Machine Translated by Google

TAJUK RENCANA

Sepuluh aturan sederhana untuk melakukan mendelianAU : studi pengacakan

Sarah A. Gagliano TaliunID1,2*, David M. Evans3,4,5

1 Faculte' de Me'decine, Universite' de Montre'al, Que'bec, Kanada, Institut Jantung 2 Montre'al, Montre'al,
Que'bec, Kanada, Institut Biosains Molekuler 3 , Universitas Queensland, Brisbane, Queensland,
Australia, 4 Unit Epidemiologi Integratif MRC, University of Bristol, Oakfield House, Bristol, Amerika Serikat
Kingdom, 5 University of Queensland Diamantina Institute, Translational Research Institute, University of
Queensland, Brisbane, Queensland, Australia

* sarah.gagliano@icm-mhi.org

a1111111111
a1111111111
Perkenalan
a1111111111
a1111111111 Pengacakan Mendelian (MR) adalah teknik epidemiologi untuk memperkirakan hubungan sebab akibat
a1111111111 menggunakan data pengamatan, yang telah menjadi sangat populer dalam beberapa tahun terakhir
setelah publikasi artikel mani oleh Smith dan Ebrahim pada tahun 2003 [1] . MR adalah bentuk spesifik
dari analisis "variabel instrumental" (IV) (yang terakhir pertama kali ditemukan oleh Phillip dan Sewall
Wright pada tahun 1920 [2]) yang menggunakan varian genetik untuk mewakili variabel yang dapat
dimodifikasi (yang kami sebut sebagai variabel "paparan". di sini) untuk memperkirakan hubungan kausal
AKSES TERBUKA
antara eksposur dan hasil yang menarik. Untuk memahami bagaimana teknik inferensi kausal ini Citation:
Gagliano Taliun SA, Evans DM (2021) Sepuluhsederhana
bekerja, akan berguna
untuk untukmendelianAU
melakukan menganggap :MR mirip denganturunan
PerPLOSstyle; uji cobaeponim
terkontrol acak
harus “alami”huruf
di bawah [3] aturan
besar:
Oleh karena itu; Mendelian telah diubah menjadi mendelian sepanjang artikel: di mana individu ditugaskan secara acak ke grup berdasarkan alel yang
mereka warisi dari studi pengacakan. PLoS Comput Biol 17(8): orang tua mereka (Gambar 1). MR
memanfaatkan hukum segregasi dan independen Mendel e1009238. https://doi.org/10.1371/journal. bermacam-macam, yang menyatakan bahwa
sehubungan dengan gen lain dalam genom (dengan keturunan mewarisi tertentu
pengecualian alel secara
[1]).acak
Olehdari orang
karena itu,tua mereka
varian dan yang
genetik menjalankan pcbi.1009238
terkait dengan paparandomly
yang menarik
dapatJika
pengaruh perancu dari lingkungan dan sifat lainnya. digunakan untuk
beberapa memproksi
asumsi bagian
terpenuhi (lihatdari variabeldan
di bawah), paparan
prinsipyang independen
kesetaraan dari kemungkinan
gen-lingkungan (yaitu,
mengganggu keterpaparan secara genetik memiliki efek yang sama dengan mengganggu keterpaparan
Editor: Russell Schwartz, Carnegie Mellon
Universitas, AMERIKA SERIKAT
dengan cara lain), asosiasi statistik antara varian genetik dan hasilnya bersifat indikatif dari hubungan
kausal antara paparan dan hasil dan dapat digunakan untuk memperkirakan besarnya hubungan kausal
Diterbitkan: 12 Agustus 2021
menggunakan metode IV. Meskipun awalnya dikembangkan sebagai cara untuk memperkirakan hubungan
Hak Cipta: © 2021 Gagliano Taliun, Evans. Ini adalah sebab akibat antara paparan lingkungan yang dapat dimodifikasi dan hasil yang relevan secara medis,
artikel akses terbuka yang didistribusikan di bawah
dalam beberapa tahun terakhir, MR telah digunakan dalam banyak situasi lain termasuk studi biomarker
ketentuan Lisensi Atribusi Creative Commons, yang
molekuler, dalam makogenetik farmasi, dalam ilmu sosial, dan dalam disiplin ilmu lainnya. yang
mengizinkan penggunaan, distribusi, dan reproduksi
tanpa batas dalam media apa pun, asalkan penulis dan
menggunakan kerangka pengamatan [4,5].
sumber asli disebutkan.

