Rodgers et al., 2005). PGC-1α mengatur respons metabolik kompleks yang mencakup
mitokondriogenesis, peningkatan pertahanan anti-oksidan, dan peningkatan oksidasi asam lemak
(Fernandez-Marcos dan Auwerx, 2011). Selain itu, SIRT1 dan AMPK dapat terlibat dalam putaran umpan
balik positif, sehingga menghubungkan kedua sensor dengan status energi rendah menjadi respons
terpadu (Price et al., 2012).
Ringkasan
Secara kolektif, bukti yang tersedia saat ini sangat mendukung gagasan bahwa pensinyalan anabolik
mempercepat penuaan, dan penurunan pensinyalan nutrisi memperpanjang umur panjang (Fontana et al.,
2010). Terlebih lagi, manipulasi farmakologis yang meniru keadaan ketersediaan nutrisi yang terbatas, seperti
rapamycin, dapat memperpanjang umur panjang pada tikus (Harrison et al., 2009).
Disfungsi Mitokondria
Seiring bertambahnya usia sel dan organisme, kemanjuran rantai pernapasan cenderung berkurang,
sehingga meningkatkan kebocoran elektron dan mengurangi pembentukan ATP (Green et al., 2011) (Gambar
4B). Hubungan antara disfungsi mitokondria dan penuaan telah lama diduga, tetapi membedah detailnya
tetap menjadi tantangan besar bagi penelitian penuaan.
Spesies oksigen reaktif (ROS)

Teori penuaan radikal bebas mitokondria mengusulkan bahwa disfungsi mitokondria progresif yang
terjadi dengan penuaan menghasilkan peningkatan produksi spesies oksigen reaktif (ROS), yang pada
gilirannya menyebabkan kerusakan mitokondria lebih lanjut dan kerusakan sel global (Harman, 1965).
Berbagai data mendukung peran ROS dalam penuaan, tetapi kami fokus di sini pada perkembangan lima
tahun terakhir yang telah memaksa evaluasi ulang yang intens terhadap teori penuaan radikal bebas
mitokondria (Hekimi et al., 2011). Dampak khusus adalah pengamatan tak terduga bahwa peningkatan
ROS dapat memperpanjang umur ragi danC.elegans(Doonan et al., 2008; Mesquita et al., 2010; Van
Raamsdonk dan Hekimi, 2009). Pada tikus, manipulasi genetik yang meningkatkan ROS mitokondria dan
kerusakan oksidatif tidak

mempercepat penuaan (Van Remmen et al., 2003; Zhang et al., 2009), manipulasi yang meningkatkan pertahanan antioksidan tidak
memperpanjang umur panjang (Perez et al., 2009), dan, akhirnya, manipulasi genetik yang merusak fungsi mitokondria tetapi tidak
meningkatkan ROS mempercepat penuaan (Edgar et al., 2009; Hiona et al., 2010; Kujoth et al., 2005; Trifunovic et al., 2004; Vermulst et al.,
2008). Data ini dan yang serupa telah membuka jalan untuk mempertimbangkan kembali peran ROS dalam penuaan (Ristow dan Schmeisser,
2011). Memang, paralel dan terpisah dengan pekerjaan pada efek merusak ROS, bidang pensinyalan intraseluler telah mengumpulkan bukti
kuat untuk peran ROS dalam memicu sinyal proliferasi dan kelangsungan hidup, sebagai respons terhadap sinyal fisiologis dan kondisi stres
(Sena dan Chandel, 2012). Dua garis bukti dapat diselaraskan jika ROS dianggap sebagai sinyal kelangsungan hidup yang menimbulkan stres
yang bertujuan untuk mengkompensasi kerusakan progresif yang terkait dengan penuaan. Seiring bertambahnya usia kronologis, tingkat ROS
meningkat dalam upaya mempertahankan kelangsungan hidup sampai mereka mengkhianati tujuan awalnya dan akhirnya memperburuk,
bukannya meringankan, kerusakan terkait usia (Hekimi et al., 2011). Kerangka konseptual baru ini dapat mengakomodasi bukti yang
tampaknya bertentangan mengenai efek positif, negatif atau netral dari ROS pada penuaan. daripada meringankan, kerusakan terkait usia
(Hekimi et al., 2011). Kerangka konseptual baru ini dapat mengakomodasi bukti yang tampaknya bertentangan mengenai efek positif, negatif
atau netral dari ROS pada penuaan. daripada meringankan, kerusakan terkait usia (Hekimi et al., 2011). Kerangka konseptual baru ini dapat
mengakomodasi bukti yang tampaknya bertentangan mengenai efek positif, negatif atau netral dari ROS pada penuaan.
integritas mitokondria dan biogenesis

Mitokondria disfungsional dapat berkontribusi terhadap penuaan secara independen
dari ROS, seperti yang dicontohkan oleh penelitian dengan tikus yang kekurangan DNA
polimerase γ (Edgar et al., 2009; Hiona et al., 2010) (lihat Ketidakstabilan Genomic di
atas). Hal ini dapat terjadi melalui sejumlah mekanisme, misalnya, defisiensi
mitokondria dapat memengaruhi pensinyalan apoptosis dengan meningkatkan
kecenderungan mitokondria untuk permeabilisasi sebagai respons terhadap stres
(Kroemer et al., 2007), dan memicu reaksi inflamasi dengan mendukung ROS-mediated
dan/ atau permeabilizationfacilitated aktivasi inflammasomes (Green et al., 2011). Juga,
disfungsi mitokondria dapat berdampak langsung pada pensinyalan seluler dan
crosstalk antarorgan,
Berkurangnya efisiensi bioenergi mitokondria dengan penuaan dapat dihasilkan dari berbagai
mekanisme konvergen termasuk berkurangnya biogenesis mitokondria, misalnya sebagai konsekuensi
dari gesekan telomer pada tikus yang kekurangan telomerase, dengan represi selanjutnya yang
dimediasi p53 dari PGC-1α dan PGC-1β (Sahin dan Depinho, 2012). Penurunan mitokondria ini juga terjadi
selama penuaan fisiologis pada tikus tipe liar dan sebagian dapat dibalik dengan aktivasi telomerase
(Bernardes de Jesus et al., 2012). SIRT1 memodulasi biogenesis mitokondria melalui proses yang
melibatkan ko-aktivator transkripsional PGC-1α (Rodgers et al., 2005) dan penghilangan mitokondria yang
rusak dengan autophagy (Lee et al., 2008). SIRT3, yang merupakan deasetilase mitokondria utama
(Lombard et al., 2007), menargetkan banyak enzim yang terlibat dalam metabolisme energi, termasuk
komponen rantai respirasi, siklus asam trikarboksilat, ketogenesis dan jalur β-oksidasi asam lemak (Giralt
dan Villarroya, 2012). SIRT3 juga dapat secara langsung mengontrol laju produksi ROS dengan
mendeasetilasi mangan superoksida dismutase, enzim antioksidan mitokondria utama (Qiu et al., 2010;
Tao et al., 2010). Secara kolektif, hasil ini mendukung gagasan bahwa sirtuin dapat bertindak sebagai
sensor metabolisme untuk mengontrol fungsi mitokondria dan memainkan peran protektif terhadap
penyakit terkait usia.
Mekanisme lain yang menyebabkan kerusakan bioenergetika meliputi akumulasi mutasi

dan delesi pada mtDNA, oksidasi protein mitokondria, destabilisasi organisasi
makromolekul kompleks rantai (super) pernapasan, perubahan komposisi lipid membran
mitokondria, perubahan dinamika mitokondria akibat ketidakseimbangan fisi dan peristiwa
fusi, dan kontrol kualitas yang rusak oleh mitofag, bentuk makroautofag khusus organel
yang menargetkan mitokondria yang kekurangan untuk degradasi proteolitik (Wang dan
Klionsky, 2011). Kombinasi peningkatan kerusakan

dan berkurangnya pergantian mitokondria, karena biogenesis yang lebih rendah dan berkurangnya pembersihan,
dapat berkontribusi pada proses penuaan (Gambar 4B).
Menariknya, latihan ketahanan dan puasa alternatif dapat meningkatkan rentang kesehatan melalui
kapasitasnya untuk menghindari degenerasi mitokondria (Castello et al., 2011; Safdar et al., 2011). Sangat
menggoda untuk berspekulasi bahwa efek menguntungkan ini dimediasi, setidaknya sebagian, melalui
induksi autophagy, di mana latihan ketahanan dan puasa merupakan pemicu yang kuat (Rubinsztein et
al., 2011). Namun, induksi autophagy mungkin bukan satu-satunya mekanisme di mana gaya hidup sehat
dapat memperlambat penuaan karena, tergantung pada rezim DR yang tepat, jalur umur panjang
tambahan dapat diaktifkan (Kenyon, 2010).
Mitohormesis
Disfungsi mitokondria selama penuaan juga terkait dengan hormesis, sebuah konsep yang
baru-baru ini disatukan oleh sejumlah penelitian penuaan (Calabrese et al., 2011). Menurut
konsep ini, perawatan toksik ringan memicu respons kompensasi yang menguntungkan
yang melampaui perbaikan kerusakan pemicu, dan benar-benar menghasilkan peningkatan
kebugaran seluler bila dibandingkan dengan kondisi pra-kerusakan awal. Jadi, meskipun
disfungsi mitokondria yang parah bersifat patogen, defisiensi pernapasan ringan dapat
meningkatkan umur, mungkin karena respons hormetik (Haigis dan Yankner, 2010). Reaksi
hormetik tersebut dapat terdiri dari induksi respons stres mitokondria baik di jaringan yang
sama di mana mitokondria rusak, atau bahkan di jaringan yang jauh, seperti yang
ditunjukkan padaC.elegans (Durieux et al., 2011). Ada bukti kuat bahwa senyawa seperti
metformin dan resveratrol adalah racun mitokondria ringan yang menginduksi keadaan
energi rendah yang ditandai dengan peningkatan kadar AMP dan aktivasi AMPK (Hawley et
al., 2010). Yang penting, metformin memperpanjang umurC.elegansmelalui induksi respon
stres kompensasi yang dimediasi oleh AMPK dan regulator anti-oksidan utama Nrf2 (Onken
dan Driscoll, 2010). Studi terbaru juga menunjukkan bahwa metformin memperlambat
penuaan pada cacing dengan merusak metabolisme folat dan metionin mikrobioma usus
mereka (Cabreiro et al., 2013). Mengenai mamalia, metformin dapat meningkatkan umur
tikus bila diberikan sejak awal kehidupan (Anisimov et al., 2011). Dalam kasus resveratrol dan
aktivator sirtuin SRT1720, ada bukti yang meyakinkan bahwa mereka melindungi dari
kerusakan metabolik dan meningkatkan respirasi mitokondria dengan cara yang bergantung
pada PGC-1α (Baur et al., 2006; Feige et al., 2008; Lagouge et al., 2006; Minor et al., 2011),
meskipun resveratrol tidak memperpanjang umur tikus dalam kondisi diet normal (Pearson
et al., 2008; Strong et al., 2012).Drosophilaumur dalam kaitannya dengan peningkatan
aktivitas mitokondria (Rera et al., 2011). Akhirnya, pelepasan mitokondria, baik secara genetik
melalui ekspresi berlebih dari protein UCP1 yang tidak berpasangan atau dengan pemberian
pelepasan ikatan kimia 2-4-dinitrofenol dapat meningkatkan umur pada lalat dan tikus
(Caldeira da Silva et al., 2008; Fridell et al., 2009 ; Gates et al., 2007; Mookerjee et al., 2010).
Ringkasan
Fungsi mitokondria memiliki dampak besar pada proses penuaan. Disfungsi mitokondria dapat
mempercepat penuaan pada mamalia (Kujoth et al., 2005; Trifunovic et al., 2004; Vermulst et al.,
2008), tetapi kurang jelas apakah meningkatkan fungsi mitokondria, misalnya melalui
mitohormesis, dapat memperpanjang umur pada mamalia. , meskipun bukti sugestif dalam
pengertian ini sudah ada.
Penuaan seluler
Penuaan sel dapat didefinisikan sebagai penghentian siklus sel yang stabil digabungkan dengan
perubahan fenotipik stereotip (Campisi dan d'Adda di Fagagna, 2007; Collado et al., 2007; Kuilman

et al., 2010) (Gambar 5A). Fenomena ini awalnya dijelaskan oleh Hayflick dalam fibroblas manusia yang
secara berurutan ditransmisikan dalam kultur (Hayflick dan Moorhead, 1961). Hari ini, kita tahu bahwa
penuaan yang diamati oleh Hayflick disebabkan oleh pemendekan telomer (Bodnar et al., 1998), tetapi
ada rangsangan terkait penuaan lainnya yang memicu penuaan secara independen dari proses
telomerik ini. Terutama, kerusakan DNA non-telomerik dan de-represi INK4/ARFlokus, keduanya secara
progresif terjadi dengan penuaan kronologis, juga mampu memicu penuaan (Collado et al., 2007).
Akumulasi sel-sel tua pada jaringan tua sering disimpulkan menggunakan penanda pengganti seperti
kerusakan DNA. Beberapa penelitian telah secara langsung menggunakan β-galactosidase (SABG) terkait
penuaan untuk mengidentifikasi penuaan dalam jaringan (Dimri et al., 1995). Sebagai catatan,
kuantifikasi SABG dan kerusakan DNA yang terperinci dan paralel di hati menghasilkan data kuantitatif
yang sebanding, menghasilkan total ~8% sel tua pada tikus muda dan ~17% pada tikus yang sangat tua
(Wang et al., 2009). Hasil serupa diperoleh di kulit, paru-paru dan limpa, tetapi tidak ada perubahan yang
diamati pada jantung, otot rangka, dan ginjal (Wang et al., 2009). Berdasarkan data tersebut, jelas bahwa
penuaan seluler bukanlah sifat umum dari semua jaringan pada organisme tua. Dalam kasus sel tumor
tua, ada bukti bagus bahwa sel tersebut menjadi sasaran pengawasan kekebalan yang ketat dan
dihilangkan secara efisien oleh fagositosis (Hoenicke dan Zender, 2012; Kang et al., 2011; Xue et al.,
2007). Dapat dibayangkan, akumulasi sel-sel tua dengan penuaan dapat mencerminkan peningkatan laju
pembentukan sel-sel tua dan / atau penurunan tingkat pembersihannya, misalnya, sebagai konsekuensi
dari respons imun yang dilemahkan.
Karena jumlah sel tua meningkat seiring bertambahnya usia, telah diasumsikan secara luas
bahwa penuaan berkontribusi terhadap penuaan. Namun, pandangan ini meremehkan apa
yang dianggap sebagai tujuan utama penuaan, yaitu untuk mencegah penyebaran sel yang
rusak dan memicu kematiannya oleh sistem kekebalan tubuh. Oleh karena itu, adalah
mungkin bahwa penuaan merupakan respon kompensasi yang menguntungkan yang
berkontribusi untuk membersihkan jaringan dari sel-sel yang berpotensi onkogenik dan
rusak. Namun, pos pemeriksaan seluler ini membutuhkan sistem penggantian sel yang
efisien yang melibatkan pembersihan sel tua dan mobilisasi nenek moyang untuk
membangun kembali nomor sel. Pada organisme tua, sistem pergantian ini mungkin
menjadi tidak efisien atau mungkin menghabiskan kapasitas regeneratif sel progenitor,
Dalam beberapa tahun terakhir, telah dihargai bahwa sel-sel tua memanifestasikan perubahan
dramatis dalam sekresi mereka, yang secara khusus diperkaya dalam sitokin pro-inflamasi dan
metaloproteinase matriks, dan disebut sebagai 'fenotip sekretori terkait penuaan' (Kuilman et al.,
2010; Rodier dan Campisi, 2011). Sekretom pro-inflamasi ini dapat berkontribusi pada penuaan
(lihat bagian Komunikasi Antar Sel).
Lokus INK4a/ARF dan p53

