Kimia Medisinal

Jeffry
 Turmoil situation

How does medicinal chemistry solve this turmoil??

Turmoil situation
How does medicinal chemistry solve this
turmoil??

4
How does medicinal chemistry solve
this turmoil??

5
6
Materi
• 1. Pendahuluan
• 2. Struktur receptor dan signal tranduksi
• 3. Protein, enzymes, asam nukleat dan receptor sebagai target obat
• 4. Kolinergik, antikolinergik, dan antikolinesterase. Sistem saraf adrenergic
• 5. Analgesic opium
• 6. Senyawa anti ulcer
• 7. Senyawa antibakteri
• 8. Senyawa antiviral
• 9. Senyawa antikanker
Materi
• Silakan kalau mahasiswa mau yang lain…..saya persilakan….
• Bagaimana cara mengatasi 4sks non stop kuliah tanpa bosen, mual,
muntah dan diare??
• Silakan berpendapat dengan bebas
 Eureka

Obat baru
Uji klinik
Sintesis
Obat
Posisi Kimia Medisinal

Kimia
Medisinal
Farmakologi
Kimia
Biologi sel
Organik
KIMIA MEDISINAL????
• Kimia medisinal merupakan ilmu yang berhubungan dengan
penemuan, desain dan pengembangan, sintesis senyawa kimia
terapetik baru atau agen farmasetikal hingga menjadi obat (medicine)
yang berguna.
Kenapa menjadi obat yang berguna ??

• Apakah semua obat bagus atau semua obat jelek??

• Semua obat mempunyai nilai positif (bagus) dan nilai negatif (jelek)
Obat
• Suatu senyawa atau komponen yang bila berinteraksi dengan sistem
biologis akan menghasilkan atau memberikan suatu respon biologis
Obat
• Bagaimana dengan bahan-bahan kimia yang berinteraksi dengan
sistem biologis yang menghasilkan respon atau efek biologis disebut
juga obat??
• Misal: alkohol, bisa ular
Index terapetik
• Merupakan suatu ukuran efek yang menguntungkan suatu obat pada
dosis rendah terhadap efek berbahaya pada dosis tinggi
• Menunjukkan batas keamanan antara dosis yang menguntungkan dan
toksik
Everything is poison, nothing
is a poison
It is the dose that makes the poison
Obat atau Racun ??
• Obat :
• Suatu senyawa yang berinteraksi dengan sistem biologis menimbulkan efek
yang menguntungkan

• Racun:
• Suatu senyawa yang berinteraksi dengan sistem biologis menimbulkan efek
yang merugikan
1. Cell Structure
Notes:

• Human, animal and plant cells are eukaryotic cells

• The nucleus contains the genetic blueprint for life (DNA)

• The fluid contents of the cell are known as the cytoplasm

• Structures within the cell are known as organelles

• Mitochondria are the source of energy production

• Ribosomes are the cell’s protein ‘factories’

• Rough endoplasmic reticulum is the location for protein synthesis

The Human Cell
1. Cell Membrane
Plasma membrane

Phospholipid bilayer

Cytoplasm Nucleus
2. Cell Membrane
Proteins
Exterior
High [Na+]

Phospholipid
Bilayer

Interior
High [K+]
2. Cell Membrane

CH2CH2NMe3
O
Polar Polar
Head O P O
Head
Group Group O

CH2 CH CH2
O O
O O

Hydrophobic Tails

Hydrophobic Tails
2. Cell Membrane

CH2CH2NMe3
O
Polar
Head O P O
Group O

CH2 CH CH2
O O
O O

Hydrophobic Tails
2. Cell Membrane
Notes:
• The cell membrane is made up of a phospholipid bilayer

• The hydrophobic tails interact with each other by van der

Waals interactions and are hidden from the aqueous media

• The polar head groups interact with water at the inner and
outer surfaces of the membrane

• The cell membrane provides a hydrophobic barrier around the

cell, preventing the passage of water and polar molecules

• Proteins are embedded in the cell membrane (ion channels,

receptors, enzymes and transport proteins)
3. Drug targets
Lipids
Cell membrane lipids