Pendanaan: DME didanai oleh Australian

National Health and Medical Research Council

Senior Research Fellowship (APP1137714). MELENGKUNG

T. didanai oleh penghargaan Junior 1 dari Fonds de
recherche du Que´bec - Sante´ (FRQS; https:// Mengingat semakin banyak studi MR dalam literatur dan semakin banyak dataset studi asosiasi
frq.gouv.qc.ca ) dan oleh Dana Operasional dari Institut
genome-wide (GWASAU) yang tersedia untuk umum: Pleaseandnotvariant–trait et that GWAShas associa-
de valorisation des donne´es (IVADO; https://ivado.ca).
bedefinedas tion ringkasan statistik, yang membuat studi semacam itu layak, kami menjelaskan 10 aturan sederhana
Para penyandang dana tidak memiliki peran dalam
desain studi, pengumpulan dan analisis data, keputusan untuk melakukan studi MR. Tujuan kami bukan untuk memberikan gambaran MR yang komprehensif dan terperinci
untuk menerbitkan, atau persiapan naskah. (yang dapat ditemukan di tempat lain [4-6]), melainkan untuk menyajikan tempat awal bagi para peneliti untuk bersiap
melakukan dan mulai mengevaluasi secara kritis studi MR yang ada.
Kepentingan yang bersaing: Para penulis telah menyatakan

bahwa tidak ada kepentingan yang bersaing.

Biologi Komputasi PLOS | https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009238 12 Agustus 2021 1/8

Machine Translated by Google

PLOS BIOLOGI KOMPUTASI

Gambar 1. Kesamaan antara desain studi MR dan uji coba terkontrol secara acak. MR, pengacakan mendelian.
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009238.g001

Aturan 1: Miliki pertanyaan penelitian yang jelas

Tentukan hubungan minat Anda; artinya, apakah memiliki sifat A (paparan) atau memiliki tingkat/dosis tertentu
dari sifat A menyebabkan sifat B (hasil)? “Sifat” harus ditafsirkan secara luas dan dapat mengacu pada,
misalnya, penyakit, paparan lingkungan, biomarker molekuler, dan/atau sifat kuantitatif. Seringkali, paparan
dapat dimodifikasi (konsumsi alkohol atau kadar vitamin D adalah 2 contoh), sehingga ada peluang potensial untuk
mengintervensi variabel jika analisis MR memberikan bukti yang mendukung hubungan kausal antara paparan
dan hasil. Namun demikian, menyelidiki faktor-faktor yang tidak mudah dimodifikasi (seperti tinggi dewasa atau
berat lahir) dalam kerangka MR juga dapat memberikan informasi dari perspektif mekanistik.

Interogasi kausalitas oleh MR tidak harus melibatkan satu paparan dan pasangan yang keluar. Anda bisa,
misalnya, melakukan studi asosiasi MR-fenome-lebar [7] melihat hubungan kausal potensial antara paparan
tunggal dan beberapa hasil, atau, sebagai alternatif, antara beberapa paparan dan hasil tunggal. Terlepas dari
pilihan paparan dan hasil, pertanyaan penelitian mendasar Anda harus jelas.

Aturan 2: Perlu diingat asumsi inti IV Ada 3 asumsi

inti yang harus dipenuhi varian genetik agar dianggap IV untuk menguji hipotesis
tentang apakah paparan terkait secara kausal dengan hasil yang menarik.
Yang pertama adalah bahwa varian genetik yang digunakan untuk mewakili keterpaparan secara kuat terkait
dengan keterpaparan. Asumsi kedua adalah bahwa tidak ada perancu (diukur atau tidak diukur) dari varian genetik
dengan hasilnya. Asumsi ketiga adalah bahwa varian berpotensi mempengaruhi hasil hanya AUmelalui : Please
the not exposure. ethataspeOnly rPLOS thestyl firste;ofitali these csshassump- ouldnotbeusedforetionsdapat dibuktikan
secara definitif. Artinya, Anda dapat memperoleh bukti statistik bahwa varian genetik Anda terkait dengan paparan dan
menghitung ukuran (biasanya, F-statistik dari regresi paparan varian digunakan) dari kekuatan asosiasi ini [ 8 ].