Selain kerusakan DNA, pensinyalan mitogenik yang berlebihan adalah tekanan lain yang paling kuat
terkait dengan penuaan. Akun baru-baru ini mencantumkan lebih dari 50 perubahan onkogenik atau
mitogenik yang mampu menginduksi penuaan (Gorgoulis dan Halazonetis, 2010). Jumlah mekanisme
yang menerapkan penuaan sebagai respons terhadap berbagai penghinaan onkogenik ini juga telah
berkembang, tetapi, p16 yang dilaporkan semulaINK4a/Rb dan p19ARF/ p53 jalur tetap, secara umum,
yang paling penting (Serrano et al., 1997). Relevansi jalur ini untuk penuaan menjadi lebih mencolok
ketika mempertimbangkan tingkat p16INK4a(dan pada tingkat yang lebih rendah juga p19ARF) berkorelasi
dengan usia kronologis dari semua jaringan yang dianalisis, baik pada tikus maupun manusia
(Krishnamurthy et al., 2004; Ressler et al., 2006). Kami tidak mengetahui adanya gen atau protein lain
yang ekspresinya berkorelasi kuat dengan penuaan kronologis, lintas jaringan, lintas spesies, dan
dengan rentang variasi yang, rata-rata, merupakan urutan besarnya antara jaringan muda dan tua.
Keduanya

p16INK4adan hal.19ARFdikodekan oleh lokus genetik yang sama, yaituINK4a/ARFtempat. Sebuah

meta-analisis terbaru dari lebih dari 300 genome wide association studies (GWAS)
mengidentifikasiINK4a/ARFlokus sebagai lokus genom yang secara genetik terkait dengan jumlah
tertinggi patologi terkait usia, termasuk beberapa jenis penyakit kardiovaskular, diabetes,
glaukoma, dan penyakit Alzheimer (Jeck et al., 2012).
Peran penting p16INK4adan p53 dalam induksi penuaan sel mendukung hipotesis bahwa p16INK4a
-penuaan yang diinduksi dan diinduksi p53 berkontribusi pada penuaan fisiologis. Menurut pandangan
ini, aktivitas pro-penuaan p16INK4adan p53 akan menjadi korban yang dapat ditoleransi dibandingkan
dengan manfaatnya dalam penekanan tumor. Untuk mendukung hal ini, tikus mutan dengan penuaan
dini karena kerusakan yang luas dan terus-menerus, menunjukkan tingkat penuaan yang dramatis dan
fenotip progeroidnya diperbaiki dengan menghilangkan p16Ink4aatau p53. Ini adalah kasus tikus yang
kekurangan BRCA1 (Cao et al., 2003), model tikus HGPS (Varela et al., 2005), dan tikus dengan stabilitas
kromosom yang rusak karena mutasi hipomorfik BubR1 (Baker et al., 2011). Namun, bukti lain
menunjukkan gambaran yang lebih rumit. Berbeda dengan peran pro-penuaan mereka yang diantisipasi,
tikus dengan peningkatan p16 yang ringan dan sistemikInk4a, hal.19Arfatau penekan tumor p53
menunjukkan umur panjang yang diperpanjang, yang tidak dapat dijelaskan dengan insiden kanker yang
lebih rendah (Matheu et al., 2009; Matheu et al., 2007). Juga, eliminasi p53 memperburuk fenotipe
beberapa tikus mutan progeroid (Begus-Nahrmann et al., 2009; Murga et al., 2009; Ruzankina et al.,
2009). Sekali lagi, seperti yang dibahas di atas untuk penuaan, aktivasi p53 danINK4a/ARFdapat dianggap
sebagai respons kompensasi yang bermanfaat yang ditujukan untuk menghindari penyebaran sel yang
rusak dan konsekuensinya terhadap penuaan dan kanker. Namun, ketika kerusakan meluas, kapasitas
regeneratif jaringan dapat habis atau jenuh dan, dalam kondisi ekstrim ini, p53 danINK4a/ARFtanggapan
dapat menjadi merusak dan mempercepat penuaan.
Ringkasan
Kami mengusulkan bahwa penuaan seluler adalah respons kompensasi yang bermanfaat terhadap
kerusakan yang menjadi merusak dan mempercepat penuaan ketika jaringan kehabisan kapasitas
regeneratifnya. Mengingat kerumitan ini, tidak mungkin memberikan jawaban sederhana untuk
pertanyaan apakah penuaan sel memenuhi kriteria ideal ketiga untuk definisi ciri. Peningkatan moderat
dari jalur penekan tumor yang menginduksi penuaan dapat memperpanjang umur panjang (Matheu et
al., 2009; Matheu et al., 2007), dan, pada saat yang sama, penghapusan sel-sel tua dalam model
progeria eksperimental menunda terkait usia. patologi (Baker et al., 2011). Oleh karena itu, dua
intervensi yang secara konsep berlawanan mampu memperpanjang rentang kesehatan.
Kelelahan Sel Punca

Penurunan potensi regeneratif jaringan adalah salah satu karakteristik penuaan yang paling
jelas (Gambar 5B). Misalnya, hematopoiesis menurun seiring bertambahnya usia,
mengakibatkan berkurangnya produksi sel imun adaptif, proses yang disebut imunosesensi,
dan peningkatan insiden anemia dan keganasan myeloid (Shaw et al., 2010). Sebuah gesekan
fungsional yang serupa dari sel punca telah ditemukan pada dasarnya semua kompartemen
sel punca dewasa, termasuk otak depan tikus (Molofsky et al., 2006), tulang (Gruber et al.,
2006), atau serat otot (Conboy dan Rando , 2012). Studi pada tikus tua telah mengungkapkan
penurunan keseluruhan dalam aktivitas siklus sel sel induk hematopoietik (HSC), dengan HSC
tua mengalami pembelahan sel lebih sedikit daripada HSC muda (Rossi et al., 2007). Hal ini
berkorelasi dengan akumulasi kerusakan DNA (Rossi et al.,INK4a(Janzen et al., 2006). Bahkan,
tuaINK4a−/−HSC menunjukkan kapasitas pengerjaan yang lebih baik dan peningkatan
aktivitas siklus sel dibandingkan dengan HSC tipe liar lama (Janzen et al., 2006). Pemendekan
telomer adalah

juga merupakan penyebab penting penurunan sel induk dengan penuaan pada banyak jaringan (Flores dan
Blasco, 2010; Sharpless dan DePinho, 2007). Ini hanyalah contoh gambaran yang jauh lebih besar di mana
penurunan sel punca muncul sebagai konsekuensi integratif dari berbagai jenis kerusakan.
Meskipun defisiensi proliferasi sel punca dan sel progenitor jelas merugikan pemeliharaan jangka
panjang organisme, proliferasi sel punca dan progenitor yang berlebihan juga dapat merusak
dengan mempercepat habisnya relung sel punca. Pentingnya ketenangan sel punca untuk
fungsionalitas jangka panjang sel punca telah ditunjukkan secara meyakinkan dalam kasus
Drosophilasel induk usus, di mana proliferasi berlebihan menyebabkan kelelahan dan penuaan
dini (Rera et al., 2011). Situasi serupa ditemui dip21-null tikus, yang menunjukkan kelelahan dini
HSC dan sel induk saraf (Cheng et al., 2000; Kippin et al., 2005). Dalam hal ini, induksi dariINK4a
selama penuaan (lihat bagian tentang Penuaan Seluler) dan penurunan serum IGF-1 (lihat bagian
tentang Deregulasi Nutrien-sensing), keduanya dapat mencerminkan upaya organisme untuk
mempertahankan ketenangan sel punca. Juga, penelitian terbaru menunjukkan bahwa
peningkatan pensinyalan FGF2 pada relung sel punca otot yang sudah tua mengakibatkan
hilangnya ketenangan, dan akhirnya dalam penipisan sel punca dan berkurangnya kapasitas
regeneratif, sementara penekanan jalur pensinyalan ini menyelamatkan cacat ini (Chakkalakal et
al ., 2012). Ini membuka kemungkinan untuk merancang strategi yang ditujukan untuk
menghambat pensinyalan FGF2 untuk mengurangi kelelahan sel punca selama penuaan.
Perdebatan penting mengenai penurunan fungsi sel punca adalah peran relatif
jalur selintrinsik dibandingkan dengan sel ekstrinsik (Conboy dan Rando, 2012).
Pekerjaan terbaru telah memberikan dukungan kuat untuk yang terakhir. Secara
khusus, DR meningkatkan fungsi batang usus dan otot melalui mekanisme sel-
ekstrinsik (Cerletti et al., 2012; Yilmaz et al., 2012). Demikian pula, transplantasi sel
induk yang berasal dari otot dari tikus muda ke tikus progeroid memperpanjang
umur dan meningkatkan perubahan degeneratif hewan ini bahkan di jaringan di
mana sel donor tidak terdeteksi, menunjukkan bahwa manfaat terapeutik mereka
mungkin berasal dari efek sistemik yang disebabkan oleh faktor yang disekresikan
(Lavasani et al., 2012). Lebih-lebih lagi,
Intervensi farmakologis juga sedang dieksplorasi untuk meningkatkan fungsi sel punca.
Secara khusus, penghambatan mTORC1 dengan rapamycin, yang dapat menunda penuaan
dengan meningkatkan proteostasis (lihat bagian Kehilangan Proteostasis) dan dengan
memengaruhi penginderaan energi (lihat bagian Deregulasi Nutrien-sensing), juga dapat
meningkatkan fungsi sel punca di epidermis, di sistem hematopoietik, dan di usus (Castilho
et al., 2009; Chen et al., 2009; Yilmaz et al., 2012). Ini mengilustrasikan kesulitan menguraikan
dasar mekanistik untuk aktivitas anti-penuaan rapamycin, dan menggarisbawahi keterkaitan
antara berbagai tanda penuaan yang dibahas di sini. Perlu juga disebutkan bahwa adalah
mungkin untuk meremajakan sel-sel tua manusia dengan penghambatan farmakologis dari
GTPase CDC42,
Ringkasan
Kelelahan sel induk terungkap sebagai konsekuensi integratif dari berbagai jenis kerusakan terkait penuaan
dan kemungkinan merupakan salah satu penyebab utama penuaan jaringan dan organisme. Studi yang
menjanjikan baru-baru ini menunjukkan bahwa peremajaan sel punca dapat membalikkan fenotipe penuaan
pada tingkat organisme (Rando dan Chang, 2012).

Perubahan Komunikasi Antar Sel

Di luar perubahan otonom sel, penuaan juga melibatkan perubahan pada tingkat komunikasi antar sel,
baik itu endokrin, neuroendokrin, atau neuronal (Laplante dan Sabatini, 2012; Rando dan Chang, 2012;
Russell dan Kahn, 2007; Zhang et al., 2013) (Gambar 5C). Dengan demikian, pensinyalan neurohormonal
(misalnya, pensinyalan renin-angiotensin, adrenergik, insulin-IGF1) cenderung mengalami deregulasi
dalam penuaan karena reaksi inflamasi meningkat, imunosurveilans terhadap patogen dan sel
pramaligna menurun, dan komposisi lingkungan peri dan ekstraseluler berubah, dengan demikian
mempengaruhi sifat mekanik dan fungsional dari semua jaringan.
Peradangan
Perubahan terkait penuaan yang menonjol dalam komunikasi antar sel adalah 'peradangan', yaitu
fenotipe proinflamasi yang membara yang menyertai penuaan pada mamalia (Salminen et al.,
2012). Peradangan dapat terjadi akibat berbagai penyebab seperti akumulasi kerusakan jaringan
pro-inflamasi, kegagalan sistem kekebalan yang semakin tidak berfungsi untuk membersihkan
patogen dan sel inang yang disfungsional secara efektif, kecenderungan sel tua untuk
mengeluarkan sitokin pro-inflamasi (lihat bagian tentang Penuaan seluler), peningkatan aktivasi
faktor transkripsi NF-κB, atau terjadinya respons autophagy yang rusak (Salminen et al., 2012).
Perubahan ini menghasilkan peningkatan aktivasi inflamasiom NLRP3 dan jalur proinflamasi
lainnya, yang akhirnya mengarah pada peningkatan produksi IL-1ß, faktor nekrosis tumor dan
interferon (Green et al., 2011; Salminen et al., 2012). Peradangan juga terlibat dalam patogenesis
obesitas dan diabetes tipe 2, dua kondisi yang berkontribusi dan berkorelasi dengan penuaan
pada populasi manusia (Barzilai et al., 2012). Demikian pula, respon inflamasi yang rusak
memainkan peran penting dalam aterosklerosis (Tabas, 2010). Temuan baru-baru ini bahwa
peradangan terkait usia menghambat fungsi sel induk epidermal (Doles et al., 2012), lebih lanjut
mendukung rangkaian rumit dari ciri-ciri berbeda yang memperkuat proses penuaan. Sejalan
dengan peradangan, fungsi sistem kekebalan adaptif menurun (Deeks, 2011). Immunosenescence
ini dapat memperburuk fenotipe penuaan pada tingkat sistemik, karena kegagalan sistem
kekebalan untuk membersihkan agen infeksius, sel yang terinfeksi, dan sel di ambang
transformasi ganas. Selain itu, salah satu fungsi sistem imun adalah untuk mengenali dan
mengeliminasi sel-sel tua (lihat bagian Kelelahan Sel Punca), serta sel hiperploid yang menumpuk
di jaringan yang menua dan lesi premaligna (Davoli dan de Lange, 2011; Senovilla et al ., 2012).
Studi global tentang lanskap transkripsi jaringan tua juga menekankan relevansi jalur inflamasi pada
penuaan (de Magalhaes et al., 2009; Lee et al., 2012). Aktivasi berlebih dari jalur NF-κB adalah salah satu
tanda transkripsi penuaan dan ekspresi bersyarat dari penghambat NF-κB pada kulit tikus transgenik
yang sudah tua menyebabkan peremajaan fenotip jaringan ini, serta pemulihan tanda tangan transkripsi.
sesuai dengan usia muda (Adler et al., 2007). Demikian pula, penghambatan genetik dan farmakologis
dari pensinyalan NF-κB mencegah fitur terkait usia pada model tikus yang berbeda dari penuaan yang
dipercepat (Osorio et al., 2012; Tilstra et al., 2012). Sebuah hubungan baru antara peradangan dan
penuaan berasal dari temuan baru-baru ini bahwa respon inflamasi dan stres mengaktifkan NF-κB di
hipotalamus dan menginduksi jalur pensinyalan yang menghasilkan penurunan produksi hormon
pelepas gonadotropin (GnRH) oleh neuron (Zhang et al., 2013). Penurunan GnRH ini dapat berkontribusi
pada berbagai perubahan terkait penuaan seperti kerapuhan tulang, kelemahan otot, atrofi kulit, dan
penurunan neurogenesis. Secara konsisten, pengobatan GnRH mencegah neurogenesis yang terganggu
penuaan dan memperlambat perkembangan penuaan pada tikus (Zhang et al., 2013). Temuan ini
menunjukkan bahwa hipotalamus dapat memodulasi penuaan sistemik dengan mengintegrasikan
respons inflamasi yang digerakkan oleh NF-kB dengan efek neuroendokrin yang dimediasi GnRH.

Lebih jauhin vivobukti yang menghubungkan peradangan dan penuaan berasal dari pekerjaan pada
faktor peluruhan mRNA AUF1, yang terlibat dalam penghentian respon inflamasi dengan memediasi
degradasi mRNA sitokin (Pont et al., 2012).AUF1-tikus yang kekurangan menunjukkan penuaan seluler
yang ditandai dan fenotipe penuaan dini yang dapat diselamatkan dengan ekspresi ulang faktor
pengikat RNA ini. Menariknya, dan selain mengarahkan peluruhan mRNA sitokin inflamasi, AUF1
berkontribusi untuk mempertahankan panjang telomer dengan mengaktifkan ekspresi subunit katalitik
telomerase TERT (Pont et al., 2012), sekali lagi menunjukkan bahwa satu faktor tunggal mungkin
memiliki dampak yang kuat pada perbedaan ciri penuaan.
Situasi serupa terjadi dengan sirtuins, yang mungkin juga berdampak pada respons peradangan
yang terkait dengan penuaan. Beberapa penelitian telah mengungkapkan bahwa, dengan
mendeasetilasi histon dan komponen jalur pensinyalan inflamasi seperti NF-κB, SIRT1 dapat
menurunkan regulasi gen terkait inflamasi (Xie et al., 2012). Konsisten dengan temuan ini,
pengurangan kadar SIRT1 berkorelasi dengan perkembangan dan perkembangan banyak
penyakit inflamasi, sedangkan aktivasi farmakologis SIRT1 dapat mencegah respons inflamasi
pada tikus (Gillum et al., 2011; Yao et al., 2012; Zhang et al. , 2010). SIRT2 dan SIRT6 juga dapat
menurunkan respon inflamasi melalui deasetilasi subunit NF-kB dan represi transkripsi gen target
mereka (Kawahara et al., 2009; Rothgiesser et al., 2010).
Jenis komunikasi antar sel lainnya

Di luar peradangan, kumpulan bukti menunjukkan bahwa perubahan terkait
penuaan pada satu jaringan dapat menyebabkan kerusakan spesifik penuaan pada
jaringan lain, menjelaskan koordinasi antar organ dari fenotipe penuaan. Selain
sitokin inflamasi, ada contoh lain dari 'penuaan menular' atau efek pengamat di
mana sel-sel tua menginduksi penuaan pada sel-sel tetangga melalui kontak sel-
sel yang dimediasi gap junction dan proses yang melibatkan ROS (Nelson et al.,
2012). Lingkungan mikro berkontribusi pada cacat fungsional sel T CD4 terkait
usia, sebagaimana dinilai dengan menggunakan model transfer adopsi pada tikus
(Lefebvre et al., 2012). Demikian pula gangguan fungsi ginjal dapat meningkatkan
risiko penyakit jantung pada manusia (Sarnak et al., 2003). Sebaliknya,
Memulihkan komunikasi antar sel yang rusak

