Abstrak

Talasemia merupakan suatu penyakit dengan kondisi klinis yang membutuhkan pengobatan seumur
hidup. perawatan dan tindak lanjut, idealnya di pusat khusus dan oleh tim ahli multidisiplin. Meski
mengalami kemajuan yang signifikan dalam diagnosis dan pengobatan talasemia selama beberapa
dekade terakhir yang telah secara dramatis meningkatkan prognosis pasien, manajemennya tetap
menantang. Di satu sisi, kemajuan diagnostik dan terapeutik tidak berlaku sama untuk semua pasien di
seluruh dunia, khususnya di beberapa wilayah timur dengan prevalensi tinggi. Federasi global yang
digerakkan oleh pasien dengan 232 asosiasi anggota di 62 negara, berjuang untuk akses yang sama ke
perawatan berkualitas untuk semua pasien yang menderita talasemia atau hemoglobinopati lainnya di
setiap bagian dunia dengan mempromosikan pendidikan, penelitian, kesadaran, dan advokasi. Salah
satu tindakan utama federasi global adalah pengembangan dan diseminasi pedoman praktik klinis untuk
pengelolaan pasien tersebut. Pada tahun 2021, edisi keempat dari Pedoman untuk pengelolaan
talasemia diterbitkan. Teks lengkap memberikan informasi rinci tentang pengelolaan pasien dan
presentasi klinis, patofisiologi, pendekatan diagnostik, dan pengobatan komplikasi penyakit atau entitas
klinis lain yang mungkin terjadi pada pasien, sementara juga mencakup masalah psikososial dan
organisasi yang relevan. Jurnal ini adalah ringkasan pedoman talasemia yang berfokus terutama pada
masalah praktik klinis dan rekomendasi.

Pendahuluan:

Hemoglobinopati merupakan yang paling umum gangguan monogenik pada manusia. Di antaranya,
thalassemia hasil dari sintesis rantai globin yang rusak yang mengarah ke kronis anemia hemolitik.
Meskipun sangat lazim dan pernah terbatas pada wilayah geografis tertentu, termasuk Mediterania
Cekungan, Timur Tengah dan Asia Tenggara, thalassemia sekarang memiliki distribusi global karena
migrasi populasi dari daerah dengan prevalensi tinggi hingga Dunia Barat, sebuah fenomena yang
belakangan ini semakin intensif karena masifnya perpindahan migrasi dari Timur Tengah dan Asia ke
Eropa. Talasemia dan khususnya talasemia yang bergantung pada transfusi (TDT) adalah kondisi klinis
yang menuntut, membutuhkan perawatan dan tindak lanjut seumur hidup, idealnya di pusat-pusat
khusus dan ole tim ahli multidisiplin, dan menghasilkan pengeluaran perawatan kesehatan yang sangat
besar. Meskipun kemajuan dalam diagnosis dan pengobatan telah secara dramatis meningkatkan
prognosis dan kelangsungan hidup pasien dengan thalassemia, menawarkan mereka kemungkinan a
umur hampir normal dengan kualitas tinggi, kemajuan ini miliki belum diadopsi dan diterapkan secara
sama untuk semua populasi pasien dan ini terutama berlaku di beberapa yang sangat lazim area. Selain
itu, sistem perawatan kesehatan di negara-negara barat, di mana penyakit ini sangat jarang terjadi tidak
siap untuk mengatasi kebutuhan khusus thalassemia migran populasi. Oleh karena itu, pengelolaan
pasien dengan thalassemia masih menjadi tantangan.

Thalassemia International Federation (TIF) adalah global Federasi payung yang digerakkan oleh
pasien dengan 232 asosiasi anggota di 62 negara di seluruh dunia, beroperasi dalam hubungan resmi
dengan Organisasi Kesehatan Dunia, Perserikatan Bangsa-Bangsa Dewan Ekonomi dan Sosial dan Komisi
Eropa. TIF bertujuan untuk memastikan akses yang sama ke perawatan berkualitas untuk semua pasien
talasemia dan hemoglobinopati lainnya di setiap bagian dunia dengan mempromosikan pendidikan,
penelitian, kesadaran, dan pembelaan. Salah satu tindakan utama TIF adalah pengembangan dan
diseminasi pedoman praktik klinis untuk pengelolaan talasemia dan hemoglobinopati lainnya. Dokumen
pedoman TIF disusun dan ditinjau oleh para ahli dunia dalam bidang dan secara berkala diperbarui
untuk menggabungkan kemajuan terus menerus dalam diagnosis dan manajemen pasien dengan
hemoglobinopati.

Pada tahun 2021, edisi keempat pedoman pengelolaan TDT diterbitkan oleh TIF. Versi lengkap dari
pedoman memberikan informasi rinci tentang pengelolaan pasien dengan TDT dan presentasi klinis,
patofisiologi, pendekatan diagnostik, dan pengobatan komplikasi penyakit atau entitas klinis lain yang
mungkin terjadi pada pasien ini, sambil juga meliput isu-isu psikososial yang relevan. Saat ini dokumen
tersebut merupakan ringkasan dari pedoman TIF 2021 yang berfokus terutama pada isu-isu praktek
klinis dan rekomendasi. Di mana sesuai, tingkat bukti yang mendukung rekomendasi tertentu diberikan
dan diklasifikasikan sebagai (A) data yang berasal dari beberapa uji klinis acak atau meta-analisis; (B)data
berasal dari uji klinis acak tunggal atau studi nonacak besar; (C) konsensus ahli atau pendapat dan kecil
studi, studi retrospektif, pendaftar.

Diagnosis of thalassemia

Istilah "thalassemia" mengacu pada sekelompok penyakit darah ditandai dengan penurunan atau tidak
adanya sintesis dari satu atau lebih rantai globin normal. Menurut rantai yang sintesisnya terganggu,
thalassemia disebut α, β, γ, δ, δβ, atau εγδβ talasemia. Sebagian besar thalassemia diwariskan sebagai
sifat resesif. Jenis yang paling relevan secara klinis adalah thalassemia α dan β, dihasilkan dari
penurunan salah satu dari dua jenis rantai polipeptida (α atau β) yang membentuk molekul hemoglobin
manusia dewasa normal (Hb A, α2β2). Berdasarkan keparahan klinis dan kebutuhan transfusi, sindrom
thalassemia dapat diklasifikasikan secara fenotip menjadi thalassemia yang bergantung pada transfuse
(TDT) dan thalassemia yang tidak bergantung pada transfusi (NTDT). ditunjukkan pada Gambar 1

Diagnosis thalassemia bergantung pada pengukuran darah merah indeks sel dan analisis hemoglobin
dan penilaian klinis keparahan anemia. Pengujian genetik molekuler mungkin berguna untuk
memprediksi fenotipe klinis dan memungkinkan presimptomatik diagnosis anggota keluarga yang
berisiko dan diagnosis prenatal. Itu kriteria diagnostik untuk thalassemia dan hemoglobinopathies
adalah diringkas dalam Gambar 2

Kata kunci dan rekomendasi;

• Diagnosis talasemia harus dipertimbangkan pada semua kasus tersebut yang memiliki anemia
mikrositik hipokromik (A).
• Dalam pemeriksaan diagnostik untuk mikrositosis hipokromik, anemia defisiensi besi harus selalu
disingkirkan (A).

• Analisis molekuler tidak diperlukan untuk memastikan diagnosis dari pembawa β, tetapi perlu untuk
mengkonfirmasi thalassemia α status pembawa (A).

• Triplikasi atau quadruplikasi gen α harus dilakukan dipertimbangkan pada subjek thalassemia β
heterozigot dengan fenotipe talasemia intermedia (A).

• Parameter hematologi termasuk indeks sel darah merah dan morfologi, diikuti dengan pemisahan dan
pengukuran Fraksi Hb merupakan dasar identifikasi pembawa thalassemia β (A).

• Deteksi Hb H sebagai badan inklusi Hb H di perifer apusan darah menggunakan pewarnaan supravital
(brilliant cresyl blue). ciri dari kondisi ini (A).

• Analisis urutan gen globin β dapat dipertimbangkan terlebih dahulu jika individu yang terkena bukan
keturunan yang berisiko tinggi atau jika analisis bertarget mengungkapkan hanya satu atau tidak ada
varian patogen

• Thalassemia α terutama disebabkan oleh delesi dengan panjang yang berbeda dan mereka dapat
dideteksi dengan metode seperti reverse dot blot (RDP), Gap-polymerase chain reaction (PCR), atau
multipleks amplifikasi probe yang bergantung pada ligasi (MLPA) (B).