Semakin banyak variasi yang dijelaskan oleh varian genetik dalam paparan dan semakin besar sampel Anda

Biologi Komputasi PLOS | https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009238 12 Agustus 2021 2/8

Machine Translated by Google

PLOS BIOLOGI KOMPUTASI

ukuran, semakin kuat analisis Anda dan semakin akurat dan tepat perkiraan Anda tentang efek kausal paparan
pada hasil. Untuk asumsi yang tersisa, analisis sensitivitas harus dilakukan, jika memungkinkan, untuk menilai
apakah asumsi tersebut mungkin telah dilanggar. Sebagai contoh, varian genetik yang berbeda menunjukkan
perbedaan besarnya perkiraan efek kausal menunjukkan (i) adanya pleiotropi horizontal (di mana varian
mempengaruhi beberapa fenotipe); dan (ii) pelanggaran asumsi IV ketiga. Dalam kasus asumsi IV kedua, hukum
segregasi dan bermacam-macam independen Mendel sangat menyarankan bahwa varian genetik masing-masing
tidak terkait dengan variabel pengganggu lingkungan dan genetik. Tes empiris dari hubungan antara varian genetik
dan pembaur yang diketahui dari hubungan paparan-hasil dapat meningkatkan kepercayaan pada validitas asumsi
ini tetapi tidak definitif karena pembaur lain yang tidak terukur dari hubungan paparan-hasil masih dapat dikaitkan
dengan faktor genetik. varian. Selain itu, proses lain dapat menghasilkan hubungan palsu antara varian genetik dan
hasil termasuk stratifikasi populasi, bias seleksi, dan efek dinasti [9]. Penyelidik harus sangat menyadari potensi
stratifikasi populasi untuk memperkenalkan kembali con founding ke dalam analisis MR dan mengambil langkah-
langkah yang dapat ditindaklanjuti untuk mengendalikan kemungkinan ini, seperti memasukkan komponen utama
informasi leluhur dalam model statistik.

Sementara 3 asumsi inti di atas cukup untuk menguji apakah paparan menyebabkan hasil, untuk mendapatkan
perkiraan poin yang akurat dari efek kausal, asumsi lebih lanjut (kuat) mengenai bentuk hubungan antara varian
genetik, paparan, dan hasil juga perlu dibuat (misalnya linearitas) [10].

Aturan 3: Berhati-hatilah saat memilih varian genetik yang akan digunakan

sebagai instrumen
Penurunan biaya genotipe, munculnya biobank skala besar dan konsorsium meta-analitik GWAS, dan ketersediaan
luas statistik dan database ringkasan asosiasi varian-sifat dalam domain publik, seperti MR-Base [11], telah
memfasilitasi identifikasi dan pemanfaatan instrumen genetik untuk studi MR. Tidak ada aturan baku untuk memilih
rangkaian instrumen genetik “terbaik” untuk studi MR. Misalnya, analisis MR yang kuat menggunakan varian tunggal
dengan mekanisme aksi yang dipahami dengan baik (dan tidak mungkin melibatkan ropy pleiot horizontal) mungkin
merupakan strategi yang unggul untuk melakukan studi MR dibandingkan dengan menggunakan sebanyak mungkin
genome-wide yang signifikan. varian mungkin untuk proksi paparan [12]. Keputusan terkait pemilihan instrumen
genetik dibuat berdasarkan kasus per kasus, namun pedoman telah dikembangkan untuk membantu proses ini [13].
Pertimbangan penting termasuk kekuatan asosiasi varian-paparan (semakin kuat semakin baik), independensi varian
(varian genetik tidak boleh berada dalam disekuilibrium keterkaitan kecuali korelasi ini secara eksplisit dimodelkan
dalam analisis), dan kemungkinan pleiotropi horizontal (yang mungkin menjadi alasan untuk pengecualian varian).

Memilih varian genetik yang sesuai untuk sampel Anda juga merupakan kuncinya; khususnya, penting untuk
mengetahui varian apa pun yang memberikan efek yang bergantung pada keturunan, jenis kelamin, atau usia.

Aturan 4: Pertimbangkan kemungkinan kausalitas terbalik Apakah varian genetik

menunjukkan hubungan utama mereka dengan variabel keterpaparan dibandingkan dengan variabel hasil? Misalnya,
jika variabel A memiliki efek kausal yang besar pada variabel B, maka varian genetik yang terutama terkait dengan
variabel A akan mencapai signifikansi luas genom dalam GWAS variabel B dengan sampel yang cukup besar. Varian
ini bisa keliru digunakan sebagai instrumen untuk memperkirakan efek kausal dari variabel B pada variabel A padahal
sebenarnya asosiasi utamanya adalah dengan variabel A. Penggunaan varian tersebut akan membiaskan hasil
analisis MR dari efek kausal variabel B pada variabel A dan berpotensi memberikan bukti palsu