Ada beberapa kemungkinan untuk memulihkan komunikasi antar sel yang rusak
yang mendasari proses penuaan, termasuk intervensi genetik, nutrisi, atau
farmakologis yang dapat meningkatkan sifat komunikasi sel-sel yang hilang seiring
bertambahnya usia (Freije dan Lopez-Otin, 2012; Rando dan Chang, 2012). Yang
menarik dalam hal ini adalah pendekatan DR untuk memperpanjang umur sehat
(Piper et al., 2011; Sanchez-Roman et al., 2012), dan strategi peremajaan
berdasarkan penggunaan faktor sistemik bawaan darah yang diidentifikasi dalam
eksperimen parabiosis. (Conboy et al., 2005; Loffredo et al., 2013; Villeda et al.,
2011). Selain itu, pemberian agen antiinflamasi jangka panjang seperti aspirin
dapat meningkatkan umur panjang pada tikus dan penuaan yang sehat pada
manusia (Rothwell et al., 2011; Strong et al., 2008). Selain itu,
Ringkasan
Ada bukti kuat bahwa penuaan bukanlah fenomena biologis sel secara eksklusif dan hal itu
digabungkan dengan perubahan umum dalam komunikasi antar sel, menawarkan peluang
untuk memodulasi penuaan pada tingkat ini. Menariknya, bukti prinsip ada untuk

peremajaan melalui faktor sistemik yang ditularkan melalui darah (Conboy et al., 2005; Loffredo et
al., 2013; Villeda et al., 2011).
Kesimpulan dan Perspektif

Pandangan global pada sembilan ciri kandidat penuaan yang disebutkan dalam ulasan ini memungkinkan pengelompokan mereka ke dalam
tiga kategori: ciri primer, ciri antagonis, dan ciri integratif (Gambar 6). Karakteristik umum dari keunggulan utama adalah kenyataan bahwa
semuanya benar-benar negatif. Ini adalah kasus kerusakan DNA, termasuk aneuploidi kromosom, mutasi DNA mitokondria dan hilangnya
telomer, pergeseran epigenetik, dan proteostasis yang rusak. Berbeda dengan ciri utama, ciri antagonis memiliki efek berlawanan tergantung
pada intensitasnya. Pada tingkat rendah, mereka memediasi efek menguntungkan, tetapi pada tingkat tinggi, mereka menjadi merusak. Ini
adalah kasus penuaan, yang melindungi organisme dari kanker, tetapi jika berlebihan dapat meningkatkan penuaan; demikian pula, spesies
oksigen reaktif (ROS) memediasi pensinyalan dan kelangsungan hidup sel, tetapi pada tingkat tinggi yang kronis dapat menghasilkan kerusakan
sel; demikian pula, penginderaan nutrisi dan anabolisme yang optimal jelas penting untuk bertahan hidup tetapi jika berlebihan dan seiring
waktu dapat menjadi patologis. Ciri-ciri ini dapat dilihat sebagai dirancang untuk melindungi organisme dari kerusakan atau dari kelangkaan
nutrisi, tetapi ketika diperburuk atau kronis, menumbangkan tujuannya dan menghasilkan kerusakan lebih lanjut. Kategori ketiga terdiri dari
keunggulan integratif, kelelahan sel punca dan perubahan komunikasi antar sel, yang secara langsung memengaruhi homeostasis dan fungsi
jaringan. Terlepas dari keterkaitan antara semua keunggulan, kami mengusulkan beberapa tingkat hubungan hierarkis di antara mereka
(Gambar 6). Ciri utama bisa menjadi pemicu pemicu yang peristiwa merusaknya semakin menumpuk seiring waktu. Ciri-ciri antagonis, yang
pada prinsipnya bermanfaat, menjadi semakin negatif dalam proses yang sebagian dipromosikan atau dipercepat oleh ciri-ciri utama. Akhirnya,
keunggulan integratif muncul ketika akumulasi kerusakan yang disebabkan oleh ciri primer dan antagonis tidak dapat dikompensasi oleh
mekanisme homeostatis jaringan. Karena ciri-ciri tersebut terjadi bersamaan selama penuaan dan saling berhubungan, memahami jaringan
sebab akibat yang tepat merupakan tantangan yang menarik untuk pekerjaan di masa depan. keunggulan integratif muncul ketika akumulasi
kerusakan yang disebabkan oleh ciri primer dan antagonis tidak dapat dikompensasi oleh mekanisme homeostatis jaringan. Karena ciri-ciri
tersebut terjadi bersamaan selama penuaan dan saling berhubungan, memahami jaringan sebab akibat yang tepat merupakan tantangan yang
menarik untuk pekerjaan di masa depan. keunggulan integratif muncul ketika akumulasi kerusakan yang disebabkan oleh ciri primer dan
antagonis tidak dapat dikompensasi oleh mekanisme homeostatis jaringan. Karena ciri-ciri tersebut terjadi bersamaan selama penuaan dan
saling berhubungan, memahami jaringan sebab akibat yang tepat merupakan tantangan yang menarik untuk pekerjaan di masa depan.
Definisi ciri-ciri penuaan dapat berkontribusi untuk membangun kerangka kerja untuk studi masa
depan tentang mekanisme molekuler penuaan serta untuk merancang intervensi untuk
meningkatkan rentang kesehatan manusia (Gambar 7). Namun, masih banyak tantangan yang
harus dihadapi dalam memahami proses biologis yang kompleks ini (Martin, 2011; Miller, 2012).
Pesatnya perkembangan teknologi sekuensing generasi berikutnya mungkin memiliki dampak
khusus pada penelitian penuaan dengan memfasilitasi evaluasi perubahan genetik dan epigenetik
yang secara khusus diakumulasikan oleh sel individu dalam organisme yang menua (de Magalhaes
et al., 2010; Gundry dan Vijg, 2012 ). Teknik-teknik ini sudah digunakan untuk menentukan seluruh
urutan genom individu dengan umur panjang yang luar biasa, untuk melakukan studi genomik
komparatif antara spesies dan strain hewan berumur pendek dan berumur panjang, dan untuk
menganalisis perubahan epigenetik terkait usia pada resolusi maksimum (Heyn et al., 2012; Kim et
al., 2011; Sebastiani et al., 2011 ). Paralelin vivostudi dengan model hewan yang mendapatkan atau
kehilangan fungsi akan diperlukan untuk bergerak melampaui analisis korelatif dan memberikan
bukti kausal yang mendukung implikasi dari keunggulan yang diusulkan ini dalam proses
penuaan. Selain karakterisasi ciri individu, pendekatan biologi sistem akan diperlukan untuk
memahami hubungan mekanistik antara proses yang menyertai dan menyebabkan penuaan
(Gems and Partridge, 2013; Kirkwood, 2008). Selain itu, analisis molekuler dari interaksi genom-
lingkungan yang memodulasi penuaan akan membantu mengidentifikasi target obat untuk
promosi umur panjang (de Magalhaes et al., 2012). Kami menduga bahwa pendekatan yang
semakin canggih untuk mengurai kerumitan penuaan normal, dipercepat, dan tertunda pada
akhirnya akan menyelesaikan banyak masalah yang tertunda. Semoga,

keunggulan penuaan dan akan memfasilitasi intervensi masa depan untuk meningkatkan kesehatan manusia dan
umur panjang.
Terima kasih
Kami berterima kasih kepada semua anggota lab kami atas komentar mereka yang membantu pada
manuskrip dan meminta maaf atas penghilangan karya yang relevan karena keterbatasan ruang. CL-O.
didukung oleh hibah dari Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO) dan Instituto de Salud
Carlos III (RTICC), dan merupakan Penyelidik Botín Foundation. MS didanai oleh hibah dari MINECO, Uni
Eropa (ERC Advanced Grant), Pemerintah Daerah Madrid, Yayasan Botín, Yayasan Ramón Areces, dan
Yayasan AXA. LP didukung oleh Max Planck Society, ERC dan Wellcome Trust (UK). MAB didanai oleh ERC
Project TEL STEM CELL, FP7 Projects MARK-AGE dan EuroBATS, MINECO, Pemerintah Daerah Madrid,
AXA Research Fund, Botín Foundation, dan Fundación Lilly (Spanyol). GK didukung oleh Ligue Nationale
contre le Cancer (Equipes labellisée),
Referensi
Adler AS, Sinha S, Kawahara TL, Zhang JY, Segal E, Chang HY. Peta modul motif terungkap
penegakan penuaan dengan aktivitas NF-kappaB yang berkelanjutan. Gen Dev. 2007; 21:3244–3257. [PubMed:
18055696]
Ahlqvist KJ, Hamalainen RH, Yatsuga S, Uutela M, Terzioglu M, Gotz A, Forsstrom S, Salven P,
Angers-Loustau A, Kopra OH, dkk. Kerentanan sel progenitor somatik terhadap mutagenesis DNA
mitokondria mendasari fenotipe progeroid pada tikus mutator Polg. Metabolisme Sel. 2012; 15:100–109.
[PubMed: 22225879]
Alavez S, Vantipalli MC, Zucker DJ, Klang IM, Lithgow GJ. Senyawa pengikat amiloid mempertahankan
homeostasis protein selama penuaan dan memperpanjang umur. Alam. 2011; 472:226–229. [PubMed:
21451522]
Alers S, Loffler AS, Wesselborg S, Stork B. Peran AMPK-mTOR Ulk1/2 dalam regulasi
autophagy: cross talk, jalan pintas, dan umpan balik. Bio Sel Mol. 2012; 32:2–11. [PubMed:
22025673]
Ameur A, Stewart JB, Freyer C, Hagstrom E, Ingman M, Larsson NG, Gyllensten U. Sangat dalam
pengurutan DNA mitokondria tikus: pola mutasi dan asal-usulnya. PLoS Genet. 2011;
7:e1002028. [PubMed: 21455489]
Anisimov VN, Berstein LM, Popovich IG, Zabezhinski MA, Egormin PA, Piskunova TS,
Semenchenko AV, Tyndyk ML, Yurova MN, Kovalenko IG, dkk. Jika dimulai sejak dini, pengobatan metformin
meningkatkan masa hidup dan menunda tumor pada tikus SHR betina. Penuaan. 2011; 3:148–157. [PubMed:
21386129]
Armanios M, Alder JK, Parry EM, Karim B, Strong MA, Greider CW. Telomere pendek sudah cukup
menyebabkan cacat degeneratif yang terkait dengan penuaan. Am J Hum Genet. 2009; 85:823–832.
[PubMed: 19944403]
Armanios M, Blackburn EH. Sindrom telomere. Nat Rev Genet. 2012; 13:693–704. [PubMed:
22965356]
Bahar R, Hartmann CH, Rodriguez KA, Denny AD, Busuttil RA, Dolle ME, Calder RB, Chisholm
GB, Pollock BH, Klein CA, dkk. Peningkatan variasi sel-ke-sel dalam ekspresi gen pada jantung tikus
yang menua. Alam. 2006; 441:1011–1014. [PubMed: 16791200]
Baker DJ, Dawlaty MM, Wijshake T, Jeganathan KB, Malureanu L, van Ree JH, Crespo-Diaz R,
Reyes S, Seaburg L, Saphiro V, dkk. Peningkatan ekspresi BubR1 melindungi dari aneuploidi dan kanker
serta memperpanjang umur yang sehat. Bio Sel Nat. 2012; 15:96–102. [PubMed: 23242215]
Baker DJ, Wijshake T, Tchkonia T, LeBrasseur NK, Childs BG, van de Sluis B, Kirkland JL, van
Deursen JM. Pembersihan sel tua p16Ink4a-positif menunda gangguan terkait penuaan.
Alam. 2011; 479:232–236. [PubMed: 22048312]
Barzilai N, Huffman DM, Muzumdar RH, Bartke A. Peran penting jalur metabolisme dalam penuaan.
Diabetes. 2012; 61:1315–1322. [PubMed: 22618766]

Baur JA, Pearson KJ, Price NL, Jamieson HA, Lerin C, Kalra A, Prabhu VV, Allard JS, Lopez-Lluch
G, Lewis K, dkk. Resveratrol meningkatkan kesehatan dan kelangsungan hidup tikus dengan diet tinggi kalori. Alam.
2006; 444:337–342. [PubMed: 17086191]
Begus-Nahrmann Y, Lechel A, Obenauf AC, Nalapareddy K, Peit E, Hoffmann E, Schlaudraff F, Liss

B, Schirmacher P, Kestler H, dkk. penghapusan p53 mengganggu pembersihan sel induk yang tidak stabil kromosom
pada tikus yang mengalami disfungsi telomer. Nat Gen. 2009; 41:1138–1143. [PubMed: 19718028]
Bernardes de Jesus B, Vera E, Schneeberger K, Tejera AM, Ayuso E, Bosch F, Blasco MA.
Terapi gen telomerase pada tikus dewasa dan tua menunda penuaan dan meningkatkan umur panjang
tanpa meningkatkan kanker. EMBO Mol Med. 2012; 4:691–704. [PubMed: 22585399]
Bjedov I, Toivonen JM, Kerr F, Slack C, Jacobson J, Foley A, Partridge L. Mekanisme rentang hidup
ekstensi oleh rapamycin pada lalat buah Drosophila melanogaster. Metabolisme Sel. 2010; 11:35–46.
[PubMed: 20074526]
Blackburn EH, Greider CW, Szostak JW. Telomer dan telomerase: jalur dari jagung,
Tetrahymena dan ragi untuk kanker dan penuaan manusia. Nat Med. 2006; 12:1133–1138. [PubMed:
17024208]
Blagosklonny MV. Penuaan: ROS atau TOR. Siklus sel. 2008; 7:3344–3354. [PubMed: 18971624]
Blagosklonny MV. Intoleransi glukosa yang diinduksi rapamycin: kelaparan atau diabetes kelaparan. Siklus sel.
2011; 10:4217–4224. [PubMed: 22157190]
Blasco MA. Panjang telomere, sel induk dan penuaan. Nat Chem Biol. 2007; 3:640–649. [PubMed:
17876321]
Bodnar AG, Ouellette M, Frolkis M, Holt SE, Chiu CP, Morin GB, Harley CB, Shay JW, Lichtsteiner
S, Wright KAMI. Perpanjangan rentang hidup dengan memasukkan telomerase ke dalam sel manusia normal.
Sains. 1998; 279:349–352. [PubMed: 9454332]
Boonekamp JJ, Simons MJ, Hemerik L, Verhulst S. Telomere length berperilaku sebagai biomarker somatik
redundansi daripada usia biologis. Sel Penuaan. 2013; 12:330–332. [PubMed: 23346961]
Boulias K, Horvitz HR. C. elegans microRNA mir-71 bertindak dalam neuron untuk mempromosikan germline-
dimediasi umur panjang melalui regulasi DAF-16/FOXO. Metabolisme Sel. 2012; 15:439–450.
[PubMed: 22482727]
Brown K, Xie S, Qiu X, Mohrin M, Shin J, Liu Y, Zhang D, Scadden DT, Chen D. SIRT3 terbalik
degenerasi terkait penuaan. Perwakilan Sel 2013; 3:319–327. [PubMed: 23375372]
Burnett C, Valentini S, Cabreiro F, Goss M, Somogyvari M, Piper MD, Hoddinott M, Sutphin GL,
Leko V, McElwee JJ, dkk. Tidak adanya efek overekspresi Sir2 pada masa hidup di C. elegans dan
Drosophila. Alam. 2011; 477:482–485. [PubMed: 21938067]

Burnner CR, Kennedy BK. Sindrom Progeria dan penuaan: apa hubungannya? Sel Nat Rev Mol
Biol. 2010; 11:567–578. [PubMed: 20651707]
Cabanillas R, Cadinanos J, Villameytide JA, Perez M, Longo J, Richard JM, Alvarez R, Duran NS,
Illan R, Gonzalez DJ, dkk. Sindrom progeria Nestor-Guillermo: kondisi penuaan dini baru dengan
onset dini dan perkembangan kronis yang disebabkan oleh mutasi BANF1. Am J Med Genet A.
2011; 155A:2617–2625. [PubMed: 21932319]
Cabreiro F, Au C, Leung KY, Vergara-Irigaray N, Cocheme HM, Noori T, Weinkove D, Schuster E,
Greene ND, Permata D. Metformin memperlambat penuaan pada C. elegans dengan mengubah
metabolisme folat mikroba dan metionin. Sel. 2013; 153:228–239. [PubMed: 23540700]
Calabrese V, Cornelius C, Cuzzocrea S, Iavicoli I, Rizzarelli E, Calabrese EJ. Hormesis, stres seluler
respon dan vitagenes sebagai penentu penting dalam penuaan dan umur panjang. Aspek Mol Med. 2011;
32:279–304. [PubMed: 22020114]
Calamini B, Silva MC, Madoux F, Hutt DM, Khanna S, Chalfant MA, Saldanha SA, Hodder P, Tait
BD, Garza D, dkk. Regulator proteostasis molekul kecil untuk penyakit konformasi protein. Nat
Chem Biol. 2012; 8:185–196. [PubMed: 22198733]
Caldeira da Silva CC, Cerqueira FM, Barbosa LF, Medeiros MH, Kowaltowski AJ. Lembut
pelepasan mitokondria pada tikus memengaruhi metabolisme energi, keseimbangan redoks, dan umur panjang.
Sel Penuaan. 2008; 7:552–560. [PubMed: 18505478]
Calderwood SK, Murshid A, Pangeran T. Guncangan penuaan: pendamping molekuler dan sengatan panas
tanggapan dalam umur panjang dan penuaan - review mini. Gerontologia. 2009; 55:550–558. [PubMed:
19546513]