• Metode yang dapat digunakan untuk mendeteksi penghapusan yang jarang atau tidak diketahui
termasuk PCR kuantitatif, PCR jarak jauh dan, di atas semua, MLPA (B).

PENGOBATAN THALASSEmia

Blood transfusion

Tujuan transfusi darah pada thalassemia adalah untuk memberikan rejimen transfusi yang efektif dan
aman sambil meminimalkan beban terapi transfusi pada kehidupan sehari-hari.

Regimen transfusi yang efektif akan menghasilkan (i) pertumbuhan yang baik dan pengembangan; (ii)
tingkat energi yang baik, (iii) supresi hematopoiesis intra dan ekstrameduler yang memadai.5,6

Regimen transfusi yang aman akan (i) menggunakan produk yang dikumpulkan, diuji, dipilih,
dikeluarkan, dan diberikan dengan patuh menetapkan peraturan dan panduan kualitas dan
keselamatan; (ii) menjadi dikelola oleh staf terlatih dalam transfusi darah; (iii) melibatkan persetujuan
pasien yang diinformasikan; (iv) dilakukan dalam suatu sistem dengan a struktur hemovigilance yang
baik.

Terapi transfusi darah diputuskan sebagai berikut kriteria:

• Diagnosis pasti talasemia.

• Kriteria laboratorium:

o Kadar hemoglobin (Hb) <70g/L pada 2 kali pemeriksaan, > 2 minggu terpisah (tidak termasuk semua
penyebab kontribusi lainnya seperti infeksi) atau

• Kriteria klinis terlepas dari kadar hemoglobin:

o Hemoglobin > 70g/L dengan salah satu dari berikut ini:

• Gejala anemia yang signifikan

• Pertumbuhan buruk/gagal berkembang

• Komplikasi dari hematopoiesis intramedullary yang berlebihan seperti fraktur patologis dan perubahan
wajah

• Hematopoiesis ekstrameduler yang signifikan secara klinis

Key point n recommendation

• Diagnosis talasemia harus dikonfirmasi dengan metode klinis dan laboratorium yang tepat sebelum
timbulnya transfusi (A).

• Informed consent harus diperoleh untuk terapi transfusi darah.

• Pelaporan hemovigilance dan efek samping seharusnya diterapkan, karena mereka kunci keamanan
transfusi darah.

• Pemilihan dan penyaringan donor yang hati-hati harus digunakan, mendukung darah sukarela, teratur,
tidak dibayar donor (A).

• Sebelum transfusi pertama, jenis antigen sel darah merah yang diperluas pasien setidaknya untuk D, C,
c, E, e dan Kell (A) dan jika tersedia feno/genotipe sel darah merah lengkap harus dilakukan.

• Pada setiap transfusi, darah yang kompatibel dengan ABO, Rh(D) harus dikelola. Memilih unit yang
kompatibel untuk ABO, C, c, Antigen E, e, dan Kell sangat dianjurkan (A).

• Sebelum setiap transfusi, skrining untuk antibodi baru dan pertandingan silang IAT harus dilakukan,
atau di pusat-pusat itu memenuhi persyaratan peraturan, pertandingan silang elektronik harus
dilakukan jika diizinkan (A).

• Sel darah merah leucodepleted harus digunakan jika tersedia. Filtrasi prestorage sangat dianjurkan,
tapi filtrasi pretransfusi bank darah dapat diterima. Samping tempat tidur filtrasi hanya dapat diterima
jika tidak ada kapasitas untuk filtrasi prestorage atau filtrasi pretransfusi bank darah (A).
• Sel darah merah yang dicuci harus digunakan untuk pasien yang sudah parah reaksi alergi (A).

• Sel darah merah harus disimpan dalam CPD-A dalam waktu 1 minggu setelah pengambilan dan dalam
larutan aditif kurang dari 2 minggu setelah pengumpulan. koleksi jika tersedia (A).

• Transfusi harus dilakukan setiap 2–4 minggu, mempertahankan hemoglobin pratransfusi di atas 90–
105g/L atau lebih tinggi hingga 110–120g/L untuk pasien dengan komplikasi jantung (A).

• Catatan antibodi sel darah merah, reaksi transfusi dan tahunan persyaratan transfusi harus disimpan
untuk setiap pasien (A).

• Hemoglobin pasca transfusi harus dijaga tetap di bawah 140–150g/L (A).

Kelebihan besi dan khelasi besi

Kelebihan zat besi terjadi ketika asupan zat besi meningkat selama jangka waktu yang berkelanjutan,
baik sebagai akibat dari sel darah merah transfusi atau peningkatan penyerapan zat besi melalui saluran
gastrointestinal (GI). Kedua hal ini terjadi pada thalassemia, dengan terapi transfusi darah menjadi
penyebab utama zat besi kelebihan dalam TDT dan peningkatan penyerapan GI menjadi lebih penting
dalam NTDT. Ketika pasien TDT menerima darah biasa transfusi, kelebihan zat besi tidak bisa dihindari
karena manusia tubuh tidak memiliki mekanisme untuk mengeluarkan kelebihan besi. Akumulasi besi
beracun bagi banyak jaringan, menyebabkan gagal jantung, sirosis, kanker hati, retardasi pertumbuhan,
dan endokrin multipel. kelainan.

Diagnosis dan pemantauan kelebihan zat besi

Diagnosis dan pemantauan kelebihan zat besi didasarkan pada penggunaan pelengkap dari parameter
berikut:

feritin serum

Konsentrasi feritin serum (SF) diukur setidaknya setiap 3 bulan (1–3 bulan). Nilai target saat ini antara
500 dan 1000 µg/L. Mengukur tren di SF adalah cara yang lebih andal indikator untuk menyesuaikan
terapi daripada penggunaan nilai tunggal.

Konsentrasi besi hati

Konsentrasi besi hati (LIC) diukur dengan magnetic metode berbasis resonansi pencitraan (MRI).16,17
LIC seharusnya dinilai menggunakan MRI yang divalidasi dan distandarisasi secara eksternal teknik.
Idealnya, teknik yang sama, jika memungkinkan, seharusnya digunakan untuk masing-masing pasien.
Nilai LIC normal hingga 1,8 mg/g berat kering (berat). Risiko efek samping jauh lebih rendah bahkan di
bawah 3–5mg/g berat kering, sementara dengan kadar hingga 7mg/g berat kering terlihat pada
beberapa populasi non-thalassemia tanpa efek samping yang tampak. LIC tinggi berkelanjutan di atas
15mg/g kering berat telah dikaitkan dengan prognosis yang memburuk, perkembangan fibrosis hati,
atau kelainan fungsi hati.18 LIC juga dapat digunakan untuk menghitung zat besi tubuh total
menggunakan rumus: zat besi tubuh total

(dalam mg/kg berat badan) = 10,6 × LIC (dalam mg/g berat kering). Frekuensi penilaian LIC harus
dipandu oleh tingkatannya dan laju perubahannya:

• Tingkat stabil dalam kisaran 3–7mg/g berat kering (dw): Setiap 1 atau 2 tahun

• Tingkat >7mg/g dw: tahunan

• Tingkat menurun dengan cepat atau <3mg/g dw: 6–12 bulanan

Besi miokard

Zat besi miokard dinilai dengan MRI jantung T2*, menggunakan protokol dan perangkat lunak yang
divalidasi secara eksternal, yang seharusnya menjalani kalibrasi eksternal berkala. Frekuensi
pemindaian MRI jantung harus dipandu oleh kadar zat besi miokard, untuk contoh:

• Stabil T2* >20 ms: 2 tahunan

• T2* 10–19 md: tahunan

• T2* <10 ms: 6 bulanan

Sangat penting untuk mengukur fungsi jantung saat besi jantung tinggi (misalnya, T2* <10ms), karena
hal ini terkait dengan risiko tinggi memburuknya fungsi dan gagal jantung dan membutuhkan
intensifikasi khelasi yang mendesak.