Proteins
Receptors
Enzymes
Transport proteins
Structural proteins (tubulin)

Nucleic acids
DNA
RNA

Carbohydrates
Cell surface carbohydrates
Antigens and recognition molecules
3. Drug targets
Notes

• Drug targets are large molecules - macromolecules

• Drugs are generally much smaller than their targets
• Drugs interact with their targets by binding to binding sites
• Binding sites are typically hydrophobic hollows or clefts on
the surface of macromolecules
• Binding interactions typically involve intermolecular bonds
• Most drugs are in equilibrium between being bound and
unbound to their target
• Functional groups on the drug are involved in binding
interactions and are called binding groups
• Specific regions within the binding site that are involved in
binding interactions are called binding regions
3. Drug targets
Binding
regions

Drug Binding
groups

Intermolecular
bonds

Binding site

Binding Drug
site

Drug

Induced fit
Macromolecular target Macromolecular target

Unbound drug Bound drug

3. Drug targets
Notes

• Binding interactions usually result in an induced fit where the

binding site changes shape to accommodate the drug

• The induced fit may also alter the overall shape of the drug
target

• Important to the pharmacological effect of the drug

4. Intermolecular bonding forces
4.1 Electrostatic or ionic bonds
• Strongest of the intermolecular bonds (20-40 kJ mol-1)
• Takes place between groups of opposite charge
• The strength of the ionic interaction is inversely proportional to the distance between
the two charged groups
• Stronger interactions occur in hydrophobic environments
• The strength of interaction drops off less rapidly with distance than with other forms
of intermolecular interactions
• Ionic bonds are the most important initial interactions as a drug enters the binding
site

O
Drug Drug NH3 O
O H3N Target Target
O
4. Intermolecular bonding forces
4.2 Hydrogen bonds
• Vary in strength
• Weaker than electrostatic interactions but stronger than van
der Waals interactions
• A hydrogen bond takes place between an electron-deficient
hydrogen and an electron-rich heteroatom (N or O)
• The electron-deficient hydrogen is usually attached to a
heteroatom (O or N)
• The electron-deficient hydrogen is called a hydrogen bond
donor
• The electron-rich heteroatom is called a hydrogen bond
acceptor
- + -
- + - Drug Y H X
X H Y Target Target
Drug
HBD HBA HBA HBD
4. Intermolecular bonding forces
4.2 Hydrogen bonds

• The interaction involves orbitals and is directional

• Optimum orientation is where the X-H bond points directly to

the lone pair on Y such that the angle between X, H and Y is 180o

X H Y X H Y
Hybridised 1s Hybridised
orbital orbital orbital

HBD HBA
4. Intermolecular bonding forces
4.2 Hydrogen bonds

• Examples of strong hydrogen bond acceptors

- carboxylate ion, phosphate ion, tertiary amine

• Examples of moderate hydrogen bond acceptors

- carboxylic acid, amide oxygen, ketone, ester, ether, alcohol

• Examples of poor hydrogen bond acceptors

- sulfur, fluorine, chlorine, aromatic ring, amide nitrogen, aromatic
amine

• Example of good hydrogen bond donors

- aminium ions (HNR3+)
4. Intermolecular bonding forces
4.3 Van der Waals interactions
• Very weak interactions (2-4 kJ mol-1)
• Occur between hydrophobic regions of the drug and the target
• Transient areas of high and low electron densities cause
temporary dipoles
• Interactions drop off rapidly with distance
• Drug must be close to the binding region for interactions to occur
• The overall contribution of van der Waals interactions can be
crucial to binding

DRUG
Hydrophobic regions

+ - Transient dipole on drug + -

van der Waals interaction

- + Binding site
4. Intermolecular bonding forces
4.4 Dipole-dipole interactions
• Can occur if the drug and the binding site have dipole
moments
• Dipoles align with each other as the drug enters the binding
site
• Dipole alignment orientates the molecule in the binding site
• Orientation is beneficial if other binding groups are
positioned correctly with respect to the corresponding
binding regions
• Orientation is detrimental if the binding groups are not
positioned correctly
• The strength of the interaction decreases with distance
more quickly than with electrostatic interactions, but less
quickly than with van der Waals interactions
4. Intermolecular bonding forces
4.4 Dipole-dipole interactions