Campisi J, d'Adda di Fagagna F. Seluler penuaan: ketika hal buruk terjadi pada sel yang baik. Nat Pdt
Bio Sel Mol. 2007; 8:729–740. [PubMed: 17667954]
Cao K, Blair CD, Faddah DA, Kieckhaefer JE, Olive M, Erdos MR, Nabel EG, Collins FS. Progerin
dan disfungsi telomer berkolaborasi untuk memicu penuaan seluler pada fibroblas manusia normal.
Investasi J Clin. 2011; 121:2833–2844. [PubMed: 21670498]
Cao L, Li W, Kim S, Brodie SG, Deng CX. Penuaan, penuaan, dan transformasi ganas dimediasi
oleh p53 pada tikus yang tidak memiliki isoform panjang penuh Brca1. Gen Dev. 2003; 17:201–213. [PubMed:
12533509]
Castello L, Maina M, Testa G, Cavallini G, Biasi F, Donati A, Leonarduzzi G, Bergamini E, Poli G,

Chiarpotto E. Puasa alternatif membalikkan fenotipe hipertrofi terkait usia di jantung tikus dengan
memengaruhi jalur pensinyalan ERK dan PI3K. Mech Aging Dev. 2011; 132:305–314. [PubMed:
21741396]
Castilho RM, Squarize CH, Chodosh LA, Williams BO, Gutkind JS. mTOR memediasi Wnt-diinduksi
kelelahan sel induk epidermis dan penuaan. Sel Induk Sel. 2009; 5:279–289. [PubMed: 19733540]
Cerletti M, Jang YC, Finley LW, Haigis MC, Taruhan AJ. Pembatasan kalori jangka pendek meningkat
fungsi sel punca otot rangka. Sel Induk Sel. 2012; 10:515–519. [PubMed: 22560075]
Claesson MJ, Jeffery IB, Conde S, Power SE, O'Connor EM, Cusack S, Harris HM, Coakley M,
Lakshminarayanan B, O'Sullivan O, dkk. Komposisi mikrobiota usus berkorelasi dengan diet dan
kesehatan pada lansia. Alam. 2012; 488:178–184. [PubMed: 22797518]
Colman RJ, Anderson RM, Johnson SC, Kastman EK, Kosmatka KJ, Beasley TM, Allison DB,
Cruzen C, Simmons HA, Kemnitz JW, dkk. Pembatasan kalori menunda timbulnya penyakit dan kematian
pada monyet rhesus. Sains. 2009; 325:201–204. [PubMed: 19590001]
Collado M, Blasco MA, Serrano M. Penuaan seluler pada kanker dan penuaan. Sel. 2007; 130:223–233.
[PubMed: 17662938]
Conboy IM, Conboy MJ, Taruhan AJ, Girma ER, Weissman IL, Rando TA. Peremajaan usia
sel progenitor dengan paparan lingkungan sistemik muda. Alam. 2005; 433:760–764.
[PubMed: 15716955]
Conboy IM, Rando TA. Parabiosis heterokronik untuk mempelajari efek penuaan pada sel punca
dan ceruk mereka. Siklus sel. 2012; 11:2260–2267. [PubMed: 22617385]
Chakkalakal JV, Jones KM, Basson MA, Brack AS. Ceruk tua mengganggu sel induk otot
ketenangan. Alam. 2012; 490:355–360. [PubMed: 23023126]
Chen C, Liu Y, pengaturan mTOR Zheng P. dan peremajaan terapeutik batang hematopoietik yang menua
sel. Sinyal Sains. 2009; 2:ra75. [PubMed: 19934433]

Cheng T, Rodrigues N, Shen H, Yang Y, Dombkowski D, Sykes M, Scadden DT. Batang hematopoietik
ketenangan sel dipertahankan oleh p21cip1/waf1. Sains. 2000; 287:1804–1808. [PubMed:
10710306]
Chiang WC, Ching TT, Lee HC, Mousigian C, Hsu AL. Regulator HSF-1 DDL-1/2 menghubungkan seperti insulin
pensinyalan ke respons kejut panas dan modulasi umur panjang. Sel. 2012; 148:322–334.
[PubMed: 22265419]
Davoli T, de Lange T. Penyebab dan akibat poliploidi pada perkembangan normal dan kanker.
Annu Rev Cell Dev Biol. 2011; 27:585–610. [PubMed: 21801013]
de Jesus BB, Schneeberger K, Vera E, Tejera A, Harley CB, Blasco MA. aktivator telomerase
TA-65 memperpanjang telomere pendek dan meningkatkan rentang kesehatan tikus dewasa/tua tanpa
meningkatkan kejadian kanker. Sel Penuaan. 2011; 10:604–621. [PubMed: 21426483]
de Magalhaes JP, Curado J, GM Gereja. Meta-analisis profil ekspresi gen terkait usia
mengidentifikasi tanda umum penuaan. Bioinformatika. 2009; 25:875–881. [PubMed: 19189975]
de Magalhaes JP, Finch CE, Janssens G. Pengurutan generasi berikutnya dalam penelitian penuaan: muncul
aplikasi, masalah, perangkap dan kemungkinan solusi. Penuaan Res Rev. 2010; 9:315–323.
[PubMed: 19900591]
de Magalhaes JP, Wuttke D, Wood SH, Plank M, Vora C. Interaksi genom-lingkungan yang
memodulasi penuaan: target kuat untuk penemuan obat. Pharmacol Rev. 2012; 64:88–101. [PubMed:
22090473]

De Sandre-Giovannoli A, Bernard R, Cau P, Navarro C, Amiel J, Boccaccio I, Lyonnet S, Stewart CL,

Munnich A, Le Merrer M, dkk. Lamin pemotongan di progeria Hutchinson-Gilford. Sains. 2003;
300:2055. [PubMed: 12702809]
Dechat T, Pfleghaar K, Sengupta K, Shimi T, Shumaker DK, Solimando L, Goldman RD. Nuklir
lamin: faktor utama dalam organisasi struktural dan fungsi nukleus dan kromatin. Gen
Dev. 2008; 22:832–853. [PubMed: 18381888]
Deeks SG. Infeksi HIV, peradangan, imunosenescence, dan penuaan. Annu Rev Med. 2011;
62:141–155. [PubMed: 21090961]

Dimri GP, Lee X, Basile G, Acosta M, Scott G, Roskelley C, Medrano EE, Linskens M, Rubelj I,
Pereira-Smith O, dkk. Biomarker yang mengidentifikasi sel manusia tua dalam kultur dan penuaan kulit
secara in vivo. Proc Natl Acad Sci US A. 1995; 92:9363–9367. [PubMed: 7568133]
Doles J, Storer M, Cozzuto L, Roma G, Keyes WM. Peradangan terkait usia menghambat epidermal
fungsi sel punca. Gen Dev. 2012; 26:2144–2153. [PubMed: 22972935]
Doonan R, McElwee JJ, Matthijssens F, Walker GA, Houthoofd K, Back P, Matscheski A,
Vanfleteren JR, Gems D. Melawan teori kerusakan oksidatif penuaan: dismutase superoksida melindungi terhadap
stres oksidatif tetapi memiliki sedikit atau tidak berpengaruh pada masa hidup di Caenorhabditis elegans. Gen
Dev. 2008; 22:3236–3241. [PubMed: 19056880]
Durieux J, Wolff S, Dillin A. Sifat sel-non-otonom dari rantai transpor elektron yang dimediasi
umur panjang. Sel. 2011; 144:79–91. [PubMed: 21215371]
Edgar D, Shabalina I, Camara Y, Wredenberg A, Calvaruso MA, Nijtmans L, Nedergaard J, Meriam
B, Larsson NG, Trifunovic A. Mutasi titik acak dengan efek besar pada gen penyandi protein adalah kekuatan
pendorong di balik penuaan dini pada tikus mutator mtDNA. Metabolisme Sel. 2009; 10:131– 138. [PubMed:
19656491]
Eisenberg T, Knauer H, Schauer A, Buttner S, Ruckenstuhl C, Carmona-Gutierrez D, Ring J,
Schroeder S, Magnes C, Antonacci L, dkk. Induksi autophagy oleh spermidine meningkatkan
umur panjang. Bio Sel Nat. 2009; 11:1305–1314. [PubMed: 19801973]
Eriksson M, Brown WT, Gordon LB, Glynn MW, Penyanyi J, Scott L, Erdos MR, Robbins CM, Musa
TY, Berglund P, dkk. Mutasi titik de novo berulang pada lamin A menyebabkan sindrom progeria
Hutchinson-Gilford. Alam. 2003; 423:293–298. [PubMed: 12714972]
Espada J, Varela I, Flores I, Ugalde AP, Cadinanos J, Pendas AM, Stewart CL, Tryggvason K, Blasco
MA, Freije JM, dkk. Cacat amplop nuklir menyebabkan disfungsi sel induk pada tikus yang menua
dini. Sel J Biol. 2008; 181:27–35. [PubMed: 18378773]
Faggioli F, Wang T, Vijg J, Montagna C. Akumulasi aneuploidi spesifik kromosom di

otak tikus yang menua. Hum Mol Genet. 2012; 21:5246–5253. [PubMed: 22962300]
Feige JN, Lagouge M, Canto C, Strehle A, Houten SM, Milne JC, Lambert PD, Mataki C, Elliott PJ,
Aktivasi SIRT1 Auwerx J. Spesifik meniru tingkat energi rendah dan melindungi dari gangguan metabolisme akibat
diet dengan meningkatkan oksidasi lemak. Metabolisme Sel. 2008; 8:347–358. [PubMed: 19046567]
Fernandez-Marcos PJ, Auwerx J. Regulasi PGC-1alpha, regulator nodal mitokondria

biogenesis. Am J Clin Nutr. 2011; 93:884S–890. [PubMed: 21289221]
Flores I, Blasco MA. Peran telomer dan telomerase dalam penuaan sel punca. FEB Lett. 2010;
584:3826–3830. [PubMed: 20674573]
Florian MC, Dorr K, Niebel A, Daria D, Schrezenmeier H, Rojewski M, Filippi MD, Hasenberg A,
Gunzer M, Scharffetter-Kochanek K, dkk. Aktivitas Cdc42 mengatur penuaan dan peremajaan sel
induk hematopoietik. Sel Induk Sel. 2012; 10:520–530. [PubMed: 22560076]
Fontana L, Partridge L, Longo VD. Memperpanjang rentang hidup sehat--dari ragi ke manusia. Sains. 2010;
328:321–326. [PubMed: 20395504]
Forsberg LA, Rasi C, Razzaghian HR, Pakalapati G, Waite L, Thilbeault KS, Ronowicz A, Wineinger
NE, Tiwari HK, Boomsma D, dkk. Perubahan struktural somatik terkait usia dalam genom nuklir sel
darah manusia. Am J Hum Genet. 2012; 90:217–228. [PubMed: 22305530]
Foukas LC, Bilanges B, Bettedi L, Pearce W, Ali K, Sancho S, Withers DJ, Vanhaesebroeck B. Long-
istilah inaktivasi p110alpha PI3K memberikan efek menguntungkan pada metabolisme. EMBO Mol
Med. 2013; 5:563–571. [PubMed: 23483710]

Fraga MF, Esteller M. Epigenetik dan penuaan: target dan tanda. Tren Genet. 2007; 23:413–
418. [PubMed: 17559965]
Freije JM, Lopez-Otin C. Memprogram ulang penuaan dan progeria. Curr Opin Cell Biol. 2012
Kehilangan Freund A, Laberge RM, Demaria M, Campisi J. Lamin B1 adalah biomarker terkait penuaan.
Mol Sel Biol. 2012; 23:2066–2075. [PubMed: 22496421]
Fridell YW, Hoh M, Kreneisz O, Hosier S, Chang C, Scantling D, Mulkey DK, Helfand SL. Ditingkatkan
aktivitas uncoupling protein (UCP) di neuron penghasil insulin Drosophila melemahkan pensinyalan
insulin dan memperpanjang umur. Penuaan. 2009; 1:699–713. [PubMed: 20195385]

Fumagalli M, Rossiello F, Clerici M, Barozzi S, Cittaro D, Kaplunov JM, Bucci G, Dobreva M, Matti
V, Beausejour CM, dkk. Kerusakan DNA telomerik tidak dapat diperbaiki dan menyebabkan aktivasi
respons kerusakan DNA yang persisten. Bio Sel Nat. 2012; 14:355–365. [PubMed: 22426077]
Garcia-Cao I, Song MS, Hobbs RM, Laurent G, Giorgi C, de Boer VC, Anastasiou D, Ito K, Sasaki
AT, Rameh L, dkk. Peningkatan sistemik PTEN menginduksi keadaan metabolisme penekan tumor. Sel.
2012; 149:49–62. [PubMed: 22401813]
Garinis GA, van der Horst GT, Vijg J, Hoeijmakers JH. Kerusakan dan penuaan DNA: ide zaman baru untuk
masalah usia tua. Bio Sel Nat. 2008; 10:1241–1247. [PubMed: 18978832]
Gates AC, Bernal-Mizrachi C, Chinault SL, Feng C, Schneider JG, Coleman T, Malone JP, Townsend
RR, Chakravarthy MV, Semenkovich CF. Pelepasan pernapasan pada otot rangka menunda kematian dan
mengurangi penyakit yang berkaitan dengan usia. Metabolisme Sel. 2007; 6:497–505. [PubMed: 18054318]
Gehrig SM, van der Poel C, Sayer TA, Schertzer JD, Henstridge DC, Gereja JE, Lamon S, Russell
AP, Davies KE, Febbraio MA, dkk. Hsp72 mempertahankan fungsi otot dan memperlambat
perkembangan distrofi otot yang parah. Alam. 2012; 484:394–398. [PubMed: 22495301]
Permata D, Partridge L. Genetika umur panjang dalam organisme model: perdebatan dan pergeseran paradigma. Tahun
Pendeta Physiol. 2013; 75:621–644. [PubMed: 23190075]
Gillum MP, Kotas ME, Erion DM, Kursawe R, Chatterjee P, Nead KT, Muise ES, Hsiao JJ, Frederick
DW, Yonemitsu S, dkk. SirT1 mengatur peradangan jaringan adiposa. Diabetes. 2011; 60:3235–
3245. [PubMed: 22110092]
Giralt A, Villarroya F. SIRT3, aktor penting dalam fungsi mitokondria: metabolisme, kematian sel, dan
penuaan. Biochem J. 2012; 444:1–10. [PubMed: 22533670]
Gonzalez-Suarez I, Redwood AB, Perkins SM, Vermolen B, Lichtensztejin D, Grotsky DA, Morgado-
Palacin L, Gapud EJ, Sleckman BP, Sullivan T, dkk. Peran baru untuk lamin tipe-A dalam biologi
telomer dan jalur respons kerusakan DNA. EMBO J.2009; 28:2414–2427. [PubMed: 19629036]
Gonzalo S, Jaco I, Fraga MF, Chen T, Li E, Esteller M, Blasco MA. kontrol metiltransferase DNA
panjang telomer dan rekombinasi telomer dalam sel mamalia. Bio Sel Nat. 2006; 8:416–424.
[PubMed: 16565708]
Gorgoulis VG, Halazonetis TD. Penuaan yang diinduksi onkogen: sisi terang dan gelap dari
tanggapan. Curr Opin Cell Biol. 2010; 22:816–827. [PubMed: 20807678]
Green DR, Galluzzi L, Kroemer G. Mitochondria dan sumbu kematian sel peradangan autophagy di
penuaan organisme. Sains. 2011; 333:1109–1112. [PubMed: 21868666]
Greer EL, Maures TJ, Hauswirth AG, Green EM, Leeman DS, Maro GS, Han S, Banko MR, Gozani
O, Brunet A. Anggota kompleks trimetilasi H3K4 mengatur umur dengan cara
germlinedependent di C. elegans. Alam. 2010; 466:383–387. [PubMed: 20555324]
Greer EL, Maures TJ, Ucar D, Hauswirth AG, Mancini E, Lim JP, Benayoun BA, Shi Y, Brunet A.
Warisan epigenetik transgenerasional dari umur panjang di Caenorhabditis elegans. Alam. 2011;
479:365–371. [PubMed: 22012258]
Gregg SQ, Gutierrez V, Robinson AR, Woodell T, Nakao A, Ross MA, Michalopoulos GK, Rigatti L,
Rothermel CE, Kamileri I, dkk. Model tikus dari penuaan hati yang dipercepat yang disebabkan oleh kerusakan
pada perbaikan DNA. Hepatologi. 2012; 55:609–621. [PubMed: 21953681]
Gruber R, Koch H, Doll BA, Tegtmeier F, Einhorn TA, Hollinger JO. Penyembuhan fraktur pada lansia
sabar. Exp Gerontol. 2006; 41:1080–1093. [PubMed: 17092679]
Guarente L. Sirtuins, penuaan, dan metabolisme. Gejala Cold Spring Harb Quant Biol. 2011; 76:81–90.
[PubMed: 22114328]