Fungsi organ target dan parameter lainnya

Selain mengukur SF, LIC, dan T2* jantung, fungsi organ target, termasuk jantung, hati, dan endokrin
fungsi, harus dipantau dan pasien harus secara teratur disaring untuk kerusakan yang dimediasi besi
termasuk disfungsi jantung, diabetes, hipotiroidisme, hipoparatiroidisme, dan hipogonadisme
hipogonadotropik.

Parameter tambahan kelebihan zat besi meliputi:

• Estimasi besi urin 24 jam, tidak banyak digunakan secara rutin pemantauan;
• besi terikat plasma nontransferrin dan besi plasma labil, nilai yang sebagai panduan untuk pengobatan
rutin atau prognosis belum ditetapkan. Pemantauan kelebihan zat besi sangat penting dalam
membangun rezim khelasi besi yang efektif, disesuaikan dengan spesifik individu kebutuhan. Selain SF,
LIC dan myocardial T2*, untuk memandu terapi khelasi penting untuk:

• mendokumentasikan usia onset transfusi reguler dan zat besi terapi khelasi untuk setiap pasien;

• menjaga catatan tahunan penggunaan darah (ml/kg kemasan merah sel) dan pemuatan zat besi harian
(mg/kg/hari) untuk setiap pasien.

Iron kelasi terapi Terapi kelasi besi

Tujuan terapi khelasi besi adalah sebagai berikut:

• Terapi pencegahan: untuk mempertahankan kadar besi tubuh yang aman pada setiap saat, dengan
menyeimbangkan asupan zat besi dari transfusi darah dengan ekskresi besi dengan khelasi
(keseimbangan besi).

• Terapi penyelamatan: untuk menghilangkan kelebihan zat besi yang tersimpan dalam tubuh.

• Terapi darurat: untuk segera mengintensifkan khelasi besi kasus gagal jantung akibat besi.

• Penyesuaian dosis terapi: untuk menyesuaikan dosis dan pengobatan rejimen untuk mengubah
keadaan diidentifikasi dengan hati-hati pemantauan besi tubuh dan distribusinya; pemantauan adalah
penting untuk dihindari: (a) underchelation dengan peningkatan zat besi toksisitas; atau (b) khelasi
berlebih dan peningkatan toksisitas khelator.

• Kepatuhan terhadap terapi: mematuhi rejimen reguler yang diresepkan; khelasi dosis tinggi intermiten
dapat menginduksi negative keseimbangan besi tetapi tidak memberikan perlindungan terus menerus
dari besi labil dan juga risiko peningkatan toksisitas dari kelator besi.

Tiga chelator besi saat ini dilisensikan untuk penggunaan klinis, deferoxamine, deferiprone, dan
deferasirox;22–24 sifat-sifatnya dan dosis yang ditunjukkan ditinjau pada Tabel 1.

Poin kunci dan rekomendasi

• Kelebihan zat besi transfusi yang tidak terkontrol meningkatkan risiko gagal jantung, kerusakan
endokrin, sirosis hati, dan karsinoma hepatoseluler (B).

• Konsentrasi besi hati dapat digunakan untuk menghitung total tubuh dan feritin serum merupakan
penanda perkiraan LIC (B).
• Pengukuran berbasis MRI harus dilakukan dengan teknik standar dan tervalidasi secara eksternal,
idealnya di pusat tervalidasi (C).

• Terapi khelasi merupakan modalitas pengobatan yang efektif dalam meningkatkan kelangsungan
hidup, menurunkan risiko gagal jantung, dan menurunkan morbiditas akibat kelebihan zat besi yang
diinduksi transfusi (A).

• Terapi khelasi dengan dosis dan frekuensi yang tepat menyeimbangkan ekskresi besi dengan
akumulasi besi dari transfusi (A).

• Perubahan total besi tubuh total sebagai respons terhadap khelasi dapat dihitung dari perubahan LIC
(B).

• Arah perubahan besi tubuh sebagai respons terhadap transfuse dan chelation biasanya dapat tetapi
tidak selalu diperkirakan dari tren feritin serum (B).

• Pencegahan akumulasi besi menggunakan terapi khelasi lebih disukai untuk menyelamatkan
pengobatan karena kerusakan yang dimediasi besi sering tidak dapat dipulihkan, dan pembuangan besi
penyimpanan dengan khelasi lambat — terutama setelah keluar dari hati (B).

• Respon terhadap khelasi bergantung pada dosis yang diberikan dan durasi paparan (A).

• Respon terhadap khelasi dipengaruhi oleh laju transfusi darah (B).

• Besi jantung terakumulasi lebih lambat dari besi hati, dan jarang terjadi sebelum usia 8 tahun, yang
mempengaruhi subset pasien (B).

• Khelasi penyimpanan zat besi dari hati cenderung lebih cepat dari miokardium (B).

• Konsentrasi besi penyimpanan jantung berhubungan langsung dengan risiko gagal jantung, yang dapat
diperkirakan dengan andal oleh MRI (misalnya T2* jantung), menyediakan pusat yang melakukan
pengukuran menggunakan metode tervalidasi yang telah dikalibrasi secara independen (B).

• Khelasi dapat membalikkan disfungsi jantung yang diperantarai zat besi cepat (dalam beberapa
minggu) dengan khelasi cepat besi labil, jika Penutup khelasi 24 jam tercapai (A).

• Terapi khelasi menghilangkan besi simpanan miokard secara perlahan (bulan atau tahun) (A).

• Over-chelation meningkatkan efek samping dari terapi chelation, dan karena itu dosis harus
diturunkan sebagai feritin serum atau kadar besi hati turun (ditunjukkan paling jelas dengan DFO) (B).

• Regimen khelasi yang optimal harus disesuaikan untuk individu dan akan berbeda dengan situasi klinis
mereka saat ini.

• Terapi khelasi tidak akan efektif jika tidak dilakukan secara teratur—aspek kunci manajemen khelasi
adalah bekerja dengan pasien untuk mengoptimalkan kepatuhan (B)
Terapi baru

Pemahaman yang lebih baik tentang patofisiologi thalassemia β telah membuka jalan bagi
pengembangan terapi baru. Ini dapat diklasifikasikan menjadi dua kategori utama berdasarkan
patofisiologi yang mendasari yang mereka tangani:

• koreksi ketidakseimbangan rantai globin α/β dengan transplantasi sel punca hematopoietik atau terapi
gen;

• menargetkan eritropoiesis yang tidak efektif atau disregulasi besi dengan agen baru seperti
luspatercept.

Transplantasi sel induk hematopoietik

Hingga saat ini, transplantasi sel induk hematopoietik alogenik (HSCT) adalah satu-satunya pilihan
pengobatan kuratif untuk thalassemia mayor, dengan lebih dari 3000 HSCT dilakukan di seluruh dunia.
Dalam survei EBMT besar dari 1061 kasus MSD HSCT dilakukan antara tahun 2000 dan 2010 di 132 pusat
di 28 negara dengan usia pasien rata-rata 7 tahun, kelangsungan hidup keseluruhan jangka panjang (OS)
dan thalassemia-free survival (TFS) masing-masing adalah 91% dan 83%.28 Dalam beberapa tahun
terakhir, sejumlah faktor termasuk rejimen pengkondisian, peningkatan pencegahan graft versus host
penyakit (GvHD) dan lebih efektif antibakteri, antivirus, dan pengobatan antijamur menghasilkan
peningkatan yang signifikan hasil untuk HSCT dengan penyembuhan talasemia dicapai pada 80% hingga
90% pasien saat ini.

Poin kunci dan rekomendasi

• HSCT harus ditawarkan kepada pasien talasemia dan orang tua mereka pada usia dini, sebelum
komplikasi akibat kelebihan zat besi berkembang, jika saudara kandung identik HLA tersedia.

• Baik sumsum tulang atau darah tali pusat dari HLA yang identic saudara dapat digunakan.

• Donor yang cocok dan tidak berkerabat dapat digunakan, asalkan terdapat kriteria kompatibilitas yang
tinggi untuk lokus HLA kelas I dan II.

• HSCT haploidentik pada talasemia dapat dipertimbangkan pada pusat HSCT yang berpengalaman
dalam konteks yang dirancang dengan baik uji klinis.

• Regimen pengkondisian myeloablative harus selalu digunakan untuk transplantasi standar.