Biologi Komputasi PLOS | https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009238 12 Agustus 2021 3/8

Machine Translated by Google

PLOS BIOLOGI KOMPUTASI

kausalitas terbalik karena salah spesifikasi dari sifat utama. Penyaringan Steiger [14] dapat
digunakan untuk mengidentifikasi serangkaian varian genetik yang memiliki hubungan utama dengan
paparan yang menarik. Jika hubungan kausal dua arah kemungkinan (yaitu, variabel A menyebabkan
variabel B, dan variabel B menyebabkan variabel A), maka pertimbangkan untuk menggunakan "MR
timbal balik" di mana paparan dan hasil diinstrumentasi dan MR dilakukan di kedua arah [15] .

Aturan 5: Pahami pro dan kontra penggunaan MR sampel satu lawan dua Lakukan MR satu
atau dua sampel menggunakan salah satu dari banyak paket perangkat lunak terdokumentasi

dengan baik yang tersedia secara bebas (misalnya, "paket MR dua sampel" di perangkat lunak statistik
R) atau utilitas web MR-Base yang menggunakan infrastruktur data MRC IEU OpenGWAS dari
kumpulan data dan metadata ringkasan GWAS yang diselaraskan [11,16]. Satu-sampel MR memiliki
keuntungan yang memungkinkan untuk mengkonfirmasi bahwa penanda genetik yang digunakan
dalam analisis adalah independen dari variabel perancu yang diketahui dan juga memungkinkan
banyak jenis analisis MR khusus (misalnya, gen oleh MR lingkungan [17], MR faktorial ) . [18], dan MR
nonlinier [19]). Kelemahan potensial adalah bahwa sampel besar mungkin sulit diperoleh, yang
menurunkan kekuatan, dan setiap bias dari instrumen yang lemah (yaitu, penanda genetik yang tidak
terkait kuat dengan paparan dalam sampel yang diteliti) akan mengarah ke pengamatan. asosiasi [8].
MR dua sampel (yaitu, mendapatkan ukuran efek varian-paparan dan varian-hasil dari 2 set data yang
berbeda) sering menguntungkan dalam hal kekuatan statistik, dalam data hasil ringkasan yang tersedia
untuk umum dari konsorsium asosiasi luas-genom besar dapat digunakan dengan murah, dengan
mudah, dan efisien. Pendekatan ini dapat meningkatkan ukuran sampel dan memfasilitasi analisis
eksposur atau hasil yang mahal/sulit diukur. Namun, ini mengasumsikan bahwa set data eksposur dan
hasil yang berbeda adalah leluhur yang homogen dan bahwa proses kausal yang sama beroperasi di
kedua set data. Setiap bias dari instrumen yang lemah cenderung menuju nol [4,20]. Jika melakukan
dua sampel MR, pastikan efek varian pada variabel paparan dan efek varian pada variabel hasil sesuai
dengan alel yang sama. Berhati-hatilah jika menggunakan varian pallindromik (yaitu, varian A/T atau C/
G), sehingga estimasi efek varian-paparan dan varian-hasil sesuai dengan alur yang sama. Jika
menggunakan beberapa varian independen, pendugaan efek kausal dapat digabungkan dengan
menimbangnya dengan kebalikan dari variansnya (yaitu, disebut metode "inverse variance-weighted
(IVW) MR").

Aturan 6: Visualisasikan hasil

Visualisasi grafis dapat berguna untuk memeriksa validitas asumsi MR. Plot hutan, yang
menampilkan perkiraan efek kausal di seluruh varian genetik yang berbeda, dapat berguna dalam
mengidentifikasi outlier dan potensi varian pleiotropik. Plot corong, yang menggambarkan kekuatan
instrumen varian (sumbu y) terhadap estimasi efek kausal, dapat berguna dalam mengidentifikasi
keberadaan pleiotropi terarah dalam data.