Gundry M, Vijg J. Analisis mutasi langsung dengan sequencing throughput tinggi: dari germline ke rendah
varian somatik yang melimpah. Mutat Res. 2012; 729:1–15. [PubMed: 22016070]
Haigis MC, Yankner BA. Respon stres penuaan. Sel Mol. 2010; 40:333–344. [PubMed:
20965426]
Han S, Brunet A. Metilasi histone menandai umur panjang. Tren Biol Sel. 2012; 22:42–49.
[PubMed: 22177962]
Hanahan D, Weinberg RA. Ciri-ciri kanker. Sel. 2000; 100:57–70. [PubMed: 10647931]
Hanahan D, Weinberg RA. Tanda kanker: generasi berikutnya. Sel. 2011; 144:646–674.
[PubMed: 21376230]
Harman D. Teori penuaan radikal bebas: efek usia pada kadar tembaga serum. J Gerontol. 1965;
20:151–153. [PubMed: 14284786]
Harries LW, Hernandez D, Henley W, Wood AR, Holly AC, Bradley-Smith RM, Yaghootkar H, Dutta
A, Murray A, Frayling TM, dkk. Penuaan manusia ditandai dengan perubahan fokus pada
ekspresi gen dan deregulasi penyambungan alternatif. Sel Penuaan. 2011; 10:868–878.
[PubMed: 21668623]
Harrison DE, Strong R, Sharp ZD, Nelson JF, Astle CM, Flurkey K, Nadon NL, Wilkinson JE, Frenkel
K, Carter CS, dkk. Rapamycin yang diberi makan di akhir hidup memperpanjang umur pada tikus yang heterogen
secara genetik. Alam. 2009; 460:392–395. [PubMed: 19587680]
Hartl FU, Bracher A, Hayer-Hartl M. Pendamping molekuler dalam pelipatan protein dan proteostasis.
Alam. 2011; 475:324–332. [PubMed: 21776078]
Hawley SA, Ross FA, Chevtzoff C, Green KA, Evans A, Fogarty S, Towler MC, Brown LJ, Ogunbayo
OA, Evans AM, dkk. Penggunaan sel yang mengekspresikan varian subunit gamma untuk mengidentifikasi
beragam mekanisme aktivasi AMPK. Metabolisme Sel. 2010; 11:554–565. [PubMed: 20519126]
Hayflick L, Moorhead PS. Kultivasi serial strain sel diploid manusia. Res Sel Exp. 1961;
25:585–621. [PubMed: 13905658]
Hekimi S, Lapointe J, Wen Y. Mencermati radikal bebas dalam proses penuaan. Tren Sel
Biol. 2011; 21:569–576. [PubMed: 21824781]
Herranz D, Munoz-Martin M, Canamero M, Mulero F, Martinez-Pastor B, Fernandez-Capetillo O,
Serrano M. Sirt1 meningkatkan penuaan yang sehat dan melindungi dari kanker terkait sindrom
metabolik. Nat Komun. 2010; 1:3. [PubMed: 20975665]
Hewitt G, Jurk D, Marques FD, Correia-Melo C, Hardy T, Gackowska A, Anderson R, Taschuk M,
Mann J, Passos JF. Telomere adalah target yang disukai dari respons kerusakan DNA yang persisten
pada penuaan dan penuaan akibat stres. Nat Komun. 2012; 3:708. [PubMed: 22426229]
Heyn H, Li N, Ferreira HJ, Moran S, Pisano DG, Gomez A, Diez J, Sanchez-Mut JV, Setien F,
Carmona FJ, dkk. Metilom DNA berbeda dari bayi baru lahir dan centenarian. Proc Natl Acad Sci US
A. 2012; 109:10522–10527. [PubMed: 22689993]
Hiona A, Sanz A, Kujoth GC, Pamplona R, Seo AY, Hofer T, Someya S, Miyakawa T, Nakayama C,
Samhan-Arias AK, dkk. Mutasi DNA mitokondria menginduksi disfungsi mitokondria,
apoptosis, dan sarkopenia pada otot rangka tikus mutator DNA mitokondria. PLo SATU.
2010; 5:e11468. [PubMed: 20628647]
Hoeijmaker JH. Kerusakan DNA, penuaan, dan kanker. N Engl J Med. 2009; 361:1475–1485. [PubMed:
19812404]
Hoenicke L, Zender L. Pengawasan kekebalan terhadap sel-sel tua -- signifikansi biologis pada kanker- dan
patologi non-kanker. Karsinogenesis. 2012; 33:1123–1126. [PubMed: 22470164]
Houtkooper RH, Pirinen E, Auwerx J. Sirtuins sebagai pengatur metabolisme dan rentang kesehatan. Nat Pdt
Bio Sel Mol. 2012; 13:225–238. [PubMed: 22395773]
Houtkooper RH, Williams RW, Auwerx J. Jaringan metabolisme umur panjang. Sel. 2010; 142:9–14.
[PubMed: 20603007]
Hsu AL, Murphy CT, Kenyon C. Regulasi penuaan dan penyakit terkait usia oleh DAF-16 dan heat-
faktor syok. Sains. 2003; 300:1142–1145. [PubMed: 12750521]
Jacobs KB, Yeager M, Zhou W, Wacholder S, Wang Z, Rodriguez-Santiago B, Hutchinson A, Deng
X, Liu C, Horner MJ, dkk. Mosaikisme klonal yang dapat dideteksi dan hubungannya dengan penuaan dan kanker.
Nat Gen. 2012; 44:651–658. [PubMed: 22561519]

Janzen V, Forkert R, Fleming HE, Saito Y, Waring MT, Dombkowski DM, Cheng T, DePinho RA,
NE Tanpa Tajam, Scadden DT. Penuaan sel punca dimodifikasi oleh penghambat kinase yang bergantung pada
siklin p16INK4a. Alam. 2006; 443:421–426. [PubMed: 16957735]
Jaskelioff M, Muller FL, Paik JH, Thomas E, Jiang S, Adams AC, Sahin E, Kost-Alimova M,
Protopopov A, Cadinanos J, dkk. Reaktivasi telomerase membalikkan degenerasi jaringan pada tikus tua
yang kekurangan telomerase Alam. 2011; 469:102–106. [PubMed: 21113150]
Jeck WR, Siebold AP, Sharpless NE. Ulasan: meta-analisis GWAS dan penyakit terkait usia.
Sel Penuaan. 2012; 11:727–731. [PubMed: 22888763]

Jin C, Li J, CD Hijau, Yu X, Tang X, Han D, Xian B, Wang D, Huang X, Cao X, dkk. Histon
demethylase UTX-1 mengatur masa hidup C. elegans dengan menargetkan jalur pensinyalan
insulin/IGF-1. Metabolisme Sel. 2011; 14:161–172. [PubMed: 21803287]
Johnson SC, Rabinovitch PS, Kaeberlein M. mTOR adalah modulator utama penuaan dan yang berkaitan dengan usia
penyakit. Alam. 2013; 493:338–345. [PubMed: 23325216]
Jones DL, Rando TA. Model dan paradigma baru untuk penuaan sel punca. Bio Sel Nat. 2011;
13:506–512. [PubMed: 21540846]
Kaeberlein M, McVey M, Guarente L. Kompleks SIR2/3/4 dan SIR2 saja meningkatkan umur panjang di
Saccharomyces cerevisiae dengan dua mekanisme yang berbeda. Gen Dev. 1999; 13:2570–2580.
[PubMed: 10521401]
Kanfi Y, Naiman S, Amir G, Peshti V, Zinman G, Nahum L, Bar-Joseph Z, Cohen HY. Sirtuin
SIRT6 mengatur umur pada tikus jantan. Alam. 2012; 483:218–221. [PubMed: 22367546]
Kanfi Y, Peshti V, Gil R, Naiman S, Nahum L, Levin E, Kronfeld-Schor N, Cohen HY. SIRT6
melindungi terhadap kerusakan patologis yang disebabkan oleh obesitas akibat diet. Sel Penuaan. 2010; 9:162–
173. [PubMed: 20047575]
Kang TW, Yevsa T, Woller N, Hoenicke L, Wuestefeld T, Dauch D, Hohmeyer A, Gereke M,

Rudalska R, Potapova A, dkk. Pengawasan penuaan hepatosit pra-ganas membatasi
perkembangan kanker hati. Alam. 2011; 479:547–551. [PubMed: 22080947]
Kawahara TL, Michishita E, Adler AS, Damian M, Berber E, Lin M, McCord RA, Ongaigui KC,
Boxer LD, Chang HY, dkk. SIRT6 menghubungkan deasetilasi histone H3 lisin 9 dengan ekspresi gen yang
bergantung pada NF-kappaB dan masa hidup organisme. Sel. 2009; 136:62–74. [PubMed: 19135889]
Kazak L, Reyes A, Holt IJ. Meminimalkan kerusakan: jalur perbaikan menjaga DNA mitokondria tetap utuh.
Nat Rev Mol Sel Biol. 2012; 13:659–671. [PubMed: 22992591]
Kenyon C, Chang J, Gensch E, Rudner A, Tabtiang R. A C. elegans mutan yang hidup dua kali lebih lama
tipe liar. Alam. 1993; 366:461–464. [PubMed: 8247153]
Kenyon CJ. Genetika penuaan. Alam. 2010; 464:504–512. [PubMed: 20336132]
Khrapko K, Bodyak N, Thilly WG, van Orsouw NJ, Zhang X, Coller HA, Perls TT, Upton M, Vijg J,
Wei JY. Pemindaian sel demi sel dari seluruh genom mitokondria pada jantung manusia tua mengungkapkan
fraksi yang signifikan dari miosit dengan penghapusan yang diperluas secara klonal. Asam Nukleat Res. 1999;
27:2434–2441. [PubMed: 10325435]
Kim EB, Fang X, Fushan AA, Huang Z, Lobanov AV, Han L, Marino SM, Sun X, Turanov AA, Yang
P, dkk. Pengurutan genom mengungkapkan wawasan tentang fisiologi dan umur panjang tikus mondok telanjang.
Alam. 2011; 479:223–227. [PubMed: 21993625]
Kippin TE, Martens DJ, van der Kooy D. kehilangan p21 membahayakan ketenangan relatif otak depan
proliferasi sel induk yang menyebabkan kelelahan kapasitas proliferasi mereka. Gen Dev. 2005;
19:756–767. [PubMed: 15769947]
TB Kirkwood. Memahami ilmu aneh tentang penuaan. Sel. 2005; 120:437–447. [PubMed:
15734677]
TB Kirkwood. Pandangan sistematis pada masalah lama. Alam. 2008; 451:644–647. [PubMed: 18256658]
Kelas MR. Metode isolasi mutan umur panjang pada nematoda Caenorhabditis elegans
dan hasil awal. Mech Aging Dev. 1983; 22:279–286. [PubMed: 6632998]
Koga H, Kaushik S, Cuervo AM. Homeostasis protein dan penuaan: Pentingnya kualitas yang luar biasa
kontrol. Penuaan Res Rev. 2011; 10:205–215. [PubMed: 20152936]
Krishnamurthy J, Torrice C, Ramsey MR, Kovalev GI, Al-Regaiey K, Su L, Sharpless NE. Ink4a/Arf
ekspresi adalah biomarker penuaan. Investasi J Clin. 2004; 114:1299–1307. [PubMed: 15520862]

Krishnan V, Chow MZ, Wang Z, Zhang L, Liu B, Liu X, Zhou Z. Histone H4 lisin 16
hypoacetylation dikaitkan dengan perbaikan DNA yang rusak dan penuaan dini pada tikus yang
kekurangan Zmpste24. Proc Natl Acad Sci US A. 2011; 108:12325–12330. [PubMed: 21746928]
Kroemer G, Galluzzi L, Brenner C. Permeabilisasi membran mitokondria pada kematian sel. Fisik
Rev.2007; 87:99–163. [PubMed: 17237344]
Kruegel U, Robison B, Dange T, Kahlert G, Delaney JR, Kotireddy S, Tsuchiya M, Tsuchiyama S,
Murakami CJ, Schleit J, dkk. Kapasitas proteasome yang meningkat memperpanjang umur replikasi
di Saccharomyces cerevisiae PLoS Genet. 2011; 7:e1002253. [PubMed: 21931558]

Kuilman T, Michaloglou C, Mooi WJ, Peeper DS. Inti dari penuaan. Gen Dev. 2010;
24:2463–2479. [PubMed: 21078816]
Kujoth GC, Hiona A, Pugh TD, Someya S, Panzer K, Wohlgemuth SE, Hofer T, Seo AY, Sullivan R,
Jobling WA, dkk. Mutasi DNA mitokondria, stres oksidatif, dan apoptosis pada penuaan
mamalia. Sains. 2005; 309:481–484. [PubMed: 16020738]
Lagouge M, Argmann C, Gerhart-Hines Z, Meziane H, Lerin C, Daussin F, Messadeq N, Milne J,
Lambert P, Elliott P, dkk. Resveratrol meningkatkan fungsi mitokondria dan melindungi dari penyakit
metabolik dengan mengaktifkan SIRT1 dan PGC-1alpha. Sel. 2006; 127:1109–1122. [PubMed: 17112576]
Lamming DW, Ye L, Katajisto P, Goncalves MD, Saitoh M, Stevens DM, Davis JG, Salmon AB,
Richardson A, Ahima RS, dkk. Resistensi insulin yang diinduksi rapamycin dimediasi oleh hilangnya
mTORC2 dan terlepas dari umur panjang. Sains. 2012; 335:1638–1643. [PubMed: 22461615]
Laplante M, Sabatini DM. pensinyalan mTOR dalam pengendalian pertumbuhan dan penyakit. Sel. 2012; 149:274–293.
[PubMed: 22500797]
Larson K, Yan SJ, Tsurumi A, Liu J, Zhou J, Gaur K, Guo D, Eickbush TH, Li WX. Heterokromatin
formasi mempromosikan umur panjang dan menekan sintesis RNA ribosom. PLoS Genet. 2012;
8:e1002473. [PubMed: 22291607]
Laurie CC, Laurie CA, Beras K, Doheny KF, Zelnick LR, McHugh CP, Ling H, Hetrick KN, Pugh EW,
Amos C, dkk. Mosaikisme klonal yang dapat dideteksi sejak lahir hingga usia tua dan hubungannya dengan
kanker. Nat Gen. 2012; 44:642–650. [PubMed: 22561516]
Lavasani M, Robinson AR, Lu A, Lagu M, Feduska JM, Ahani B, Tilstra JS, Feldman CH, Robbins
PD, Niedernhofer LJ, dkk. Disfungsi sel induk / progenitor yang diturunkan dari otot membatasi rentang
kesehatan dan umur dalam model murine progeria. Nat Komun. 2012; 3:608. [PubMed: 22215083]
Lee BH, Lee MJ, Park S, Oh DC, Elsasser S, Chen PC, Gartner C, Dimova N, Hanna J, Gygi SP, dkk.
Peningkatan aktivitas proteasome oleh inhibitor molekul kecil USP14. Alam. 2010;
467:179–184. [PubMed: 20829789]
Lee IH, Cao L, Mostoslavsky R, Lombard DB, Liu J, Bruns NE, Tsokos M, Alt FW, Finkel T. Peran
untuk deacetylase Sirt1 yang bergantung pada NAD dalam regulasi autophagy. Proc Natl Acad Sci US A.
2008; 105:3374–3379. [PubMed: 18296641]
Lee JS, Ward WO, Ren H, Vallanat B, Darlington GJ, Han ES, Laguna JC, DeFord JH,
Papaconstantinou J, Selman C, dkk. Meta-analisis ekspresi gen di hati tikus mengungkapkan biomarker
yang terkait dengan peradangan meningkat lebih awal selama penuaan. Mech Aging Dev. 2012; 133:467–
478. [PubMed: 22704917]
Lefebvre JS, Maue AC, Eaton SM, Lanthier PA, Tighe M, Haynes L. Lingkungan mikro tua
berkontribusi terhadap cacat fungsional sel T CD4 terkait usia pada tikus. Sel Penuaan. 2012;
11:732–740. [PubMed: 22607653]
Linnane AW, Marzuki S, Ozawa T, Tanaka M. Mutasi DNA mitokondria penting
penyumbang penuaan dan penyakit degeneratif. Lanset. 1989; 1:642–645. [PubMed: 2564461]
Liu B, Wang J, Chan KM, Tjia WM, Deng W, Guan X, Huang JD, Li KM, Chau PY, Chen DJ, dkk.
Ketidakstabilan genom pada penuaan dini berbasis laminopati. Nat Med. 2005; 11:780–785.
[PubMed: 15980864]
Pensinyalan Liu G, Rogers J, Murphy CT, Rongo C. EGF mengaktifkan sistem proteasome ubiquitin untuk
memodulasi umur C. elegans. EMBO J.2011a; 30:2990–3003. [PubMed: 21673654]
Liu GH, Suzuki K, Qu J, Sancho-Martinez I, Yi F, Li M, Kumar S, Nivet E, Kim J, Soligalla RD, dkk.
Koreksi gen yang ditargetkan dari mutasi LMNA terkait laminopati pada iPSC khusus pasien. Sel
Induk Sel. 2011b; 8:688–694. [PubMed: 21596650]