• Perawatan pasca transplantasi harus mencakup semua komplikasi terkait transplantasi dan talasemia.
• Pada pasien thalassemia, HSCT hemat biaya bila dibandingkan dengan terapi suportif seumur hidup

Terapi gen

Selama bertahun-tahun, satu-satunya pengobatan kuratif adalah alogenik transplantasi sumsum tulang,
namun dibatasi oleh ketersediaannya hanya untuk pasien muda dengan donor yang cocok dan
persyaratan untuk imunosupresi jangka panjang untuk mencegah atau mengobati komplikasi imunologi
terkait transplantasi seperti itu sebagai GvHD dan penolakan, membawa risiko kematian yang tidak
dapat diabaikan. Terapi gen bercita-cita untuk memberikan penyembuhan untuk thalassemia melalui
manipulasi genom batang hematopoietic sel, sehingga mengkompensasi fungsi yang tidak memadai atau
rusak gen yang bermutasi. Ini dapat dicapai dengan:

• Penambahan gen melalui penyisipan semi-acak dari salinan yang sehat dari gen terapeutik ke dalam
sel menggunakan vektor virus atau

• penyuntingan gen melalui mutasi yang terarah tepat untuk memperbaiki gen in situ atau menginduksi
efek modifikasi penyakit (yaitu, reaktivasi sintesis Hb F) menggunakan nuklease spesifik lokasi.

Di antara terapi gen baru, terapi gen vektor lentiviral adalah intervensi yang paling matang, terbukti
memberikan kemanjuran dan keamanan klinis sebagai pengobatan sekali pakai yang mengubah hidup.
Namun demikian, keamanan jangka panjang dan keberlanjutan dari tanggapan juga perlu ditunjukkan;
demikian pasien yang dirawat diikuti dalam uji coba lanjutan yang berlangsung selama 15 tahun secara
keseluruhan. Presisi obat dengan alat pengeditan genom telah memungkinkan mengatasi beberapa
kendala yang terkait dengan terapi gen penambahan gen; namun, pengalaman klinis dengan pengeditan
gen saat ini data klinis yang terbatas dan lebih banyak serta uji coba skala besar diperlukan untuk
menunjukkan bahwa pengeditan gen adalah pengobatan potensial yang aman dan kuratif untuk
hemoglobinopati. Data klinis terbaru pasien dengan β0 genotipe menciptakan optimisme untuk Zynteglo
Pendekatan vektor LentiGlobin.33,34

Poin kunci dan rekomendasi

Meski menunggu data klinis gen jangka panjang terapi untuk β-thalassemia, saat ini dan atas dasar yang
ada indikasi, pasien dengan β-thalassemia mayor berpotensi pilihan pengobatan sebagai berikut:

• transplantasi sel punca hematopoietik alogenik (HSC): pasien muda (≤17 tahun) dengan β+ atau β0
genotipe memiliki saudara kandung yang kompatibel dengan HLA atau donor sukarela yang cocok 10/10.
• terapi gen dengan Zynteglo: pasien muda berusia 12 hingga Kelompok usia 17 tahun dengan β+
genotipe yang tidak memiliki donor saudara kandung yang kompatibel dengan HLA.

• terapi gen dengan Zynteglo: pasien dalam kelompok usia 17 hingga 55 tahun dengan β+ genotipe yang
tidak parah komorbiditas dan berisiko atau tidak memenuhi syarat untuk menjalani transplantasi allo-
HSC tetapi sebaliknya dapat menjalani prosedur terapi gen autologus dengan risiko yang dapat diterima.

Menargetkan eritropoiesis yang tidak efektif—luspatercept

Luspatercept (ACE-536) adalah protein fusi rekombinan yang berikatan dengan ligan spesifik dari
superfamili TGF-β dan meningkatkan pematangan eritroid. Ini adalah terapi yang paling baru disetujui
[Food and Drug Administration (FDA) dan Obat-obatan Eropa Agency (EMA)] untuk pengelolaan TDT.
Persetujuan dari luspatercept didasarkan pada hasil fase 3 PERCAYA percobaan, yang menunjukkan
bahwa luspatercept subkutan menyebabkan pengurangan beban transfusi minimal 33% dari awal
selama minggu 13 hingga 24 ditambah pengurangan minimal 2 unit sel darah merah selama interval 12
minggu ini pada lebih banyak pasien yang signifikan daripada plasebo (21,4% berbanding 4,5%);
persentase pasien dengan pengurangan beban transfusi minimal 33% selama setiap interval 12 minggu
juga lebih besar dengan luspatercept (70,5% versus 29,5%). Pengurangan tingkat SF secara paralel lebih
jauh diamati. Efek samping lebih sering terjadi pada luspatercept dibandingkan dengan plasebo dan
termasuk nyeri tulang, artralgia, pusing, hipertensi, dan hiperurisemia. Hipertensi berkembang pada
10,7% dan kejadian tromboemboli pada 3,6% pasien. Data pada penggunaan jangka panjang dari
luspatercept, aplikasi kehidupan nyata dan penggunaannya dalam populasi pediatrik ditunggu. Lebih
detail tentang obat ini dapat ditemukan dalam teks lengkap pedoman ini.

Poin kunci dan rekomendasi

•Luspatercept dapat dipertimbangkan untuk:

o Pasien yang membutuhkan transfusi sel darah merah secara teratur,

o Usia ≥18 tahun.

• Dosis awal luspatercept yang direkomendasikan adalah 1mg/kg

setiap 3 minggu sekali dengan injeksi subkutan.

• Jika kadar hemoglobin predosis ≥115g/L dan tidak dipengaruhi oleh transfusi baru-baru ini,
pertimbangkan untuk menunda pemberian dosis luspatercept sampai kadarnya ≤110g/L.

• Sebelum pemberian luspatercept, kadar hemoglobin, dan tes fungsi hati termasuk transferase alanin
dan tingkat transferase aspartat harus dipantau untuk memastikan tepat dosis dan metabolisme obat.
• Jika pasien TDT tidak mencapai penurunan beban transfusi sel darah merah setelah minimal 2 dosis
berturut-turut (6 minggu) pada Dosis awal 1mg/kg, tingkatkan dosis luspatercept menjadi 1,25mg.

• Jika pasien mengalami respons yang diikuti oleh kurangnya atau kehilangan respons terhadap
luspatercept, pertimbangkan untuk memulai pencarian faktor penyebab.

• Luspatercept harus dihentikan jika pasien tidak melakukannya mengalami penurunan beban transfusi
setelah 9 minggu pengobatan (pemberian 3 dosis) pada dosis maksimum tingkat atau jika toksisitas yang
tidak dapat diterima terjadi kapan saja.

• Penting untuk memantau setiap pasien TDT yang menerima luspatercept untuk mengetahui tanda dan
gejala kejadian tromboemboli dan memulai pengobatan yang sesuai.

• Tekanan darah harus dipantau sebelum setiap pemberian luspatercept.

• Karena saat ini tidak ada data yang tersedia tentang penggunaan luspatercept di wanita hamil, semua
wanita hamil harus diberi tahu potensi risiko pada janin.

• Keamanan dan kemanjuran luspatercept pada pasien anak belum ditetapkan dan penggunaannya
pada pasien anak di oleh karena itu saat ini tidak direkomendasikan.

DIAGNOSIS AND MANAGEMENT OF THALASSEMIA-RELATED COMPLICATIONS

Penyakit kardiovaskular

Komplikasi kardiovaskular (CV) merupakan yang terdepan penyebab kematian pada penderita
thalassemia, termasuk TDT dan NTDT. Dalam studi kohort kontemporer, bagaimanapun, mortalitas CV
telah menurun secara signifikan, yang mencerminkan mortalitas secara keseluruhan pengurangan
diamati dalam kohort yang sama dicapai oleh yang efektif penerapan modalitas diagnostik dan
terapeutik modern, termasuk terapi khelasi yang dipandu oleh magnetic resonance imaging (MRI)
dengan penggunaan teknik T2*. Kemajuan ini tidak, bagaimanapun, kasus pada populasi thalassemia
dengan terbatas akses ke terapi modern dan oleh karena itu beban global CV penyakit pada thalassemia
tetap tinggi.