Aturan 7: Jalankan analisis sensitivitas untuk meningkatkan kepercayaan pada validitas

hasil Sementara IVW MR adalah pendekatan yang paling kuat secara statistik untuk

menggabungkan/meta-analisis perkiraan efek kausal [21], ini mengasumsikan tidak adanya pleiotropi
horizontal sama sekali. Oleh karena itu, lakukan tes heterogenitas untuk menyelidiki apakah perkiraan
efek kausal berbeda di berbagai varian genetik [22]. Estimasi efek kausal yang berbeda menunjukkan
adanya pleiotropi horizontal dan dapat menandai varian yang terluar untuk penyelidikan lebih lanjut.
Lakukan analisis sensitivitas yang mengendurkan asumsi ketat tidak ada pleiotropi horizontal. Metode
yang berbeda ini

Biologi Komputasi PLOS | https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009238 12 Agustus 2021 4/8

Machine Translated by Google

PLOS BIOLOGI KOMPUTASI

termasuk, tetapi tidak terbatas pada, efek acak MR, estimator berbasis modal MR [23], MR median
tertimbang [24], regresi MR-Egger [25], skor profil yang disesuaikan dengan MR-robust (RAPSAU)
[26:] , catatan berbasis simulasi Pleandasebahwa
bandeende outlier finedasr RAPS dan heterogenitas
profilescresidoreandpleiotro
tessobus (misalnya, PRESSOmemiliki
tadMR-pleiotropy
ual sum and outlier
justed
(PRESSO))[27]. Juga
pertimbangkan untuk menilai bias potensial karena kesalahan pengukuran dalam asosiasi varian-paparan [28],
tumpang tindih sampel [29], dan bias seleksi [30]. Estimasi efek kausal yang konsisten di seluruh metode yang berbeda
meningkatkan kepercayaan pada validitas hasil MR. Dalam kasus-kasus tertentu, dimungkinkan untuk memanfaatkan
gen informatif melalui interaksi lingkungan untuk menginformasikan ada atau tidaknya tali pleiot genetik horizontal.
Misalnya, dalam studi MR tentang hubungan antara konsumsi alkohol dan hasil penyakit, hubungan antara varian
genetik yang memproksi jumlah unit alkohol yang dikonsumsi per hari dan status penyakit seharusnya tidak ada pada
subpopulasi individu yang tidak mengonsumsi alkohol. Memang, keberadaan asosiasi semacam itu dapat
mengindikasikan adanya pleiotropi horizontal.

Aturan 8: Kode dokumen dan memastikan reproduktifitas Replikasi sangat

penting untuk memajukan ilmu pengetahuan, dan transparansi kode dalam penelitian komputasi
merupakan langkah kunci dalam memfasilitasi reproduktifitas. Ada makalah untuk membantu
mengembangkan penelitian komputasi yang dapat direproduksi, termasuk dari seri Sepuluh Aturan
Sederhana dari Biologi Komputasi PLOS [31]. Dengan mengingat premis ini, kode harus jelas, ringkas,
dan didokumentasikan dengan baik dengan cara yang memungkinkan orang lain meniru hasil Anda.
Menggunakan alat kolaborasi kode sumber terbuka online, seperti GitHub (https://github.com), dan
menguji kode Anda secara independen adalah cara yang berguna untuk berbagi kode dan memverifikasi reproduktifitas
Pedoman pelaporan studi MR telah diusulkan [32]. Selain berbagi kode, akan sangat membantu untuk
mendokumentasikan bagaimana set data dibuat, seperti karakteristik peserta dalam studi GWAS (terutama
dalam kasus di mana berbagi set data tingkat individu tidak memungkinkan), dan untuk menyajikan ringkasan
terperinci data hasil (alel efek, untai, ukuran efek, frekuensi alel, nilai-p, dll.) untuk varian genetik individu
yang digunakan sebagai proksi untuk
paparan.

Aturan 9: Menafsirkan hasil dengan hati-hati dan mengakui keterbatasan Daftar periksa

penilaian kritis yang tersedia dalam makalah ulasan tentang interpretasi studi MR menawarkan panduan
konkret untuk interpretasi hasil [33]. Sebagai catatan, poin penting untuk dipertimbangkan ketika
menginterpretasikan studi semacam itu adalah apakah kesetaraan gen-lingkungan masuk akal; yaitu,
apakah perubahan yang disebabkan oleh genotipe memiliki efek hilir yang sama seolah-olah disebabkan
oleh paparan yang dapat dimodifikasi? Selain itu, hasil dari MR tidak dapat serta merta digeneralisasikan
untuk individu yang berbeda dari ukuran efek berasal, seperti individu dari keturunan yang berbeda,
lingkungan, jenis kelamin, dan usia. Hasil yang tidak dapat dialihkan adalah salah satu alasan mengapa
sangat penting untuk memberikan informasi terperinci tentang karakteristik kumpulan data yang digunakan
dalam analisis, seperti yang disebutkan dalam aturan sebelumnya.