Liu N, Landreh M, Cao K, Abe M, Hendriks GJ, Kennerdell JR, Zhu Y, Wang LS, Bonini NM. Itu
microRNA miR-34 memodulasi penuaan dan degenerasi saraf di Drosophila. Alam. 2012;
482:519–523. [PubMed: 22343898]
Loffredo FS, Steinhauser ML, Jay SM, Gannon J, Pancoast JR, Yalamanchi P, Sinha M, Dall'Osso C,
Khong D, Shadrach JL, et al. Faktor diferensiasi pertumbuhan 11 adalah faktor sirkulasi yang membalikkan
hipertrofi jantung terkait usia. Sel. 2013; 153:828–839. [PubMed: 23663781]
Lombard DB, Alt FW, Cheng HL, Bunkenborg J, Streeper RS, Mostoslavsky R, Kim J, Yancopoulos
G, Valenzuela D, Murphy A, dkk. Homolog Sir2 mamalia SIRT3 mengatur asetilasi lisin
mitokondria global Bio Sel Mol. 2007; 27:8807–8814. [PubMed: 17923681]
Lord CJ, Ashworth A. Respon kerusakan DNA dan terapi kanker. Alam. 2012; 481:287–294.
[PubMed: 22258607]
Maegawa S, Hinkal G, Kim HS, Shen L, Zhang L, Zhang J, Zhang N, Liang S, Donehower LA, Issa
JP. Perubahan metilasi DNA terkait usia yang tersebar luas dan spesifik jaringan pada tikus. Genom Res.
2010; 20:332–340. [PubMed: 20107151]
Mair W, Morantte I, Rodrigues AP, Manning G, Montminy M, Shaw RJ, Dillin A. Perpanjangan umur
diinduksi oleh AMPK dan kalsineurin dimediasi oleh CRTC-1 dan CREB. Alam. 2011; 470:404– 408.
[PubMed: 21331044]
Marino G, Ugalde AP, Fernandez AF, Osorio FG, Fueyo A, Freije JM, Lopez-Otin C. Seperti insulin
pengobatan faktor pertumbuhan 1 memperpanjang umur panjang pada model tikus penuaan dini manusia
dengan memulihkan fungsi sumbu somatotrof. Proc Natl Acad Sci US A. 2010; 107:16268–16273. [PubMed:
20805469]
Martin GM. Biologi penuaan: 1985-2010 dan seterusnya. FASEB J.2011; 25:3756–3762. [PubMed:
22046003]
Martinez P, Blasco MA. Peran shelterin pada kanker dan penuaan. Sel Penuaan. 2010; 9:653–666.
[PubMed: 20569239]
Matheu A, Maraver A, Collado M, Garcia-Cao I, Canamero M, Borras C, Flores JM, Klatt P, Vina J,
Serrano M. Aktivitas anti-penuaan dari lokus Ink4/Arf. Sel Penuaan. 2009; 8:152–161. [PubMed:
19239418]
Matheu A, Maraver A, Klatt P, Flores I, Garcia-Cao I, Borras C, Flores JM, Vina J, Blasco MA,
Serrano M. Penundaan penuaan melalui perlindungan kerusakan oleh jalur Arf/p53. Alam. 2007;
448:375–379. [PubMed: 17637672]
Matsumoto M, Kurihara S, Kibe R, Ashida H, Benno Y. Umur panjang pada tikus dipromosikan oleh probiotik-
penekanan yang diinduksi dari penuaan kolon tergantung pada peningkatan regulasi produksi poliamina
bakteri usus. PLo SATU. 2011; 6:e23652. [PubMed: 21858192]
Mattison JA, Roth GS, Beasley TM, Tilmont EM, Handy AM, Herbert RL, Longo DL, Allison DB,
Young JE, Bryant M, dkk. Dampak pembatasan kalori terhadap kesehatan dan kelangsungan hidup monyet
rhesus dari studi NIA. Alam. 2012; 489:318–321. [PubMed: 22932268]
Mesquita A, Weinberger M, Silva A, Sampaio-Marques B, Almeida B, Leao C, Costa V, Rodrigues F,
Burhans WC, Ludovico P. Pembatasan kalori atau inaktivasi katalase memperpanjang umur kronologis ragi
dengan menginduksi aktivitas H2O2 dan superoksida dismutase. Proc Natl Acad Sci US A. 2010; 107:15123–
15128. [PubMed: 20696905]
Miller RA. Gen melawan penuaan. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2012; 67:495–502. [PubMed:
22459617]
Min JN, Whaley RA, Sharpless NE, Lockyer P, Portbury AL, Patterson C. Defisiensi CHIP menurun
umur panjang, dengan fenotipe penuaan yang dipercepat disertai dengan kontrol kualitas protein yang
berubah. Bio Sel Mol. 2008; 28:4018–4025. [PubMed: 18411298]
Minor RK, Baur JA, Gomes AP, Ward TM, Csiszar A, Mercken EM, Abdelmohsen K, Shin YK,
Canto C, Scheibye-Knudsen M, dkk. SRT1720 meningkatkan kelangsungan hidup dan rentang kesehatan tikus
obesitas. Rep Sains 2011; 1:70. [PubMed: 22355589]
Mizushima N, Levine B, Cuervo AM, Klionsky DJ. Autophagy melawan penyakit melalui kemandirian seluler
pencernaan. Alam. 2008; 451:1069–1075. [PubMed: 18305538]
Molofsky AV, Slutsky SG, Joseph NM, He S, Pardal R, Krishnamurthy J, Sharpless NE, Morrison SJ.
Peningkatan ekspresi p16INK4a menurunkan progenitor otak depan dan neurogenesis selama
penuaan. Alam. 2006; 443:448–452. [PubMed: 16957738]

Mookerjee SA, Divakaruni AS, Jastroch M, Merk MD. Pemisahan mitokondria dan masa hidup. Mekanisme
Dewa Penuaan. 2010; 131:463–472. [PubMed: 20363244]
Morrow G, Samson M, Michaud S, Tanguay RM. Ekspresi berlebih dari Hsp22 mitokondria kecil
memperpanjang rentang hidup Drosophila dan meningkatkan ketahanan terhadap stres oksidatif. FASEB J. 2004;
18:598–599. [PubMed: 14734639]
Moskalev AA, Shaposhnikov MV, Plyusnina EN, Zhavoronkov A, Budovsky A, Yanai H, Fraifeld
VE. Peran kerusakan dan perbaikan DNA dalam penuaan melalui prisma kriteria seperti Koch. Penuaan Res
Rev. 2012
Mostoslavsky R, Chua KF, Lombard DB, Pang WW, Fischer MR, Gellon L, Liu P, Mostoslavsky G,
Franco S, Murphy MM, dkk. Ketidakstabilan genomik dan fenotipe seperti penuaan tanpa
adanya SIRT6 mamalia. Sel. 2006; 124:315–329. [PubMed: 16439206]
Murga M, Bunting S, Montana MF, Soria R, Mulero F, Canamero M, Lee Y, McKinnon PJ,
Nussenzweig A, Fernandez-Capetillo O. Model tikus ATR-Seckel menunjukkan stres replikasi
embrionik dan penuaan yang dipercepat. Nat Gen. 2009; 41:891–898. [PubMed: 19620979]
Nelson G, Wordsworth J, Wang C, Jurk D, Lawless C, Martin-Ruiz C, von Zglinicki T. Seorang tua
efek pengamat sel: penuaan yang diinduksi penuaan. Sel Penuaan. 2012; 11:345–349. [PubMed:
22321662]
Nicholas A, de Magalhaes JP, Kraytsberg Y, Richfield EK, Levanon EY, Khrapko K. Terkait usia
perubahan spesifik gen dari pengeditan mRNA A-to-I di otak manusia. Mech Aging Dev. 2010;
131:445–447. [PubMed: 20538013]
Nogueiras R, Habegger KM, Chaudhary N, Finan B, Bank AS, Dietrich MO, Horvath TL, Sinclair
DA, Pfluger PT, Tschop MH. Sirtuin 1 dan sirtuin 3: modulator fisiologis metabolisme.
Physiol Rev. 2012; 92:1479–1514. [PubMed: 22811431]
O'Rourke EJ, Kuballa P, Xavier R, Ruvkun G. omega-6 Asam lemak tak jenuh ganda memperpanjang masa hidup
melalui aktivasi autophagy. Gen Dev. 2013; 27:429–440. [PubMed: 23392608]
Oberdoerffer P, Michan S, McVay M, Mostoslavsky R, Vann J, Taman SK, Hartlerode A, Stegmuller J,
Hafner A, Loerch P, dkk. Redistribusi SIRT1 pada kromatin meningkatkan stabilitas genom tetapi
mengubah ekspresi gen selama penuaan. Sel. 2008; 135:907–918. [PubMed: 19041753]
Oberdoerffer P, Sinclair DA. Peran arsitektur nuklir dalam ketidakstabilan genom dan penuaan. Nat
Rev Mol Cell Biol. 2007; 8:692–702. [PubMed: 17700626]
Olovnikov AM. Telomer, telomerase, dan penuaan: asal teori. Exp Gerontol. 1996; 31:443–
448. [PubMed: 9415101]
Onken B, Driscoll M. Metformin menginduksi keadaan seperti pembatasan diet dan stres oksidatif
respon untuk memperpanjang C. elegans Healthspan melalui AMPK, LKB1, dan SKN-1. PLo SATU.
2010; 5:e8758. [PubMed: 20090912]
Ortega-Molina A, Efeyan A, Lopez-Guadamillas E, Munoz-Martin M, Gomez-Lopez G, Canamero M,
Mulero F, Pendeta J, Martinez S, Romanos E, dkk. Pten secara positif mengatur fungsi adiposa
coklat, pengeluaran energi, dan umur panjang. Metabolisme Sel. 2012; 15:382–394. [PubMed:
22405073]
Osorio FG, Barcena C, Soria-Valles C, Ramsay AJ, de Carlos F, Cobo J, Fueyo A, Freije JM, Lopez-
Cacat lamina nuklir Otin C. menyebabkan aktivasi NF-kappaB yang bergantung pada ATM dan
menghubungkan penuaan yang dipercepat dengan respons peradangan sistemik. Gen Dev. 2012;
26:2311–2324. [PubMed: 23019125]
Osorio FG, Navarro CL, Cadinanos J, Lopez-Mejia IC, Quiros PM, Bartoli C, Rivera J, Tazi J,
Guzman G, Varela I, dkk. Terapi yang diarahkan penyambungan dalam model tikus baru penuaan manusia yang
dipercepat. Sci Transl Med. 2011; 3:106ra107.
Osorio FG, Varela I, Lara E, Puente XS, Espada J, Santoro R, Freije JM, Fraga MF, Lopez-Otin C.
Perubahan amplop nuklir menghasilkan pola epigenetik seperti penuaan pada tikus yang
kekurangan metalloprotease Zmpste24. Sel Penuaan. 2010; 9:947–957. [PubMed: 20961378]
Ottaviani E, Ventura N, Mandrioli M, Candela M, Franchini A, Franceschi C. Mikrobiota usus sebagai
kandidat untuk perpanjangan umur: perspektif ekologi / evolusi yang ditargetkan pada organisme
hidup sebagai metaorganisme. Biogerontologi. 2011; 12:599–609. [PubMed: 21814818]
Palm W, de Lange T. Bagaimana shelterin melindungi telomere mamalia. Annu Rev Genet. 2008; 42:301–
334. [PubMed: 18680434]

Park CB, Larson NG. Mutasi DNA mitokondria pada penyakit dan penuaan. Sel J Biol. 2011;
193:809–818. [PubMed: 21606204]
Payne BA, Wilson IJ, Hateley CA, Horvath R, Santibanez-Koref M, Samuels DC, Price DA, Chinnery
PF. Penuaan mitokondria dipercepat dengan terapi anti-retroviral melalui ekspansi klon
mutasi mtDNA. Nat Gen. 2011; 43:806–810. [PubMed: 21706004]
Pearson KJ, Baur JA, Lewis KN, Peshkin L, Price NL, Labinskyy N, Swindell WR, Kamara D, Minor
RK, Perez E, dkk. Resveratrol menunda kerusakan terkait usia dan meniru aspek transkripsi dari
pembatasan diet tanpa memperpanjang masa hidup. Metabolisme Sel. 2008; 8:157–168. [PubMed:
18599363]
Pegoraro G, Kubben N, Wickert U, Gohler H, Hoffmann K, Misteli T. Kromatin terkait penuaan
cacat melalui hilangnya kompleks NURD. Bio Sel Nat. 2009; 11:1261–1267. [PubMed:
19734887]
Peleg S, Sananbenesi F, Zovoilis A, Burkhardt S, Bahari-Javan S, Agis-Balboa RC, Cota P, Wittnam
JL, Gogol-Doering A, Opitz L, dkk. Asetilasi histone yang berubah dikaitkan dengan gangguan memori yang
bergantung pada usia pada tikus. Sains. 2010; 328:753–756. [PubMed: 20448184]
Perez VI, Van Remmen H, Bokov A, Epstein CJ, Vijg J, Richardson A. Ekspresi mayor yang berlebihan
enzim antioksidan tidak memperpanjang umur tikus. Sel Penuaan. 2009; 8:73–75. [PubMed:
19077044]
Piper MD, Partridge L, Raubenheimer D, Simpson SJ. Pembatasan diet dan penuaan: pemersatu
perspektif. Metabolisme Sel. 2011; 14:154–160. [PubMed: 21803286]
Pollina EA, Brunet A. Regulasi epigenetik sel punca yang menua. Onkogen. 2011; 30:3105–3126.
[PubMed: 21441951]
Pont AR, Sadri N, Hsiao SJ, Smith S, Schneider RJ. faktor peluruhan mRNA AUF1 mempertahankan normal
penuaan, pemeliharaan telomer, dan penekanan penuaan dengan aktivasi transkripsi
telomerase. Sel Mol. 2012; 47:5–15. [PubMed: 22633954]
Powers ET, Morimoto RI, Dillin A, Kelly JW, Balch WE. Pendekatan biologi dan kimia untuk
penyakit defisiensi proteostasis. Annu Rev Biochem. 2009; 78:959–991. [PubMed: 19298183]
Harga NL, Gomes AP, Ling AJ, Duarte FV, Martin-Montalvo A, North BJ, Agarwal B, Ye L,
Ramadori G, Teodoro JS, dkk. SIRT1 diperlukan untuk aktivasi AMPK dan efek menguntungkan dari
resveratrol pada fungsi mitokondria. Metabolisme Sel. 2012; 15:675–690. [PubMed: 22560220]
Qiu X, Brown K, Hirschey MD, Verdin E, Chen D. Pembatasan kalori mengurangi stres oksidatif dengan
Aktivasi SOD2 yang dimediasi SIRT3. Metabolisme Sel. 2010; 12:662–667. [PubMed: 21109198]
Raffaello A, jalur umur panjang Rizzuto R. Mitokondria. Biochim Biophys Acta. 2011; 1813:260–
268. [PubMed: 20950653]
CD Ragnauth, Warren DT, Liu Y, McNair R, Tajsic T, Figg N, Shroff R, Skepper J, Shanahan CM.
Prelamin A bertindak untuk mempercepat penuaan sel otot polos dan merupakan biomarker baru
penuaan vaskular manusia. Sirkulasi. 2010; 121:2200–2210. [PubMed: 20458013]
Rando TA, Chang HY. Penuaan, peremajaan, dan pemrograman ulang epigenetik: mengatur ulang jam penuaan.
Sel. 2012; 148:46–57. [PubMed: 22265401]
Renner O, model Carnero A. Mouse untuk menguraikan jaringan pensinyalan PI3K pada kanker manusia. Kur
Mol Med. 2009; 9:612–625. [PubMed: 19601810]
Rera M, Bahadorani S, Cho J, Koehler CL, Ulgherait M, Hur JH, Ansari WS, Lo T Jr. Jones DL,
Pejalan DW. Modulasi umur panjang dan homeostasis jaringan oleh homolog Drosophila PGC-1.
Metabolisme Sel. 2011; 14:623–634. [PubMed: 22055505]
Ressler S, Bartkova J, Niederegger H, Bartek J, Scharffetter-Kochanek K, Jansen-Durr P, Wlaschek
M. p16INK4A adalah biomarker in vivo yang kuat untuk penuaan sel pada kulit manusia. Sel Penuaan. 2006;
5:379–389. [PubMed: 16911562]
Ristow M, Schmeisser S. Memperpanjang masa hidup dengan meningkatkan stres oksidatif. Free Radic Biol Med.
2011; 51:327–336. [PubMed: 21619928]
Rodgers JT, Lerin C, Haas W, Gygi SP, Spiegelman BM, Puigserver P. Kontrol nutrisi glukosa
homeostasis melalui kompleks PGC-1alpha dan SIRT1. Alam. 2005; 434:113–118.
[PubMed: 15744310]
Rodier F, Campisi J. Empat wajah penuaan seluler. Sel J Biol. 2011; 192:547–556. [PubMed:
21321098]