- O Dipole moment

+ C
R R

Localised
dipole moment R O
C

Binding site Binding site

4. Intermolecular bonding forces
4.5 Ion-dipole interactions
• Occur where the charge on one molecule interacts with the
dipole moment of another
• Stronger than a dipole-dipole interaction
• Strength of interaction falls off less rapidly with distance than
for a dipole-dipole interaction

R O -
C
+
R R O -
C
+
O H3N
O C R

Binding site Binding site

4. Intermolecular bonding forces
4.6 Induced dipole interactions
• Occur where the charge on one molecule induces a dipole on
another
• Occur between a quaternary ammonium ion and an aromatic
ring

+
+
R NR3 -

Binding site
5. Desolvation penalties
• Polar regions of a drug and its target are solvated prior to
interaction
• Desolvation is necessary and requires energy
• The stabilisation energy gained by drug-target interactions
must be greater than the energy penalty required for desolvation

H O
H O
H H H
O O O

C H C
R R H R R
O H O H O O H O

H C
R R

Binding site Binding site Binding site

Desolvation - Energy penalty Binding - Energy stabilisation

6. Hydrophobic interactions
• Hydrophobic regions of a drug and its target are not solvated
• Water molecules interact with each other and form an ordered
layer next to hydrophobic regions - negative entropy
• Interactions between the hydrophobic regions of a drug and its
target ‘free up’ the ordered water molecules
• Results in an increase in entropy
• Beneficial to binding energy

DRUG
Drug
Binding

DRUG Hydrophobic
Drug
regions
Water
Binding site Binding site
Structured water layer Unstructured water
round hydrophobic regions Increase in entropy
SEJARAH KIMIA MEDISINAL
• Berkembang secara samar-samar di Amerika Serikat pada tahun 1920 dan bahkan di negara lain
lebih lambat.
• Dulunya pendidikan tinggi farmasi dan departemen penelitian dalam industri farmasi menamakan
kimia farmasi
• Digunakan istilah tersebut karena pada abad XIX tugas apoteker di apotek terutama
mengekstraksi dan memurnikan bahan alam, serta membakukan bahan obat itu.
• Istilah kimia farmasi dapat kacau dengan istilah farmasetika yang mempelajari tentang formulasi
dan pembuatan obat jadi, maka sebaiknya istilah kimia farmasi diganti dengan istilah kimia
medisinal.
• Di Belanda dikembangkan istilah farmakokimia (farmacochemie).
• Di Perancis dikenal dengan istilah chemie therapeutique
• Jerman dengan istilah Arzneimittelforshung atau Wirkstoff-Forshung.
PERKEMBANGAN KIMIA MEDISINAL

• Manusia telah mencari obat untuk mengobati penyakit yang dideritanya dengan
mengunyah herbal, berries (semacam buah-buahan), akar, dan kulit kayu
(beberapa dari obat yang digunakan memberikan hasil yang cukup sukses pada
awal fase uji klinik).
• Diperlukan waktu 100-150 tahun untuk mengetahui komponen aktif dari bahan
yang digunakan sebagai obat.
• Catatan paling awal dari kebudayaan cina, indian, amerika selatan, dan
mediterania telah menyebutkan efek terapetik dari berbagai macam campuran
ramuan tanaman.
PERKEMBANGAN KIMIA MEDISINAL

The Doctrine of signatures: natures help mankind

Salicin (prodrug)

Hidrolisis
oksidasi

Asam salisilat

Willow tree-roots in water-feet in water-common cold

Pada prinsipnya alam sudah menyediakan semua
sumber obat-obatan
PERKEMBANGAN KIMIA MEDISINAL

• Catatan pengobatan paling awal ditulis kurang lebih 5100 tahun

• Oleh kaisar cina Shen Nung dalam buku herbalnya yang disebut
Pentsao.
• Ch’ang shan yang merupakan akar Dichroa febrifuga yang digunakan
untuk mengobati demam.
• Dichroa febrifuga mengandung alkaloid yang sekarang ini digunakan
untuk mengobati malaria.
PERKEMBANGAN KIMIA MEDISINAL