Aturan 10: Menyebarluaskan temuan ke komunitas riset Sekarang saatnya untuk secara

formal membagikan hasil dari upaya Anda dengan kolega dan komunitas riset yang lebih luas melalui
publikasi ilmiah dan/atau presentasi konferensi.
Ada saran bermanfaat yang diberikan dalam artikel sebelumnya dari seri Sepuluh Aturan Sederhana
dari Biologi Komputasi PLOS ini untuk menyebarluaskan penelitian melalui komunikasi tertulis dan lisan
[34,35].

Biologi Komputasi PLOS | https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009238 12 Agustus 2021 5/8

Machine Translated by Google

PLOS BIOLOGI KOMPUTASI

Kesimpulan
MR menggunakan asosiasi varian-sifat genetik untuk memperkirakan efek kausal dari variabel paparan
pada suatu hasil. Awalnya dikembangkan untuk memperkirakan hubungan kausal antara paparan
lingkungan yang dapat dimodifikasi dan hasil yang relevan secara medis, ruang lingkup paradigma MR
telah meluas untuk mencakup aplikasi dalam bidang yang beragam seperti biologi molekuler, farmakologi,
dan ilmu sosial. Ketika dilakukan dengan tepat dan hasilnya ditriangulasi dengan pengetahuan substantif
dan hasil menggunakan metodologi penelitian lainnya, MR dapat menjadi alat yang ampuh untuk
menginformasikan kausalitas.

Ucapan Terima Kasih

Para penulis berterima kasih kepada George Davey Smith untuk komentar dan diskusi.
George Davey Smith bekerja di Unit Epidemiologi Integratif Medical Research Council di
University of Bristol MC_UU_00011/1.

Referensi
1. Davey Smith G, Ebrahim S. 'Pengacakan Mendel': dapatkah epidemiologi genetik berkontribusi untuk memahami
faktor penentu lingkungan penyakit? Epidemiol Int J. 2003; 32(1):1–22. https://doi.org/10. 1093/ije/dyg070 PMID:
12689998
2. Saham JH, Trebbi F. Retrospektif: Siapa yang Menemukan Regresi Variabel Instrumental? J Econ Perspektif. 2003;
17(3):177–94. https://doi.org/10.1257/089533003769204416
3. Davey Smith G, Holmes MV, Davies NM, hukum Ebrahim S. Mendel, pengacakan Mendel dan
inferensi kausal dalam data observasi: masalah substantif dan tata nama. Eur J Epidemiol. 2020; 35:99–111.
https://doi.org/10.1007/s10654-020-00622-7 PMID: 32207040
4. Zheng J, Baird D, Borges MC, Bowden J, Hemani G, Haycock P, dkk. Perkembangan terkini dalam studi pengacakan
Mende lian. Curr Epidemiol Rep. 2017; 4(4):330–45. https://doi.org/10.1007/s40471- 017-0128-6 PMID: 29226067

5. Evans DM, Davey SG. Pengacakan Mendel: aplikasi baru di era mendatang dari kausalitas bebas hipotesis.
Annu Rev Genomics Hum Genet. 2015; 16:327–50. https://doi.org/10.1146/annurev genom-090314-050016
PMID: 25939054
6. Burgess S, Davey Smith G, Davies NM, Dudbridge F, Gill D, Glymour MM, dkk. Pedoman untuk melakukan
penyelidikan pengacakan Mendel [versi 2; tinjauan sejawat: 2 disetujui]. Selamat Datang Res Terbuka. 2020;
4:186. https://doi.org/10.12688/wellcomeopenres.15555.2 PMID: 32760811
7. Millard LAC, Davies NM, Timpson NJ, Tilling K, Flack PA, Davey SG. MR-PheWAS: prioritas hipotesis di antara
efek kausal potensial dari indeks massa tubuh pada banyak hasil, menggunakan pengacakan Mendelian. Rep
Sains 2015; 5:16645. https://doi.org/10.1038/srep16645 PMID: 26568383 8. Burgess S, Thompson SG, Kolaborasi
Genetika CRP CHD. Menghindari bias dari instrumen lemah dalam studi pengacakan Mendel. Epidemiol Int J. 2011;
40(3):755–64. https://doi.org/10.1093/ije/dyr036 _ PMID: 21414999

9. Davies NM, Howe LJ, Brumpton B, Havdahl A, Evans DM, Davey SG. Dalam studi pengacakan keluarga Mendel.
Hum Mol Genet. 2019; 28(R2):R170–9. https://doi.org/10.1093/hmg/ddz204 PMID: 31647093