Patofisiologi dan fenotipe penyakit KV bergantung pada interaksi antara penyakit utama dan diterapkan

terapi. Berbagai kelainan CV terlihat pada pasien dengan thalasemia. Spektrum penyakit jantung
termasuk kiri atau disfungsi ventrikel kanan, dengan atau tanpa gagal jantung, hipertensi pulmonal,
takiaritmia seperti atrium fibrilasi, bradiaritmia seperti blok atrioventrikular, penyakit katup, perikarditis,
dan miokarditis. CV lebih lanjut gangguan termasuk, peristiwa tromboemboli, yang dihasilkan dari
keduanya trombosis vena atau arteri, penyakit serebrovaskular, bermanifestasi sebagai stroke iskemik
atau hemoragik, dan kelainan, termasuk disfungsi endotel dan peningkatan kekakuan arteri. Di antara
gangguan di atas, kelebihan zat besi kardiomiopati telah lama menjadi bentuk utama penyakit jantung di
pasien thalassemia diobati dengan transfusi tetapi sekarang sedang efektif dicegah dan dikelola dengan
terapi khelasi kontemporer yang dipandu MRI.

Penilaian CV reguler harus menjadi bagian dari multidisiplin program pemantauan dan idealnya harus
dilakukan oleh atau berkonsultasi dengan klinik atau dokter yang berpengalaman dalam penyakit CV di
hemoglobinopathies dan dalam kerjasama erat dengan dokter thalassemia yang merawat. Pemantauan
CV secara teratur harus dilakukan setiap tahun pada semua thalassemia pasien, terlepas dari adanya
sejarah atau gejala penyakit KV. Di hadapan penyakit CV, frekuensi dan isi penilaian CV harus
disesuaikan untuk memenuhi kebutuhan setiap pasien dan interval yang lebih pendek (misalnya, 3 atau
6 bulanan) mungkin diterapkan menurut tingkat keparahan (Gambar 3).3

Pencegahan dan pengobatan penyakit CV di thalassemia terdiri dari dua pilar: optimalisasi penyakit
spesifik terapi (transfusi darah, khelasi besi, multidisiplin perawatan) dan terapi kardioaktif di hadapan
penyakit CV (Gambar 4).39 Gaya hidup yang mendukung kesehatan CV adalah penting bagian dari
pencegahan CV, sedangkan kekhususan penyakit CV di thalassemia harus dipertimbangkan dalam
pengelolaan pasien. Yang terpenting, disfungsi jantung dan gagal jantung dapat reversibel dengan terapi
tepat waktu.

Poin kunci dan rekomendasi

• Penilaian CV reguler harus menjadi bagian dari program pemantauan multidisiplin pasien (C).

• Penilaian dan manajemen CV idealnya dilakukan oleh atau berkonsultasi dengan klinik atau dokter
pengalaman dalam penyakit CV di hemoglobinopathies dan di dekatnya kolaborasi dengan dokter
thalassemia yang hadir (C).

• Terapi khelasi terpandu MRI T2* menunjukkan pendekatan terbaik yang tersedia untuk mencegah
disfungsi jantung terkait zat besi berlebihan (B).

• Di tempat yang kurang penilaian CMR T2*, LV memburuk fungsi dalam ekokardiogram serial pada
pasien yang tergantung pada transfusi dapat digunakan sebagai tanda bahaya untuk toksisitas zat besi
dan harus mendorong eskalasi terapi khelasi yang agresif dan berkelanjutan (B).

• Skrining ekokardiografi untuk hipertensi pulmonal harus menjadi bagian dari penilaian CV tahunan.
Pasien mengalami TRV lebih besar dari 3 m/s harus menjalani kateterisasi jantung untuk memastikan
diagnosis hipertensi pulmonal jika penyebab terdekat tidak dapat diidentifikasi dan diperbaiki (B).

• Terapi khelasi intensif, sebaiknya dengan kombinasi dua obat, diperlukan untuk pasien talasemia
mayor dengan kelebihan besi jantung, dengan atau tanpa disfungsi jantung atau gagal jantung (B).
• Diagnosis penyakit KV harus segera mengoptimalkan terapi spesifik penyakit selain pengobatan
kardioaktif (C).

• Skrining dan pengobatan komorbiditas endokrin dan metabolik sangat penting untuk pencegahan dan
pengelolaan CV penyakit (C).

• Penatalaksanaan terapi kardioaktif harus memperhitungkan fisiologi unik pasien dibandingkan dengan
populasi umum (C).

• Abnormalitas jantung, termasuk disfungsi ventrikel, gagal jantung, dan aritmia, sering reversibel
berikut intensifikasi terapi spesifik penyakit, meskipun setelah beberapa kali minggu atau bulan (C).

• Pilihan gaya hidup yang mempromosikan kesehatan CV (tidak adanya merokok, latihan fisik,
pengendalian berat badan, diet sehat) harus dipromosikan dengan penuh semangat pada pasien
thalassemia

Penyakit hati

Kelebihan zat besi dan hepatitis virus adalah dua penyebab utama penyakit hati pada penderita
talasemia yang mengarah ke kronis peradangan, fibrosis dan akhirnya menjadi sirosis. Pada keadaan
kelebihan zat besi, zat besi yang tidak terikat menumpuk di hepatosit dan menyebabkan stres oksidatif
yang parah dengan produksi racun yang berlebihan ROS, yang menyebabkan peradangan dan fibrosis
hati yang parah. LIC yang diestimasi oleh MRI R2 atau R2* saat ini merupakan metode pilihan untuk
memantau kelebihan zat besi khususnya di organ ini. Chelator besi saat ini mengurangi LIC secara
signifikan dan melambat fibrosis hati.

Virus hepatitis C (HCV) atau virus hepatitis B (HBV) mungkin lebih mempercepat fibrosis hati pada pasien
thalasemia. Pemeriksaan donor darah yang memadai, vaksinasi luas untuk HBV dan akses ke
pengobatan antivirus adalah wajib untuk meminimalkan risiko ini. Lebih khusus lagi, generasi baru agen
antivirus yang bekerja langsung yang sangat efektif dan aman (DAA) saat ini telah menggantikan rejimen
berbasis interferon di lanskap pengobatan HCV dan telah menyederhanakan pengobatan pendekatan
untuk pasien thalasemia dengan HCV kronis infeksi.

Pencapaian kelangsungan hidup thalasemia yang berkepanjangan pasien dalam beberapa tahun terakhir
dikaitkan dengan kelebihan zat besi yang efektif pengobatan dan menurunkan risiko penyakit jantung.
Namun, ada beberapa laporan tentang peningkatan karsinoma hepatoseluler baru-baru ini (HCC).
Berdasarkan pengamatan ini, skrining dua tahunan untuk HCC dengan USG untuk semua pasien
thalassemia sangat direkomendasikan.
Poin kunci dan rekomendasi

• MRI R2 atau R2* adalah metode pilihan untuk menilai besi hati konsentrasi (LIC) dan memantau
efektivitas terapi khelasi (A).

• Deferoxamine, deferiprone, dan deferasirox efektif pada menurunkan total beban besi tubuh serta LIC

• Skrining untuk infeksi kronis HCV dan HBV direkomendasikan pada pasien talasemia (A).

• Vaksinasi terhadap hepatitis B dianjurkan pada semua orang pasien dengan thalassemia yang
seronegatif untuk HBV penanda (A)

• Jika antibodi anti-HCV terdeteksi, keberadaan HCV RNA dalam serum atau plasma harus ditentukan
untuk mengidentifikasi pasien dengan infeksi kronis (A).

• Obat antivirus kerja langsung baru yang bebas IFN dan bebas ribavirin untuk hepatitis C efektif dan
aman pada pasien dengan thalassemia (B).

• Transaminase serum, kadar DNA HBV, dan fibrosis hati penilaian oleh transient elastography adalah
alat utama untuk memandu keputusan pengobatan pada hepatitis kronis HBV (A).

• Nukleosida oral dan analog nukleotida dapat ditoleransi dengan baik dan obat yang efektif untuk
hepatitis kronis HBV, meskipun hilang HbsAg tetap merupakan kejadian langka (A).

• Skrining ultrasonografi dua kali setahun untuk karsinoma hepatoseluler harus dilakukan pada semua
pasien thalasemia (B).

Kelainan pertumbuhan

Kegagalan pertumbuhan pada TDT tetap bertahan meskipun ada kemajuan terapi yang besar. Di masa
lalu, prevalensi kegagalan pertumbuhan dan perawakan pendek pada anak dengan thalassemia
bervariasi dari 30% sampai 60%. Di era saat ini, kepatuhan terhadap transfusi modern dan protokol
chelation besi dan menghindari chelator besi overdosis jelas mengurangi risiko perawakan pendek dan
mungkin berpotensi meningkatkan perkembangan endokrin pada anak-anak dengan TDT.

