INTERAKSI

OBAT-RESEPTOR
Hubbi Nashrullah Muhammad
2022
 TARGET OBAT

PROTEIN ASAM NUKLEAT

● Reseptor ● DNA
● Enzim ● RNA
● Protein karier/transport
● Protein struktural
1 3

2 4

LIPIDS KARBOHIDRAT
● Lipid membran sel ● Karbohidrat di permukaan sel
● Antigen dan molekul rekognisi
■ Target obat adalah makromolekul - obat jauh lebih kecil
■ Obat berinteraksi dengan target dengan cara berikatan di sisi pengikatan
(binding site)
■ Binding site biasanya adalah kantong hidrofobik pada permukaan
makromolekul
■ Pengikatan obat ke target melalui ikatan antarmolekul (intermolecular)
■ Sebagian besar obat berada dalam keseimbangan antara keadaan terikat
dan bebas ➔ mempengaruhi onset, durasi obat
■ Gugus fungsi pada obat yang terlibat dalam interaksi ➔ binding groups
■ Daerah pada binding site yang terlibat dalam interaksi ➔ binding regions
 Teori Interaksi Obat-Reseptor

Kunci & Gembok (Lock & Key)

■ Reseptor dan ligan merupakan benda kaku

■ Ligan (kunci) dapat memasuki binding site reseptor
(gembok) dengan sempurna
■ Tidak dapat menjelaskan: satu jenis enzim dapat
bekerja pada substrat yang berbeda-beda
 Teori Interaksi Obat-Reseptor

Induced Fit

■ Ligan tidak memiliki bentuk yang sama persis dengan

binding site
■ Setelah ligan memasuki binding site, konformasi
keduanya berubah sedikit
Rotasi dan peregangan ikatan
 Prinsip Interaksi Obat-Reseptor

Dua tahap interaksi obat dengan

target:
1 Interaksi jarak jauh ➔ elektrostatik

2 Diperkuat oleh interaksi jarak dekat ➔

Ikatan hidrogen, van der Waals,
interaksi hidrofobik, dll.
 Prinsip Interaksi Obat-Reseptor

Aktivitas biologi sangat berhubungan dengan

afinitas obat terhadap reseptor ➔ stabilitas
kompleks reseptor-obat.

Reseptor Obat Kompleks

obat-reseptor
 Ikatan Obat-Reseptor

IRREVERSIBEL

Ikatan kovalen ➔ sangat kuat (200-400 kJ/mol).

Menyebabkan kerusakan target/reseptor.

REVERSIBEL

Tidak sekuat ikatan kovalen.

Obat dalam keseimbangan antara bentuk bebas dan terikat.
 Ikatan Kovalen

Alkilasi
Fosforilasi
Contoh: inhibisi acetylcholinesterase (AchE) oleh
senyawa organofosfat (e.g. sarin, pestisida).
Terjadi fosforilasi residu serin pada sisi aktif AchE.
Asetilasi

Contoh: inhibisi siklooksigenase (COX) oleh aspirin.

Terjadi asetilasi residu serin pada sisi aktif enzim COX.
 Ikatan Reversibel

Sebagian besar obat berikatan secara reversibel dengan target

melalui ikatan antarmolekul.
Terjadi keseimbangan antara bentuk terikat dan bebas.
Kekuatan ikatan cukup besar untuk menahan obat dalam bentuk
terikat sehingga menimbulkan efek farmakologi, tetapi cukup
rendah sehingga obat dapat lepas dari target.
 Ikatan Reversibel

Durasi pengikatan obat pada target tergantung pada:

1 Jumlah ikatan antarmolekul

2 Kekuatan masing-masing ikatan

 Interaksi Elektrostatik

Interaksi yang ditimbulkan oleh nukleus atom yang bermuatan

positif dan elektron yang bermuatan negatif.

E = kekuatan interaksi
q = muatan partikel
r = jarak antar partikel
ε = konstanta dielektrik medium
Ikatan Hidrogen (4 sampai 30 kJ/mol)

Terjadi antara gugus donor hidrogen (HBD) dan gugus penerima

hidrogen (HBA). Panjang ikatan 2,5 - 3,2 Å.
Directional
■ Ikatan hidrogen merupakan ikatan antarmolekul yang paling
penting ➔ menentukan konformasi makromolekul (protein
folding, DNA double helix, beta sheets, dll.)
■ Kekuatan ikatan tergantung konstanta dielektrik ➔ ikatan
hidrogen yang terbentuk di rongga protein lebih banyak
berperan dalam interaksi obat-reseptor.
■ Afinitas obat-reseptor meningkat 10x dengan penambahan
satu ikatan hidrogen.
 Interaksi van der Waals

Ikatan sangat lemah (0,5 - 1 kcal/mol).

Secara individu lemah, namun jika terdapat banyak ikatan van
der Waals, menjadi sangat penting dalam interaksi obat-reseptor.
 Interaksi Hidrofobik

Molekul/permukaan hidrofobik memiliki kecenderungan untuk

bersatu.
Merupakan fenomena termodinamika.
 Faktor yang Mempengaruhi Kekuatan
Interaksi Obat-Reseptor

Derajat Ionisasi Stereokimia Konfi gurasi

Obat Elektron

Perbandingan jumlah Susunan atom-atom Distribusi elektron

obat dalam bentuk utuh dalam ruang dimensi dalam molekul.
dan bentuk terionisasi. tiga.
 Derajat Ionisasi Obat

Obat umumnya berupa asam atau basa lemah.

Memiliki nilai pKa (konstanta disosiasi).

Membran sel ➔ lipofil/hidrofobik

Obat dalam bentuk nonpolar
(lipofil, tidak terionisasi) ➔ dapat
melewati membran dengan
mudah.
Secara umum:
● Obat melewati membran sel dalam bentuk tidak terionisasi.
● Obat bekerja dalam bentuk terionisasi, sehingga pKa obat
dan pH lingkungan sangat menentukan aktivitas obat.
E.g. pyrivinium pamoat memiliki pKa rendah, sehingga:
Di saluran GI hampir semua terionisasi ➔ tidak melewati
membran ➔ bekerja efektif sebagai antihelmintik.
 Stereokimia

Stereoisomer

Senyawa-senyawa dengan jumlah dan jenis atom (formula

molekul) yang sama tetapi susunan atom dalam ruang 3D
berbeda.
● Isomer optik
● Isomer geometrik
Isomer Optik

Dua senyawa yang bersifat non-superimposable.

Memiliki sifat kimia dan fisik yang sama persis.
Aktivitas biologi sama?
D(-)-isoprenalin 800x lebih efektif daripada L(+)-isoprenalin.
(-)-norepinefrin 70x lebih efektif daripada (+)-norepinefrin.
(-)-asam amino bersifat pahit, (+)-asam amino bersifat manis.
Isomer Geometrik

Stereoisomer dengan struktur sama tetapi penataan spasial atom

berbeda.
Biasanya menghasilkan isomer dengan efek yang sama tetapi
intensitas berbeda.
 Konfi gurasi Elektron

Konfigurasi elektron berhubungan dengan distribusi dan

kerapatan (density) elektron di dalam molekul.
Konfigurasi elektron suatu senyawa kimia sangat
menentukan muatan, kekuatan ikatan, jarak antar atom,
pKa, dan reaktivitas.
Sehingga konfigurasi elektron dapat sangat menentukan
kekuatan ikatan dengan reseptor dan aktivitas biologis.
Aktivitas karsinogenik hidrokarbon polisiklik:
K-Region ➔ aktif, L-Region ➔ tidak aktif
Reaksi adisi pada K-Region dengan target.