10. Hartwig FP, Bowden J, Wang L, Davey Smith G, Davies NM. Estimasi efek kausal rata-rata melalui
variabel instrumental: asumsi heterogenitas tidak simultan. arXiv: 2010 10017v1. [Pracetak]. 2020 [dikutip 5 Juni
2021]. Tersedia dari: https://arxiv.org/abs/2010.10017
11. Hemani G, Zheng J, Elsworth B, Wade KH, Haberland V, Baird D, dkk. Platform MR-Base mendukung inferensi
kausal sistematis di seluruh fenomena manusia. Elif. 2018; 30(7):e34408. https://doi.org/10. 7554/eLife.34408
PMID: 29846171

12. Ligthart S, Vaez A, Võsa U, Stathopoulou MG, de Vries PS, Prins BP, dkk. Analisis genom dari
>200.000 individu mengidentifikasi 58 lokus untuk peradangan kronis dan menyoroti jalur yang menghubungkan
peradangan dan gangguan kompleks. Am J Hum Genet. 2018; 103(5):691–706. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.
2018.09.009 PMID: 30388399

13. Swerdlow DI, Kuchenbaecker KB, Shah S, Sofat R, Holmes MV, White J, dkk. Memilih instrumen
untuk pengacakan Mendel setelah studi asosiasi genome-wide. Epidemiol Int J. 2016; 45 (5):1600–16. https://
doi.org/10.1093/ije/dyw088 PMID: 27342221

Biologi Komputasi PLOS | https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009238 12 Agustus 2021 6/8

Machine Translated by Google

PLOS BIOLOGI KOMPUTASI

14. Hemani G, Tilling K, Davey SG. Mengorientasikan hubungan sebab akibat antara sifat-sifat yang diukur secara tidak
tepat Menggunakan data ringkasan GWAS. PLoS Genet. 2017; 13:e1007081. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.
1007081 PMID: 29149188

15. Timpson NJ, Nordestgaard BG, Harbord RM, Zacho J, Frayling TM, Tybjærg-Hansen A, dkk. C-reak
kadar protein aktif dan indeks massa tubuh: menjelaskan arah penyebab melalui pengacakan Mendelian timbal
balik. Int J Obes (Lond). 2011; 35(2):300–8. https://doi.org/10.1038/ijo.2010.137 PMID:
20714329

16. Elsworth BL, Lyon M, Alexander T, Liu Y, Matthews P, Hallett J, dkk. Infrastruktur data MRC IEU OpenGWAS. BioRxiv
244293 [Pracetak]. 2020 [dikutip 5 Juni 2021]. Tersedia dari: https://www.biorxiv. org/konten/
10.1101/2020.08.10.244293v1. https://doi.org/10.1101/2020.08.10.244293
17. Chen L, Smith GD, Harbord RM, Lewis SJ. Gen oleh lingkungan MR Asupan alkohol dan tekanan darah
yakin: tinjauan sistematis menerapkan pendekatan pengacakan Mendel. PLoS Med. 2008; 5(3): e52. https://
doi.org/10.1371/journal.pmed.0050052 PMID: 18318597
18. Rees JMB, Foley CN, Burgess S. Factorial MR Factorial Mendelian randomization: menggunakan variasi genetik
untuk menilai interaksi. Epidemiol Int J. 2020; 49(4):1147–58. https://doi.org/10.1093/ije/dyz161
PMID: 31369124

19. Silverwood RJ, Holmes MV, Dale CE, Lawlor DA, Whittaker JC, Davey Smith G, dkk. Non-linear MR (Pengujian
untuk efek kausal non-linear menggunakan genotipe biner dalam studi pengacakan Mendel: aplikasi untuk alkohol
dan sifat kardiovaskular. Int J Epidemiol. 2014; 43(6):1781–90. https://doi . org/10.1093 /ije/dyu187 PMID: 25192829

20. Inoue A, Solon G. Estimator variabel instrumen dua sampel. Rev Econ Stat. 2010; 92:557–61. https://doi.org/
10:1162/REST_a_00011 21. Burgess S, Scott RA, Timpson NJ, Davey Smith G, Thompson SG, EPIC-
Konsorsium InterAct. Menggunakan data yang dipublikasikan dalam pengacakan Mendel: cetak biru untuk identifikasi
faktor risiko penyebab yang efisien.
Eur J Epidemiol. 2015; 30:543–52. https://doi.org/10.1007/s10654-015-0011-z PMID: 25773750 22. Bowden
J, Hemani G, Davey SG. Komentar yang diundang: mendeteksi ropy pleiot horizontal individu dan global dalam
pengacakan Mendel — pekerjaan untuk statistik heterogenitas yang rendah hati? Apakah J Epidemiol. 2018;
187(12):268–2685. https://doi.org/10.1093/aje/kwy185 PMID: 30188969
23. Hartwig FP, Davey Smith G, Bowden J. Inferensi kuat dalam ringkasan data pengacakan Mendelian melalui asumsi
modal pleiotropi nol. Epidemiol Int J. 2017; 46(6):1985–96. https://doi.org/10. 1093/ije/dyx102 PMID: 29040600