Patogenesis kegagalan pertumbuhan adalah multifaktorial. Kunci faktor yang berkontribusi terhadap
terhambatnya pertumbuhan pada pasien dengan TM termasuk anemia kronis, kelebihan zat besi terkait
transfusi, dan toksisitas khelasi. Faktor lain yang berkontribusi termasuk hipotiroidisme, hipogonadisme,
defisiensi/insufisiensi GH, defisiensi seng, penyakit hati kronis, kurang gizi, dan psikososial. stres
Pertumbuhan pasien harus dinilai setiap 6 bulan dengan pengukuran akurat tinggi dan berat badan saat
berdiri dan duduk. Diagnosis membutuhkan evaluasi klinis yang cermat untuk menetapkan:

• Perawakan pendek—tinggi di bawah persentil ketiga untuk jenis kelamin dan usia (berdasarkan grafik
pertumbuhan nasional), atau

• Tingkat pertumbuhan lambat—kecepatan pertumbuhan dinyatakan dalam cm/tahun, di bawah 1 SD

untuk usia dan jenis kelamin (berdasarkan kecepatan pertumbuhan grafik), atau

• Tanda-tanda defisiensi hormon hipofisis lainnya (misalnya, gonadotropin, hormon pertumbuhan,

hipotiroidisme sentral)

• Tanda-tanda kemungkinan penyebab lain dari keterlambatan pertumbuhan (kekurangan gizi, penyakit
hati kronis, jantung kronis kegagalan).

Penatalaksanaan terdiri dari optimalisasi transfusi darah; perbaikan gizi dengan diet tinggi kalori
seimbang. Mengoptimalkan khelasi besi dapat dicapai dengan menggunakan khelator oral yang baru
atau terapi khelasi intensif dan gabungan pada pasien dengan kelebihan besi yang parah. Juga, diagnosis
dini dan pengobatan endokrinopati terkait adalah penting. GH rekombinan (rhGH) pengobatan tidak
selalu seefektif yang diharapkan pada anak-anak non-thalassemia dengan GHD.

Poin kunci dan rekomendasi

• Kepatuhan terhadap transfusi modern dan khelasi besi protokol dan menghindari overdosis besi
chelator sangat penting untuk pencegahan perawakan pendek dan endokrin perkembangan anak
dengan TDT (B).

• Meskipun penyebab perawakan pendek pada anak TM adalah tidak dipahami dengan baik, diyakini
multifaktorial dan beberapa parameter harus dievaluasi selama pasien penilaian termasuk pengobatan
penyakit utama, gangguan endokrin, defisiensi nutrisi, dan kondisi komorbiditas (A).

• Penyebab hormonal dari keterlambatan pertumbuhan pada TDT adalah kompleks. Selain
hipotiroidisme dan hipogonadisme, pertumbuhan defisiensi hormon (GH) juga harus dipertimbangkan

• Deposisi besi yang berlebihan di hipofisis dan hati tampaknya menjadi etiologi utama defisiensi GH
atau IGF-I (A).

• Kemanjuran pengobatan rhGH dalam pengelolaan anak-anak dengan TDT dengan kegagalan
pertumbuhan sekunder akibat defisiensi GH telah menjadi bahan perdebatan (A). Kecepatan
pertumbuhan linier yang dicapai setelah pemberian GH eksogen pada anak dengan thalassemia
dilaporkan lebih rendah daripada yang terlihat. pada anak-anak dengan defisiensi GH primer, mungkin
karena GH ketidakpekaan (B).
• Pada dasarnya tidak ada gambaran klinis yang patognomonik menyebabkan kecurigaan defisiensi GH
pada orang dewasa (B).

Komplikasi endokrin

Kelainan endokrin adalah komplikasi TDT yang paling umum. Prevalensi bervariasi karena tingkat yang
berbeda pengobatan diikuti oleh pusat-pusat di seluruh dunia, khususnya tingkat keparahan latar
belakang genetik yang rusak, tingkat hemoglobin dan tingkat beban besi pada berbagai kelompok
pasien. Faktor lain yang berkontribusi adalah peningkatan kelangsungan hidup dewasa.

Komplikasi terkait endokrin termasuk yang berikut:

• Pubertas tertunda dan hipogonadisme: Hipogonadotropik hipogonadisme berkisar dari 50% sampai
100%. Onset dewasa hipogonadisme (AOH) pada pasien TDT berkisar antara 8,3% dan 12%. Komplikasi
ini terutama disebabkan oleh kelebihan besi (A).

• Hipotiroidisme: bervariasi dari 6% sampai 35%.

• Gangguan toleransi glukosa dan diabetes yang bergantung pada insulin mellitus (IDDM): Meningkat
seiring bertambahnya usia dan bervariasi dari 10% sampai 24%. Etiologi IDDM adalah multifaktorial
(faktor genetik, defisiensi insulin, resistensi insulin, dan disfungsi hati akibat hepatitis virus).

• Hipoparatiroidisme: Bervariasi dari 1% sampai 19%. Paling pasien menunjukkan bentuk penyakit yang
ringan.

• Insufisiensi adrenal: “insufisiensi adrenal biokimia” bervariasi hingga 45%, tetapi insufisiensi adrenal
klinis jarang terjadi

Poin kunci dan rekomendasi

• Komplikasi endokrin sangat umum pada pasien TM multitransfusi (A) dan evaluasi berkala untuk
endokrin komplikasi harus dilakukan pada pasien TDT dengan kelebihan zat besi, terutama setelah usia
11 tahun (B).

• Hipotiroidisme subklinis (TSH basal 5–8 mUI/ml) membutuhkan tindak lanjut teratur dan
mengoptimalkan terapi khelasi (B).

• Normalisasi beban besi tubuh total dengan khelasi kombinasi intensif (desferrioxamine plus
deferiprone) bisa membalikkan komplikasi endokrin dari TDT (B).

• Pemantauan pertumbuhan, perkembangan pubertas, reproduksi kemampuan, dan fungsi endokrin

secara umum sangat penting untuk mencapai kualitas hidup yang baik di TDT (B).
Penyakit menular

Infeksi dan komplikasinya sebelumnya adalah yang kedua penyebab kematian tersering pada TDT,22
tetapi saat ini sedang menjadi penyebab utama kematian di negara-negara barat karena, sebagian,
untuk penurunan yang signifikan dalam kematian akibat penyakit jantung yang diinduksi besi.54 Ada
kekurangan studi terkontrol yang mengevaluasi infeksi pada thalassemia. Pengetahuan tentang infeksi
lebih tergantung pada laporan anekdot dan studi eksperimental. Mekanisme kerentanan terhadap
infeksi pada thalassemia masih harus diklarifikasi. Pemahaman yang lebih baik tentang yang
mendasarinya mekanisme dan dampaknya pada infeksi yang berkembang, regional dan perbedaan
berbasis masyarakat dalam risiko infeksi dan langkah-langkah pencegahan dapat berkontribusi pada
pengurangan kematian terkait infeksi pada thalassemia.

Poin kunci dan rekomendasi

• Dokter harus menyadari potensi yang mengancam jiwa infeksi pada thalassemia dan pasien harus
dididik untuk mencari perawatan dini ketika demam berkembang.

• Kontrol homeostasis besi mungkin memiliki manfaat terapeutik melawan infeksi.

• Penghentian sementara deferoxamine dan prompt inisiasi antibiotik sangat disarankan; sedangkan,
pasien dengan beban zat besi dapat terus menggunakan kelator besi oral sintetik seperti deferiprone
dan deferasirox selama demam. Semua episode.

• Transfusi sel darah merah leucodepleted prestorage yang telah telah disimpan <14 hari mungkin
memiliki manfaat terapeutik terhadap infeksi.

• Pedoman penjaminan mutu dan standar peraturan yang ketat harus ditetapkan untuk meningkatkan
keamanan transfusi.

• Indikasi splenektomi dan tindakan pencegahan untuk risiko sepsis pascaplenektomi harus ditinjau
kembali.