• Ma Huang (sekarang dikenal dengan nama Ephedra sinica) yang

digunakan sebagai pemicu jantung, agen diaphoretic (menghasilkan
keringat), dan digunakan untuk melegakan batuk.
• Ma Huang mengandung ephedrin yang merupakan obat untuk
meningkatkan tekanan darah dan mengurangi kontraksi bronkus.
PERKEMBANGAN KIMIA MEDISINAL

• Theophrastus abad 3 SM, sari buah opium digunakan sebagai

analgesik.
• Abad ke 10 M Rhazes (persia) menggunakan pil opium untuk batuk,
gangguan mental, dan rasa sakit.
• Buah opium (Papaver somniferum) mengandung morfin yang
merupakan analgesik poten dan kodein yang digunakan sekarang ini
untuk menekan batuk.
PERKEMBANGAN KIMIA MEDISINAL

• Orang cina dan yunani menggunakan henbane yang mengandung

scopolamine (truth serum) yang digunakan sebagai pemicu tidur.
• Pelari inca dan penambang perak di pegunungan Andean yang tinggi
mengunyah daun coca (cocaine) sebagai stimulan dan euphoric.
• Obat antihipertensi reserpin yang diektraksi oleh orang hindu kuno
dari akar snakelike tanaman Rauwolfia serpentina digunakan untuk
mengobati hipertensi, insomnia, insanity (penyakit gila).
PERKEMBANGAN KIMIA MEDISINAL

• Alexander of Tralles pada abad ke 6 M menyarankan untuk

menggunakan autumn crocus (Colchicum autumnale) untuk
meredakan sakit pada sendi dan digunakan juga oleh Avicenna (abad
11 dari Persia) dan oleh Baron Anton von Storck (1763) untuk
mengobati gout.
• Benjamin Franklin mendengar tentang obat ini dan membawanya ke
amerika. Senyawa aktif pada tanaman ini adalah alkaloid colchicine
yang digunakan sekarang untuk mengobati gout.
PERKEMBANGAN KIMIA MEDISINAL

• Pada tahun 1633 Calancha menemani Conquistadors (orang spanyol) ke amerika

tengah dan selatan yang kemudian memperkenalkan salah satu tanaman obat
paling terkenal ketika dia kembali ke eropa.
• Orang indian amerika selatan mengekstrak kulit batang tanaman Cinchona dan
menggunakannya untuk mengobati panas dingin.
• Orang eropa menngunakannya untuk panas dingin dan malaria.
• Pada tahun 1820 bahan aktif diisolasi, ditentukan strukturnya, dan diberi nama
quinine sebagai obat anti malaria.
PERKEMBANGAN KIMIA MEDISINAL

• Ekstrak tanaman foxglove dikenalkan oleh dokter welsh tahun 1250,

diberi nama oleh Fuchsius pada tahun 1542 dan digunakan untuk
mengobati dropsy (gagal jantung congestive) pada tahun 1785 oleh
Withering.
• Komponen aktif adalah glikosida sekunder dari Digitalis purpurea
(tanaman Foxglove) dan Digitalis lanata yang diberi nama digitoxin
dan digoxin penting untuk pengobatan gagal jantung.
• Sekarang ini digitalis mauupun glikosida jantung yang lain masih
dibuat dengan ekstraksi dari tanaman foxglove dan tanaman yang
sejenis.
PERKEMBANGAN KIMIA MEDISINAL

• Jika pendekatan yang digunakan untuk menemukan obat baru masih

seperti pada jaman dahulu maka hanya sedikit penyakit yang dapat
diobati.
• Metode pendekatan yang digunakan sekarang ini dilakukan dengan
modifikasi struktur aktif.
• Setiap senyawa aktif yang diketemukan maka akan dilakukan
modifikasi terhadap struktur kimia untuk meningkatkan aktivitasnya.
• Oleh karena itu untuk menemukan obat baru dapat dilakukan dengan
sintesis, maupun dengan teknik biokimia.