24. Bowden J, Davey Smith G, Haycock PC, Burgess S. Estimasi yang konsisten dalam pengacakan Mendel dengan
beberapa instrumen yang tidak valid menggunakan penaksir median tertimbang. Genet Epidemiol. 2015; 40(4):304–
14. https://doi.org/10.10002gepi.21965
25. Bowden J, Davey Smith G, pengacakan Burgess S. Mendelian dengan instrumen yang tidak valid: estimasi efek dan
deteksi bias melalui regresi Egger. Epidemiol Int J. 2015; 44:512–25. https://doi.org/10. 1093/ije/dyv080 PMID:
26050253
26. Zhao Q, Wang J, Hemani G, Bowden J, DS Kecil. Inferensi statistik dalam pengacakan Mendelian data ringkasan
dua sampel menggunakan skor profil yang disesuaikan dengan kuat. Ann Stat. 2020; 48(3):1742–69. https://
doi.org/10.1214/19-AOS1866 _
27. Verbanck M, Chen CY, Neale B, Do R. Deteksi pleiotropi horizontal luas dalam hubungan sebab akibat disimpulkan
dari pengacakan Mendel antara sifat dan penyakit kompleks. Nat Gen. 2018; 50:693–8. https://doi.org/10.1038/
s41588-018-0099-7 PMID: 29686387
28. Bowden J, Del Greco MF, Minelli C, Zhao Q, Lawlor DA, Sheehan NA, dkk. Meningkatkan akurasi pengacakan
Mendelian data ringkasan dua sampel: bergerak melampaui asumsi NOME. Int J Epi demiol. 2019; 48(3):728–42.
https://doi.org/10.1093/ije/dyy258 PMID: 30561657 29. Burgess S, Davies NM, Thompson SG. Bias karena
tumpang tindih peserta dalam dominasi lari Mendelian dua sampel. Genet Epidemiol. 2016; 40(7):597–608. https://doi.org/
10.1002/gepi.21998 PMID:
27625185

30. Gkatzionis A, Burgess S. Bias seleksi kontekstualisasi dalam pengacakan Mendel: seberapa buruk kemungkinannya?
Epidemiol Int J. 2019; 48(3):691–701. https://doi.org/10.1093/ije/dyy202 PMID: 30325422 31. Sandve GK,
Nekrutenko A, Taylor J, Hovig E. Sepuluh Aturan Sederhana untuk Komputasi yang Dapat Direproduksi
Riset. Biol Komputasi PLoS. 2013; 9(10):e1003285. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1003285 PMID:
24204232

32. Davey Smith G, Davies NM, Dimou N, Egger M, Gallo V, Golub R, dkk. STROBE-MR: Pedoman untuk memperkuat
pelaporan studi pengacakan Mendel. PeerJ Prepr. 7:e27857v1. [Pracetak]. 2019 [dikutip 2021 5 Juni]. Tersedia
dari: https://peerj.com/preprints/27857/. https://doi.org/10.7287/ peerj.preprints.27857v1

Biologi Komputasi PLOS | https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009238 12 Agustus 2021 7/8

Machine Translated by Google

PLOS BIOLOGI KOMPUTASI

33. Davies NM, Holmes MV, Davey SG. Membaca studi pengacakan Mendel: panduan, glosarium, dan daftar periksa
untuk dokter. BMJ. 2018; 362:k601. https://doi.org/10.1136/bmj.k601 PMID: 30002074 34. Zhang W. Sepuluh
Aturan Sederhana untuk Menulis Makalah Penelitian. Biol Komputasi PLoS. 2014; 10(1):e1003453. https://doi.org/
10.1371/journal.pcbi.1003453 PMID: 24499936
35. Bourne PE. Sepuluh aturan sederhana untuk membuat presentasi lisan yang baik. Biol Komputasi PLoS. 2007;
3:e77. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.0030077 PMID: 17500596

Biologi Komputasi PLOS | https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009238 12 Agustus 2021 8/8