Penyakit tulang

Kelainan tulang sering terlihat pada pasien thalassemia dan telah menjadi penyebab utama komplikasi
tulang. Ini perubahan kerangka yang tidak biasa termasuk penurunan kepadatan mineral tulang (BMD),
patah tulang spontan, kelainan bentuk tulang belakang dengan kompresi tulang belakang dan saraf
sering menyebabkan rasa sakit yang parah dan tidak nyaman. Laki-laki dengan TDT tampaknya lebih
sering dan sangat terpengaruh oleh penyakit tulang, menunjukkan kemungkinan jenis kelamin variasi.

Osteoporosis merupakan penyebab utama morbiditas pada pasien dengan thalassemia mayor; itu hadir
di sekitar 40% - 50% pasien. Patogenesisnya meliputi faktor genetic serta komplikasi endokrin (terutama
hipogonadisme), kelebihan zat besi, ekspansi sumsum tulang, defisiensi vitamin, dan kurangnya aktivitas
fisik. Faktor-faktor ini dapat menyebabkan tulang penghancuran melalui peningkatan fungsi osteoklas
dan/atau pengurangan aktivitas osteoblas.

Penatalaksanaan osteoporosis terkait talasemia terdiri dari asupan kalsium dan vitamin D yang cukup,
zat besi yang cukup khelasi, penggantian hormon, dan penghambatan fungsi osteoklas terutama oleh
bifosfonat. Intravena administrasi pamidronate atau asam zoledronic tampaknya lebih efisien daripada
bifosfonat oral. Agen novel lainnya seperti penghambat osteoklas baru, denosumab, teriparatide, dan
antagonis aktivin, sotatercept, sedang diselidiki tetapi efeknya pada osteoporosis yang diinduksi TM
tetap ada terbukti

Poin kunci dan rekomendasi

• Pengecekan tahunan BMD yang dimulai pada masa remaja dianggap sangat diperlukan (C).

• Penanda biokimia metabolisme tulang yang bisa dilakukan setiap tahun: N-telopeptide kolagen tipe I
(NTX), C-telopeptida kolagen tipe I (CTX), alkaline phosphatase (bALP) spesifik tulang (C).

• Aktivitas fisik harus selalu didorong (C).

• Merokok harus dihentikan (C).

• Asupan kalsium yang cukup selama perkembangan tulang bisa meningkatkan massa tulang di masa
dewasa dan dalam kombinasi dengan pemberian vitamin D dosis rendah dapat mencegah tulang
kehilangan dan patah tulang (C).

• Diagnosis dini dan pengobatan diabetes melitus (C).

• Khelasi besi yang adekuat dapat mencegah toksisitas besi pada tulang dan transfusi darah yang cukup
dapat menghambat ekspansi sumsum tulang yang tidak terkontrol (A).

• Penggantian hormon jika diperlukan (A).

• Bifosfonat harus diberikan bersamaan dengan kalsium dan vitamin D dan tidak lebih dari 2 tahun (A).
Splenomegali dan splenektomi

Peningkatan penghancuran sel darah merah oleh sistem retikuloendotelial, khususnya limpa bersama
dengan hemopoiesis ekstrameduler menyebabkan pembesaran limpa (splenomegali). Alasan terapeutik
utama untuk splenektomi pada pasien TDT yang bergantung pada transfusi adalah untuk mengurangi
konsumsi darah dan kebutuhan transfusi dengan tujuan akhir untuk mengurangi kelebihan besi. Namun,
pengaturan pedoman transfusi saat ini kadar hemoglobin pratransfusi yang lebih memadai (90–105g/L)
telah sangat mengurangi kejadian splenomegali dan kebutuhan untuk splenektomi pada pasien TDT.62
Splenektomi seharusnya terbatas pada indikasi tertentu mengingat peningkatan risiko trombosis vena
dan hipertensi pulmonal, bersamaan dengan infeksi yang luar biasa setelah splenektomi (Tabel 2).63–66
Splenektomi harus dihindari pada anak-anak kurang dari 5 tahun karena risiko yang jauh lebih besar dari
sepsis postplenektomi fulminan.

Poin kunci dan rekomendasi

• Ukuran limpa harus dipantau secara hati-hati dan dicatat pada pemeriksaan fisik dan, jika diperlukan,
oleh ultrasonografi.

• Splenektomi adalah intervensi yang direkomendasikan untuk mengurangi konsumsi darah yang
berlebihan dan akibat zat besi yang parah kelebihan muatan. Namun, dokter harus tetap waspada
pendekatan terhadap splenektomi karena beban penyakit yang tinggi terkait dengan splenektomi.
optimal saat ini rejimen transfusi dan khelasi besi memiliki banyak mengurangi kejadian splenomegali
dan kelebihan zat besi pasien talasemia yang bergantung pada transfusi.

• Saat ini, kami tidak merekomendasikan splenektomi sebagai prosedur standar pada pasien dengan
thalassemia (C). Di sana adalah sejumlah besar bukti yang menghubungkan splenektomi dengan
berbagai komplikasi seperti hipertensi pulmonal, silent infark otak, trombosis vena, dan sepsis.
Splenektomi harus dipertimbangkan pada pasien dengan talasemia dalam tiga skenario klinis:
peningkatan kebutuhan darah yang mencegah kontrol yang memadai dengan terapi khelasi besi,
hipersplenisme, dan splenomegali simtomatik (C).

• Saat melakukan splenektomi, pendekatan laparoskopi tampaknya menjadi yang paling

menguntungkan (B).

• Patogen yang paling sering menyebabkan infeksi pada pasien splenektomi adalah Streptococcus
pneumoniae, Haemophilus influenzae tipe B, dan Neisseria meningitis; oleh karena itu, profilaksis imun
direkomendasikan terhadap agen ini setidaknya 2 minggu sebelumnya operasi dan diulang pasca operasi
seperti yang direkomendasikan. Selain itu, vaksinasi influenza tahunan adalah didorong.

• Kemoprofilaksis dengan penisilin oral tergantung pada usia individu dan pendapat dokter yang
merawat (C). Antibiotik profilaksis seumur hidup dengan penisilin oral atau makrolida harus ditawarkan
kepada pasien yang dianggap berisiko tinggi infeksi pneumokokus, termasuk mereka yang sebelumnya
pernah mengalami episode sepsis atau mereka yang menderita penyakit hematologis bersamaan atau
gangguan sistem imun lainnya.

• Dalam praktik saat ini, karena transfusi dan khelasi yang ketat protokol, penyakit ini dikendalikan
dengan sangat baik dan kami melihat lebih sedikit splenektomi daripada sebelumnya. Namun demikian,
besar persentase populasi thalassemia (khususnya di kelompok usia yang lebih tua), sudah splenektomi.
Pasien-pasien ini berada pada peningkatan risiko banyak morbiditas terkait penyakit dan harus diawasi
secara ketat.

• Patuhi pedoman transfusi saat ini untuk mencegah atau menunda splenomegali.

• Bila splenektomi tidak dapat dihindari, pastikan dilakukan imunisasi protokol diikuti.

• Waspadai bahaya trombosis pada peri-dan periode pasca operasi.

• Diskusikan kemoprofilaksis pascaplenektomi dengan pasien/ keluarga dan pastikan mereka sadar akan
bahayanya sepsis pascasplenektomi.

• Mulai pemberian antibiotik parenteral yang tepat jika dicurigai sepsis sambil menunggu hasil kultur.

Perawatan gigi

Penderita thalassemia menunjukkan kecenderungan karies yang lebih tinggi, tingkat plak, gingivitis, dan
skor periodontitis dibandingkan subjek kontrol. 67 Ini mungkin disebabkan oleh kebersihan mulut yang
buruk, kebiasaan makan yang tidak benar, kurangnya kesadaran gigi, berkurangnya laju aliran saliva, dan
perawatan gigi yang terabaikan. Sebagai pasien dengan TDT mengembangkan perubahan orofasial
terkait penyakit tertentu, kesadaran akan perubahan ini penting untuk perawatan gigi yang tepat

Poin kunci dan rekomendasi

• Dokter gigi perlu mengetahui manifestasi orofasial dari thalassemia sehingga dapat diidentifikasi
secara dini dan dikelola dengan tepat.

• Pasien dengan TDT berisiko lebih tinggi mengalami gigi karies dan penyakit periodontal.