Rogina B, Helfand SL. Sir2 memediasi umur panjang dengan cepat melalui jalur yang berhubungan dengan kalori
larangan. Proc Natl Acad Sci US A. 2004; 101:15998–16003. [PubMed: 15520384]
Rossi DJ, Bryder D, Seita J, Nussenzweig A, Hoeijmakers J, Weissman IL. Kekurangan DNA
perbaikan kerusakan membatasi fungsi sel induk hematopoietik seiring bertambahnya usia. Alam. 2007;
447:725– 729. [PubMed: 17554309]
Rossi DJ, Jamieson CH, Weissman IL. Sel punca dan jalur menuju penuaan dan kanker. Sel. 2008;
132:681–696. [PubMed: 18295583]
Rothgiesser KM, Erener S, Waibel S, Luscher B, Hottiger MO. SIRT2 mengatur NF-kappaB
ekspresi gen dependen melalui deasetilasi p65 Lys310. Sains Sel J. 2010; 123:4251– 4258.
[PubMed: 21081649]
Rothwell PM, Fowkes FG, Belch JF, Ogawa H, Warlow CP, Meade TW. Efek aspirin harian pada
risiko kematian jangka panjang akibat kanker: analisis data pasien individu dari uji coba acak.
Lanset. 2011; 377:31–41. [PubMed: 21144578]
Rubinsztein DC, Marino G, Kroemer G. Autophagy dan penuaan. Sel. 2011; 146:682–695. [PubMed:
21884931]
Rudolph KL, Chang S, Lee HW, Blasco M, Gottlieb GJ, Greider C, DePinho RA. Panjang umur, stres
respons, dan kanker pada tikus yang kekurangan telomerase yang menua. Sel. 1999; 96:701–712. [PubMed:
10089885]
Russel SJ, Kahn CR. Pengaturan endokrin penuaan. Nat Rev Mol Sel Biol. 2007; 8:681–691.
[PubMed: 17684529]
Ruzankina Y, Schoppy DW, Asare A, Clark CE, Vonderheide RH, Brown EJ. Regeneratif jaringan
penundaan dan kematian sintetis pada tikus dewasa setelah penghapusan gabungan Atr dan Trp53. Nat Gen.
2009; 41:1144–1149. [PubMed: 19718024]
Safdar A, Bourgeois JM, Ogborn DI, Little JP, Hettinga BP, Akhtar M, Thompson JE, Melov S,
Mocellin NJ, Kujoth GC, dkk. Latihan ketahanan menyelamatkan penuaan progeroid dan menginduksi
peremajaan mitokondria sistemik pada tikus mutator mtDNA Proc Natl Acad Sci US A. 2011; 108:4135–
4140. [PubMed: 21368114]
Sahin E, Depinho RA. Sumbu penuaan: telomere, p53 dan mitokondria. Nat Rev Mol Sel Biol. 2012;
13:397–404. [PubMed: 22588366]
Salminen A, Kaarniranta K, Kauppinen A. Peradangan: gangguan interaksi antara autophagy dan
peradangan. Penuaan. 2012; 4:166–175. [PubMed: 22411934]
Sanchez-Roman I, Gomez A, Perez I, Sanchez C, Suarez H, Naudi A, Jove M, Lopez-Torres M,
Pamplona R, Barja G. Pengaruh penuaan dan pembatasan metionin diterapkan pada usia tua pada
generasi ROS dan kerusakan oksidatif pada mitokondria hati tikus. Biogerontologi. 2012; 13:399–411.
[PubMed: 22580750]
Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC, Coresh J, Culleton B, Hamm LL, McCullough PA, Kasiske
BL, Kelepouris E, Klag MJ, dkk. Penyakit ginjal sebagai faktor risiko untuk perkembangan penyakit
kardiovaskular: pernyataan dari Dewan Asosiasi Jantung Amerika tentang Ginjal dalam Penyakit
Kardiovaskular, Penelitian Tekanan Darah Tinggi, Kardiologi Klinis, dan Epidemiologi dan
Pencegahan. Sirkulasi. 2003; 108:2154–2169. [PubMed: 14581387]
Savage SA, Giri N, Baerlocher GM, Orr N, Lansdorp PM, Alter BP. TINF2, komponen dari
kompleks perlindungan telomer shelterin, bermutasi pada dyskeratosis congenita. Am J Hum Genet.
2008; 82:501–509. [PubMed: 18252230]
Scaffidi P, Misteli T. Lamin Cacat nuklir yang bergantung pada penuaan manusia. Sains. 2006; 312:1059–
1063. [PubMed: 16645051]
Scaffidi P, Misteli T. Lamin A-dependent misregulation dari sel punca dewasa terkait dengan akselerasi
penuaan. Bio Sel Nat. 2008; 10:452–459. [PubMed: 18311132]
Schotta G, Lachner M, Sarma K, Ebert A, Sengupta R, Reuter G, Reinberg D, Jenuwein T. A membungkam
jalur untuk menginduksi trimetilasi H3-K9 dan H4-K20 pada heterokromatin konstitutif. Gen
Dev. 2004; 18:1251–1262. [PubMed: 15145825]
Schumacher B, van der Pluijm I, Moorhouse MJ, Kosteas T, Robinson AR, Suh Y, Breit TM, van
Steeg H, Niedernhofer LJ, van Ijcken W, dkk. Penuaan yang tertunda dan dipercepat berbagi
mekanisme jaminan umur panjang yang sama. PLoS Genet. 2008; 4:e1000161. [PubMed: 18704162]

Sebastian C, Satterstrom FK, Haigis MC, Mostoslavsky R. Dari biologi sirtuin hingga penyakit manusia: sebuah
memperbarui. J Biol Kimia. 2012; 287:42444–42452. [PubMed: 23086954]
Sebastiani P, Riva A, Montano M, Pham P, Torkamani A, Scherba E, Benson G, Milton JN, Baldwin
CT, Andersen S, dkk. Urutan seluruh genom dari supercentenarian pria dan wanita, usia lebih
dari 114 tahun. Genet depan. 2011; 2:90. [PubMed: 22303384]
Selman C, Tullet JM, Wieser D, Irvine E, Lingard SJ, Choudhury AI, Claret M, Al-Qassab H,
Carmignac D, Ramadani F, dkk. Pensinyalan protein S6 kinase 1 ribosom mengatur rentang hidup
mamalia Sains. 2009; 326:140–144. [PubMed: 19797661]

Sena LA, Chandel NS. Peran fisiologis spesies oksigen reaktif mitokondria. Sel Mol. 2012;
48:158–167. [PubMed: 23102266]
Senovilla L, Vitale I, Martins I, Tailler M, Pailleret C, Michaud M, Galluzzi L, Adjemian S, Kepp O,
Niso-Santano M, dkk. Mekanisme imunosurveilans mengendalikan ploidi sel kanker. Sains. 2012;
337:1678–1684. [PubMed: 23019653]
Serrano M, Lin AW, McCurrach ME, Pantai D, Lowe SW. Ras onkogenik memprovokasi sel prematur
penuaan terkait dengan akumulasi p53 dan p16INK4a. Sel. 1997; 88:593–602.
[PubMed: 9054499]
Sharpless NE, DePinho RA. Bagaimana sel punca menua dan mengapa ini membuat kita menjadi tua. Sel Nat Rev Mol
Biol. 2007; 8:703–713. [PubMed: 17717515]
Shaw AC, Joshi S, Greenwood H, Panda A, Lord JM. Penuaan sistem kekebalan tubuh bawaan. Curr Opin
Imunol. 2010; 22:507–513. [PubMed: 20667703]
Shen Y, Wollam J, Magner D, Karalay O, Antebi A. Sakelar reseptor-mikroRNA steroid mengatur
rentang hidup dalam menanggapi sinyal dari gonad. Sains. 2012; 338:1472–1476. [PubMed:
23239738]
Shimi T, Butin-Israel V, Adam SA, Hamanaka RB, Goldman AE, Lucas CA, Shumaker DK, Kosak
ST, Chandel NS, Goldman RD. Peran lamin nuklir B1 dalam proliferasi dan penuaan sel. Gen
Dev. 2011; 25:2579–2593. [PubMed: 22155925]
Shumaker DK, Dechat T, Kohlmaier A, Adam SA, Bozovsky MR, Erdos MR, Eriksson M, Goldman
AE, Khuon S, Collins FS, dkk. Lamin nuklir mutan A menyebabkan perubahan progresif
kontrol epigenetik pada penuaan dini. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103:8703–8708.
[PubMed: 16738054]
Siebold AP, Banerjee R, Tie F, Kiss DL, Moskowitz J, Harte PJ. Kompleks Represif Polycomb 2 dan
Trithorax memodulasi umur panjang Drosophila dan ketahanan stres. Proc Natl Acad Sci US A. 2010;
107:169–174. [PubMed: 20018689]

Slack C, Giannakou ME, Foley A, Goss M, Partridge L. dFOXO-efek independen dari pengurangan
pensinyalan seperti insulin di Drosophila. Sel Penuaan. 2011; 10:735–748. [PubMed: 21443682]
Smith-Vikos T, Slack FJ. MicroRNA dan perannya dalam penuaan. Sains Sel J. 2012; 125:7–17. [PubMed:
22294612]
Soda K, Dobashi Y, Kano Y, Tsujinaka S, Konishi F. Makanan kaya poliamina menurun terkait usia
patologi dan kematian pada tikus tua. Exp Gerontol. 2009; 44:727–732. [PubMed: 19735716]
Someya S, Yu W, Hallows WC, Xu J, Vann JM, Leeuwenburgh C, Tanokura M, Denu JM, Prolla TA.
Sirt3 memediasi pengurangan kerusakan oksidatif dan pencegahan gangguan pendengaran terkait usia di
bawah pembatasan kalori. Sel. 2010; 143:802–812. [PubMed: 21094524]
R Kuat, Miller RA, Astle CM, Baur JA, de Cabo R, Fernandez E, Guo W, Javors M, Kirkland JL,
Nelson JF, dkk. Evaluasi resveratrol, ekstrak teh hijau, kurkumin, Asam oksaloasetat, dan minyak
trigliserida rantai menengah pada masa hidup mencit yang heterogen secara genetik. J Gerontol A Biol
Sci Med Sci. 2012; 68:6–16. [PubMed: 22451473]
R Kuat, Miller RA, Astle CM, Floyd RA, Flurkey K, Hensley KL, Javors MA, Leeuwenburgh C,
Nelson JF, Ongini E, dkk. Asam nordihydroguaiaretic dan aspirin meningkatkan umur tikus jantan yang
heterogen secara genetik Sel Penuaan. 2008; 7:641–650. [PubMed: 18631321]
Swindell WR, Masternak MM, Kopchick JJ, Conover CA, Bartke A, Miller RA. Regulasi endokrin
tingkat mRNA protein kejut panas pada tikus kerdil berumur panjang. Mech Aging Dev. 2009; 130:393–
400. [PubMed: 19428459]
Tabas I. Kematian makrofag dan resolusi inflamasi yang rusak pada aterosklerosis. Nat Pdt
Imunol. 2010; 10:36–46. [PubMed: 19960040]

Talens RP, Christensen K, Putter H, Willemsen G, Christiansen L, Kremer D, Suchiman HE,

Slagboom PE, Boomsma DI, Heijmans BT. Variasi epigenetik selama umur dewasa: data
crosssectional dan longitudinal pada pasangan kembar monozigot. Sel Penuaan. 2012; 11:694–703.
[PubMed: 22621408]
Tao R, Coleman MC, Pennington JD, Ozden O, Park SH, Jiang H, Kim HS, Flynn CR, Hill S, Hayes
McDonald W, dkk. Deasetilasi yang dimediasi Sirt3 dari lisin 122 yang dilestarikan secara evolusioner
mengatur aktivitas MnSOD sebagai respons terhadap stres. Sel Mol. 2010; 40:893–904. [PubMed:
21172655]
Tilstra JS, Robinson AR, Wang J, Gregg SQ, Clauson CL, Reay DP, Nasto LA, St Croix CM, Usas A,
Vo N, et al. Penghambatan NF-kappaB menunda penuaan dan penuaan yang diinduksi kerusakan DNA pada tikus
Investasi J Clin. 2012; 122:2601–2612. [PubMed: 22706308]
Tissenbaum HA, Guarente L. Peningkatan dosis gen sir-2 memperpanjang umur di Caenorhabditis
elegan. Alam. 2001; 410:227–230. [PubMed: 11242085]
Toledano H, D'Alterio C, Ceko B, Levine E, Jones DL. Sumbu let-7-Imp mengatur penuaan
Ceruk sel punca Drosophila testis. Alam. 2012; 485:605–610. [PubMed: 22660319]
Tomaru U, Takahashi S, Ishizu A, Miyatake Y, Gohda A, Suzuki S, Ono A, Ohara J, Baba T, Murata
S, dkk. Penurunan aktivitas proteasomal menyebabkan fenotipe yang berkaitan dengan usia dan mendorong
perkembangan kelainan metabolisme. Am J Pathol. 2012; 180:963–972. [PubMed: 22210478]
Tomas-Loba A, Flores I, Fernandez-Marcos PJ, Cayuela ML, Maraver A, Tejera A, Borras C, Matheu
A, Klatt P, Flores JM, dkk. Telomerase reverse transcriptase menunda penuaan pada tikus yang kebal
kanker Sel. 2008; 135:609–622. [PubMed: 19013273]
Trifunovic A, Wredenberg A, Falkenberg M, Spelbrink JN, Rovio AT, Bruder CE, Bohlooly YM,
Gidlof S, Oldfors A, Wibom R, dkk. Penuaan dini pada tikus yang mengekspresikan DNA
polimerase mitokondria yang rusak. Alam. 2004; 429:417–423. [PubMed: 15164064]
Tsurumi A, Li WX. Kehilangan heterokromatin global: teori pemersatu penuaan? Epigenetik. 2012;
7:680–688. [PubMed: 22647267]
Ugalde AP, Espanol Y, Lopez-Otin C. Pengelolaan mikro penuaan dengan miRNA: pesan baru dari
amplop nuklir. Inti. 2011; 2:549–555. [PubMed: 22064465]
van Ham TJ, Holmberg MA, van der Goot AT, Teuling E, Garcia-Arencibia M, Kim HE, Du D,
Thijssen KL, Wiersma M, Burggraaff R, dkk. Identifikasi MOAG-4/SERF sebagai pengatur
proteotoksisitas terkait usia. Sel. 2010; 142:601–612. [PubMed: 20723760]
Van Raamsdonk JM, Hekimi S. Penghapusan mitokondria superoksida dismutase sod-2 meluas
rentang hidup di Caenorhabditis elegans. PLoS Genet. 2009; 5:e1000361. [PubMed: 19197346]
Van Remmen H, Ikeno Y, Hamilton M, Pahlavani M, Wolf N, Thorpe SR, Alderson NL, Baynes JW,
Epstein CJ, Huang TT, dkk. Pengurangan aktivitas MnSOD seumur hidup menghasilkan peningkatan kerusakan
DNA dan insiden kanker yang lebih tinggi tetapi tidak mempercepat penuaan. Genomik Fisik. 2003; 16:29–37.
[PubMed: 14679299]
Varela I, Cadinanos J, Pendas AM, Gutierrez-Fernandez A, Folgueras AR, Sanchez LM, Zhou Z,
Rodriguez FJ, Stewart CL, Vega JA, dkk. Penuaan yang dipercepat pada tikus yang kekurangan protease
Zmpste24 terkait dengan aktivasi pensinyalan p53. Alam. 2005; 437:564–568. [PubMed: 16079796]
Varela I, Pereira S, Ugalde AP, Navarro CL, Suarez MF, Cau P, Cadinanos J, Osorio FG, Foray N,
Cobo J, dkk. Pengobatan kombinasi dengan statin dan aminobifosfonat memperpanjang umur panjang
pada model tikus penuaan dini manusia. Nat Med. 2008; 14:767–772. [PubMed: 18587406]
Vermulst M, Wanagat J, Kujoth GC, Bielas JH, Rabinovitch PS, Prolla TA, Loeb LA. penghapusan DNA
dan mutasi klon mendorong penuaan dini pada tikus mutator mitokondria. Nat Gen. 2008;
40:392–394. [PubMed: 18311139]
Vijg J, Campisi J. Teka-teki, janji dan obat untuk penuaan. Alam. 2008; 454:1065–1071. [PubMed:
18756247]
Vilchez D, Morantte I, Liu Z, Douglas PM, Merkwirth C, Rodrigues AP, Manning G, Dillin A. RPN-6
menentukan umur panjang C. elegans di bawah kondisi stres proteotoksik. Alam. 2012; 489:263–268.
[PubMed: 22922647]
Villeda SA, Luo J, Mosher KI, Zou B, Britschgi M, Bieri G, Stan TM, Fainberg N, Ding Z, Eggel A, dkk
Al. Lingkungan sistemik penuaan secara negatif mengatur neurogenesis dan fungsi kognitif. Alam.
2011; 477:90–94. [PubMed: 21886162]

Viswanathan M, Guarente L. Regulasi umur Caenorhabditis elegans oleh transgen sir-2.1.

Alam. 2011; 477:E1–2. [PubMed: 21938026]
Walker GA, Lithgow GJ. Perpanjangan umur di C. elegans oleh pendamping molekul tergantung pada
sinyal seperti insulin. Sel Penuaan. 2003; 2:131–139. [PubMed: 12882326]
Walne AJ, Vulliamy T, Beswick R, Kirwan M, Dokal I. Mutasi TINF2 menghasilkan waktu yang sangat singkat
telomere: analisis kohort besar pasien dengan dyskeratosis congenita dan sindrom kegagalan
sumsum tulang terkait. Darah. 2008; 112:3594–3600. [PubMed: 18669893]
Wallace DC. Paradigma mitokondria tentang penyakit metabolik dan degeneratif, penuaan, dan kanker: a
fajar untuk kedokteran evolusioner. Annu Rev Genet. 2005; 39:359–407. [PubMed: 16285865]
Wang C, Jurk D, Maddick M, Nelson G, Martin-Ruiz C, von Zglinicki T. Tanggapan kerusakan DNA dan
penuaan seluler dalam jaringan tikus yang menua. Sel Penuaan. 2009; 8:311–323. [PubMed: 19627270]
Wang K, DJ Klionsky. Penghapusan mitokondria dengan autophagy. Autophagy. 2011; 7:297–300. [PubMed:
21252623]
Wang RH, Sengupta K, Li C, Kim HS, Cao L, Xiao C, Kim S, Xu X, Zheng Y, Chilton B, dkk.
Gangguan respon kerusakan DNA, ketidakstabilan genom, dan tumorigenesis pada tikus mutan SIRT1.
Sel Kanker. 2008; 14:312–323. [PubMed: 18835033]
Westerheide SD, Anckar J, Stevens SM Jr. Sistonen L, Morimoto RI. Regulasi yang diinduksi stres dari
faktor kejutan panas 1 oleh deacetylase SIRT1. Sains. 2009; 323:1063–1066. [PubMed:
19229036]
Wilkinson JE, Burmeister L, Brooks SV, Chan CC, Friedline S, Harrison DE, Hejtmancik JF, Nadon
N, Kuat R, Kayu LK, et al. Rapamycin memperlambat penuaan pada tikus. Sel Penuaan. 2012; 11:675–682.
[PubMed: 22587563]
Cacing HJ. Lamin nuklir dan laminopati. J Pathol. 2012; 226:316–325. [PubMed: 21953297]
Xie J, Zhang X, Zhang L. Regulasi peradangan negatif oleh SIRT1. Pharmacol Res. 2012;
67:60–67. [PubMed: 23098819]
Xue W, Zender L, Miething C, Dickins RA, Hernando E, Krizhanovsky V, Cordon-Cardo C, Lowe
SW. Penuaan dan pembersihan tumor dipicu oleh restorasi p53 pada karsinoma hati murine. Alam.
2007; 445:656–660. [PubMed: 17251933]
Yamaza H, Komatsu T, Wakita S, Kijogi C, Park S, Hayashi H, Chiba T, Mori R, Furuyama T, Mori
N, dkk. FoxO1 terlibat dalam efek antineoplastik dari pembatasan kalori. Sel Penuaan. 2010;
9:372–382. [PubMed: 20222901]
Yang SB, Tien AC, Boddupalli G, Xu AW, Jan YN, Jan LY. Rapamycin memperbaiki ketergantungan usia
obesitas terkait dengan peningkatan pensinyalan mTOR pada neuron POMC hipotalamus. Neuron.
2012; 75:425–436. [PubMed: 22884327]
Yang SH, Meta M, Qiao X, Frost D, Bauch J, Coffinier C, Majumdar S, Bergo MO, Young SG, Fong
LG. Inhibitor farnesyltransferase meningkatkan fenotipe penyakit pada tikus dengan mutasi
sindrom progeria Hutchinson-Gilford Investasi J Clin. 2006; 116:2115–2121. [PubMed: 16862216]
Yao H, Chung S, Hwang JW, Rajendrasozhan S, Sundar IK, Dekan DA, McBurney MW, Guarente L,
Gu W, Ronty M, dkk. SIRT1 melindungi terhadap emfisema melalui pengurangan penuaan dini yang
dimediasi FOXO3 pada tikus. Investasi J Clin. 2012; 122:2032–2045. [PubMed: 22546858]
Yilmaz OH, Katajisto P, Lamming DW, Gultekin Y, Bauer-Rowe KE, Sengupta S, Birsoy K, Dursun
A, Yilmaz VO, Selig M, dkk. mTORC1 di ceruk sel Paneth menggabungkan fungsi sel induk usus
dengan asupan kalori. Alam. 2012; 486:490–495. [PubMed: 22722868]
Zhang C, Cuervo AM. Pemulihan autophagy yang dimediasi pendamping pada penuaan hati meningkatkan seluler
pemeliharaan dan fungsi hati. Nat Med. 2008; 14:959–965. [PubMed: 18690243]
Zhang G, Li J, Purkayastha S, Tang Y, Zhang H, Yin Y, Li B, Liu G, Cai D. Hipotalamus
pemrograman penuaan sistemik yang melibatkan IKK-beta, NF-kappaB dan GnRH. Alam. 2013;
497:211–216. [PubMed: 23636330]
Zhang Y, Ikeno Y, Qi W, Chaudhuri A, Li Y, Bokov A, Thorpe SR, Baynes JW, Epstein C,
Richardson A, dkk. Tikus yang kekurangan Mn superoksida dismutase dan glutathione
peroksidase-1 telah meningkatkan kerusakan oksidatif dan insiden patologi yang lebih besar tetapi
tidak mengurangi umur panjang. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2009; 64:1212–1220. [PubMed:
19776219]

Zhang Z, Lowry SF, Guarente L, Haimovich B. Peran SIRT1 dalam fase akut dan restoratif
setelah induksi inflamasi. J Biol Kimia. 2010; 285:41391–41401. [PubMed:
20966076]
Zhong F, Savage SA, Shkreli M, Giri N, Jessop L, Myers T, Chen R, Alter BP, Artandi SE. Gangguan
perdagangan telomerase oleh mutasi TCAB1 menyebabkan dyskeratosis congenita. Gen Dev. 2011;
25:11–16. [PubMed: 21205863]
Zhong L, D'Urso A, Toiber D, Sebastian C, Henry RE, Vadysirisack DD, Guimaraes A, Marinelli B,
Wikstrom JD, Nir T, dkk. Histone deacetylase Sirt6 mengatur homeostasis glukosa melalui
Hif1alpha. Sel. 2010; 140:280–293. [PubMed: 20141841]

Gambar 1. Tanda Penuaan

Skema ini menyebutkan sembilan keunggulan yang dijelaskan dalam ulasan ini: ketidakstabilan
genomik, gesekan telomer, perubahan epigenetik, hilangnya proteostasis, penginderaan nutrisi yang
dideregulasi, disfungsi mitokondria, penuaan seluler, kelelahan sel punca, dan perubahan komunikasi
antar sel.


Gambar 2. Perubahan Genomik dan Epigenomik

A) Ketidakstabilan genomik dan gesekan telomer.Agen endogen atau eksogen dapat
menstimulasi berbagai lesi DNA yang secara skematik terwakili pada satu kromosom tunggal. Lesi
tersebut dapat diperbaiki dengan berbagai mekanisme. Kerusakan DNA yang berlebihan atau
perbaikan DNA yang tidak memadai mendukung proses penuaan. Perhatikan bahwa DNA inti dan
DNA mitokondria (tidak terwakili di sini) mengalami perubahan genomik terkait usia. BER,
perbaikan eksisi dasar; SDM, rekombinasi homolog; NER, perbaikan eksisi nukleotida; NHEJ, akhir
bergabung non-homolog; MMR, perbaikan ketidakcocokan; ROS, spesies oksigen reaktif; TLS,
sintesis translesi; SAC, pos pemeriksaan perakitan spindel.

B) Perubahan epigenetik. Perubahan dalam asetilasi dan metilasi DNA atau histon, serta
protein terkait kromatin lainnya, dapat menyebabkan perubahan epigenetik yang berkontribusi
pada proses penuaan.

Gambar 3. Hilangnya Proteostasis

Stres endogen dan eksogen menyebabkan terungkapnya protein (atau merusak pelipatan yang tepat
selama sintesis protein). Protein yang tidak dilipat biasanya dilipat kembali oleh heat-shock protein
(HSP) atau ditargetkan untuk dihancurkan oleh jalur ubiquitin-proteasome atau lysosomal (autophagic).
Jalur autofagik termasuk pengenalan protein yang tidak dilipat oleh pendamping Hsc70 dan impor
selanjutnya ke lisosom (autofag yang dimediasi pendamping) atau sekuestrasi protein dan organel
yang rusak dalam autofagosom yang kemudian menyatu dengan lisosom (makroautofagi). Kegagalan
untuk melipat kembali atau menurunkan protein yang tidak terlipat dapat menyebabkan akumulasi dan
agregasinya, menghasilkan efek proteotoksik.


Gambar 4. Perubahan Metabolik

A) Penginderaan nutrisi yang dideregulasi.Tinjauan sumbu somatrof yang melibatkan hormon pertumbuhan
(GH) dan jalur pensinyalan faktor pertumbuhan insulin/insulin 1 (IGF-1), dan hubungannya dengan pembatasan
diet dan penuaan. Molekul yang mendukung penuaan ditampilkan dalam warna oranye, sedangkan molekul
dengan sifat anti-penuaan ditampilkan dalam warna hijau muda.
B) Disfungsi mitokondria.Fungsi mitokondria menjadi terganggu oleh mutasi mtDNA terkait penuaan,
berkurangnya mitokondriogenesis, destabilisasi kompleks rantai transpor elektron (ETC), perubahan
dinamika mitokondria atau kontrol kualitas yang rusak oleh mitofag. Sinyal stres dan fungsi mitokondria
yang rusak menghasilkan ROS yang, di bawah ambang batas tertentu, menginduksi sinyal bertahan
hidup untuk memulihkan homeostasis seluler, tetapi pada tingkat yang lebih tinggi atau lanjutan dapat
menyebabkan penuaan. Demikian pula, kerusakan mitokondria ringan dapat menginduksi respon
hormetik (mitohormesis) yang memicu proses kompensasi adaptif.


Gambar 5. Penuaan Sel, Kelelahan Sel Punca, dan Perubahan Komunikasi Antar Sel
A) penuaan seluler.Pada organisme muda, penuaan seluler mencegah proliferasi sel yang rusak,
sehingga melindungi dari kanker dan berkontribusi pada homeostasis jaringan. Pada organisme tua,
kerusakan yang meluas dan pembersihan yang tidak sempurna serta pengisian kembali sel-sel tua
menghasilkan akumulasi, dan ini memiliki sejumlah efek merusak pada homeostasis jaringan yang
berkontribusi terhadap penuaan.
B) Kehabisan sel punca. Konsekuensi dari habisnya sel punca hematopoietik

(HSC), sel punca mesenchymal (MSC), sel satelit, dan sel punca epitel usus (IESC)
dicontohkan.
C) Perubahan komunikasi antar sel.Contoh komunikasi antar sel yang berubah terkait
dengan penuaan.

Gambar 6. Keterkaitan Fungsional antara Tanda Penuaan

Sembilan ciri penuaan yang diusulkan dikelompokkan menjadi tiga kategori. Di atas, ciri-ciri
tersebut dianggap sebagai penyebab utama kerusakan sel. Di tengah, yang dianggap sebagai
bagian dari tanggapan kompensasi atau antagonis terhadap kerusakan. Tanggapan ini
awalnya mengurangi kerusakan, tetapi akhirnya, jika kronis atau diperburuk, mereka sendiri
menjadi merusak. Di bagian bawah, terdapat ciri integratif yang merupakan hasil akhir dari
dua kelompok ciri sebelumnya dan pada akhirnya bertanggung jawab atas penurunan
fungsional yang terkait dengan penuaan.

Gambar 7. Intervensi yang Dapat Memperpanjang Rentang Kesehatan Manusia
Kesembilan ciri penuaan ditunjukkan bersama dengan strategi terapeutik yang

terbukti prinsipnya pada tikus.

The Hallmark of Aging - En.id

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

The Hallmark of Aging - En.id

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

Grup Pendana PMC Eropa

Sel. 6 Juni 2013; 153(6): 1194–1217. doi:10.1016/j.cell.2013.05.039.

Carlos López-Otín1,Maria A. Blasco5,Linda Partridge3,4,Manuel Serrano2,*, DanGuido

3Institut Max Planck untuk Biologi Penuaan, Cologne, Jerman

6INSERM, U848, Villejuif, Prancis

8Centre de Recherche des Cordeliers, Paris, Prancis

9Pôle de Biologie, Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-HP, Paris, Prancis

10Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris, Prancis

Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2013 21 November.

Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2013 21 November.

Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2013 21 November.

Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2013 21 November.

Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2013 21 November.

Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2013 21 November.

secara langsung memengaruhi pengaturan panjang telomer, salah satu ciri

Pengembalian perubahan epigenetik

Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2013 21 November.

Pelipatan dan stabilitas protein yang dimediasi pendamping

Beberapa pendekatan untuk mempertahankan atau meningkatkan proteostasis bertujuan mengaktifkan

Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2013 21 November.

Sehubungan dengan proteasome, aktivasi pensinyalan EGF memperpanjang umur panjang

Penginderaan nutrisi yang dideregulasi

Sumbu somatotrofik pada mamalia terdiri dari hormon pertumbuhan (GH),

Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2013 21 November.

Jalur pensinyalan insulin dan IGF-1

Sistem penginderaan nutrisi lainnya: mTOR, AMPK, dan sirtuin

Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2013 21 November.

Spesies oksigen reaktif (ROS)

Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2013 21 November.

integritas mitokondria dan biogenesis

Mekanisme lain yang menyebabkan kerusakan bioenergetika meliputi akumulasi mutasi

Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2013 21 November.

Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2013 21 November.

Lokus INK4a/ARF dan p53

Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2013 21 November.

p16INK4adan hal.19ARFdikodekan oleh lokus genetik yang sama, yaituINK4a/ARFtempat. Sebuah

Kelelahan Sel Punca

Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2013 21 November.

Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2013 21 November.

Perubahan Komunikasi Antar Sel

Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2013 21 November.

memiliki dampak yang kuat pada perbedaan ciri penuaan.

Jenis komunikasi antar sel lainnya

Memulihkan komunikasi antar sel yang rusak

Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2013 21 November.

Kesimpulan dan Perspektif

Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2013 21 November.

Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2013 21 November.

Begus-Nahrmann Y, Lechel A, Obenauf AC, Nalapareddy K, Peit E, Hoffmann E, Schlaudraff F, Liss

Drosophila. Alam. 2011; 477:482–485. [PubMed: 21938067]

Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2013 21 November.

Castello L, Maina M, Testa G, Cavallini G, Biasi F, Donati A, Leonarduzzi G, Bergamini E, Poli G,

sel. Sinyal Sains. 2009; 2:ra75. [PubMed: 19934433]

Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2013 21 November.

De Sandre-Giovannoli A, Bernard R, Cau P, Navarro C, Amiel J, Boccaccio I, Lyonnet S, Stewart CL,

62:141–155. [PubMed: 21090961]

Faggioli F, Wang T, Vijg J, Montagna C. Akumulasi aneuploidi spesifik kromosom di

Fernandez-Marcos PJ, Auwerx J. Regulasi PGC-1alpha, regulator nodal mitokondria

Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2013 21 November.

insulin dan memperpanjang umur. Penuaan. 2009; 1:699–713. [PubMed: 20195385]

Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2013 21 November.

Sel. Naskah penulis; tersedia di PMC 2013 21 November.