• Pasien harus dijaga ketat dalam program pencegahan dengan tindak lanjut teratur. Instruksi
kebersihan mulut, saran diet, dan tindakan pencegahan termasuk profilaksis, aplikasi fluoride, dan
fissure sealant harus diterapkan untuk meminimalkan kebutuhan prosedur gigi invasif.

• Hubungan dekat dengan tim hematologi diperlukan untuk menentukan potensi komplikasi saat
melahirkan secara invasive perawatan gigi dan langkah-langkah yang dilakukan untuk mengurangi risiko.
• Faktor predisposisi infeksi pada pasien thalassemia termasuk anemia berat, kelebihan zat besi,
splenektomi, dan berbagai kelainan imun. Pedoman mengenai profilaksis antibiotik bervariasi dari satu
negara ke negara dengan beberapa merekomendasikan profilaksis yang serupa dengan yang digunakan
untuk pencegahan endokarditis bakterial.

• Koreksi gigi anterior rahang atas yang bergeser dan meningkat overjet harus dilakukan untuk
meningkatkan estetika, mengurangi kerentanan terhadap trauma, menghindari peradangan gingiva, dan
meningkatkan kemampuan fungsional. Dianjurkan agar perawatan ortodontik dimulai sedini mungkin,
berkonsentrasi pada pendekatan preventif dan interseptif.

• Semua pasien idealnya memiliki perawatan gigi yang komprehensif penilaian dengan dokter gigi lokal
mereka sebelum dimulainya terapi bifosfonat, untuk memastikan bahwa mereka adalah sebagai fit
secara gigi jika memungkinkan dan waspadai komplikasi terkait bifosfonat (osteonekrosis terkait
bifosfonat rahang). Nasihat gigi preventif harus diberikan, menekankan pentingnya melaporkan gejala
apa pun seperti gigi lepas, nyeri, atau bengkak, sesegera mungkin.

PSYCHOSOCIAL ISSUES AND ORGANIZATION OF CARE

Kesuburan dan kehamilan

Harapan memiliki keluarga—aspek kunci kualitas hidup—merupakan aspirasi penting bagi pasien TDT.
Meskipun kesuburan spontan dapat terjadi pada transfusi yang baik dan pasien well-chelated dengan
pubertas spontan dan normal fungsi menstruasi, mayoritas adalah subfertil terutama karena
hipogonadisme hipogonadotropik sebagai akibat hemosiderosis transfusional.69 Mereka yang gagal
mencapai kehamilan secara spontan memerlukan teknik reproduksi berbantuan (ART). Kehamilan yang
direncanakan sangat penting baik secara spontan maupun ART konsepsi, karena kehamilan pada pasien
dengan TM tinggi risiko bagi ibu dan bayinya.70 Namun, risiko ini dapat diminimalkan melalui konseling
pra-kehamilan yang melibatkan berbagai anggota tim multidisiplin: ahli hematologi, spesialis kedokteran
reproduksi, ahli jantung, dan dokter kandungan, bersama dengan perawat spesialis

Poin kunci dan rekomendasi

• Kelebihan zat besi di hipofisis merupakan penyebab utama infertilitas pada wanita.

• Kehamilan yang berhasil dapat dicapai pada talasemia mayor meskipun induksi ovulasi karena fungsi
ovarium biasanya diawetkan.

• Ovulasi pada wanita dan spermatogenesis pada pria dapat terjadi diinduksi oleh terapi gonadotropin
eksogen.

• Penatalaksanaan infertilitas memerlukan perencanaan yang cermat dan persiapan.

• Induksi ovulasi hanya boleh dilakukan oleh tim reproduksi spesialis.

• Beberapa faktor harus dipertimbangkan sebelumnya mendorong wanita dengan thalassemia mayor
untuk memulai pada kehamilan. Ini termasuk derajat yang sudah ada sebelumnya gangguan jantung dan
disfungsi hati, serta kemungkinan penularan virus secara vertikal.

• Kehamilan itu sendiri tidak mengubah riwayat alami thalassemia—aman, asalkan dimulai sejak awal
dengan benar pengobatan dan memiliki fungsi jantung istirahat yang normal. Jika fungsi jantung
memburuk selama kehamilan, deferoxamine dapat digunakan dengan hati-hati setelah trimester
pertama.

Gaya hidup dan kualitas hidup

Padahal TDT adalah kondisi yang memberatkan, membutuhkan seumur hidup pengobatan dan tindak
lanjut yang dekat dan seringkali bisa menjadi rumit oleh komplikasi yang timbul dari banyak sistem yang
berbeda, pasien dengan thalassemia yang dirawat secara optimal sekarang dapat menikmati kehidupan
dan gaya hidup yang hampir normal, dan mengalami fisik dan emosional yang utuh perkembangan dari
masa anak-anak hingga dewasa.

Poin kunci dan rekomendasi

• Pendekatan holistik untuk perawatan pasien mencakup pengakuan kebutuhan akan integrasi sosial
dan kehidupan yang “normal”.

• Dokter yang merawat harus dapat memberikan nasihat tentang masalah gaya hidup.

• Aktivitas fisik harus didorong tetapi kondisinya setiap individu pasien harus dikenali dan komorbiditas
diidentifikasi. Penilaian kardiovaskular dan ergometri jika tersedia harus dilakukan sebelum
merekomendasikan latihan dan aktivitas.

• Waktu klinik dan transfusi harus fleksibel dan diperhitungkan mempertimbangkan komitmen pasien,
seperti pendidikan dan pekerjaan mereka. Ketersediaan beberapa malam dan akhir pecan sesi klinik dan
transfusi sangat dianjurkan.

• Penghubung dengan guru dan pemberi kerja untuk memberikan pemahaman tentang kondisi dan
pengelolaannya diperlukan.

• Diperlukan pemantauan rutin terhadap pertumbuhan, dan nutrisi faktor seperti asupan kalori dan
defisiensi mikronutrien harus dipertimbangkan dalam kasus pertumbuhan yang buruk. Layanan ahli gizi
sangat membantu dalam hal ini.

• Suplemen zinc dapat diberikan pada kasus defisiensi, miskin pertumbuhan dan pengurangan massa
tulang, tetapi tidak dianjurkan rutin untuk semua pasien.
• Pembatasan zat besi dianjurkan pada pasien pada rejimen transfusi rendah dengan pretransfusi
rendah hemoglobin.

• Suplemen kalsium dan vitamin D direkomendasikan untuk semua pasien dengan dosis 2000 IU per
hari, disertai dengan pengukuran kadar vitamin D setiap 6 bulan. Diet tinggi kalsium juga dianjurkan
(melalui susu, ikan, keju, dll.).

• Suplemen asam folat hingga 1mg/hari dibutuhkan untuk semua pasien dengan kadar hemoglobin
rendah. Tambahan untuk semua pasien dapat dipertimbangkan, karena risiko thrombosis dapat
dikurangi dan toksisitas rendah.

• Diet kaya makanan dengan kandungan vitamin E tinggi, seperti telur dan minyak sayur dianjurkan.
Penggunaan berkepanjangan suplemen memerlukan penelitian lebih lanjut.

• Suplemen vitamin C direkomendasikan, bersamaan dengan infus deferoxamine dengan dosis

2-3mg/kg/hari, atau jika defisiensi terbukti.

• L-carnitine mungkin bermanfaat dengan dosis 50mg/kg/hari, meskipun hati-hati harus dilakukan pada
pasien dengan disfungsi tiroid.

• Tidak ada cukup bukti tentang manfaat jangka panjang dari rumput gandum.

• Silymarin dengan dosis 140mg tiga kali sehari dianjurkan jika terdeteksi keterlibatan hati, dan dengan
konsultasi dengan ahli hepatologi.

• Konsumsi alkohol dan tembakau serta penyalahgunaan zat harus dihindari.

• Penilaian kualitas hidup harus menjadi bagian dari rutinitas evaluasi kemajuan setiap pasien, dan
semoga bermanfaat juga menyoroti masalah dalam penyampaian layanan

Dukungan psikologis

Secara keseluruhan, meskipun kurangnya skala besar, acak, bukti percobaan terkontrol dilakukan
dengan pasien dengan thalassemia, ada kohort kasus terkontrol yang tak terhitung banyaknya studi
analitis untuk menunjukkan bahwa kesejahteraan psikologis berdampak pada kepatuhan pengobatan
penyakit kronis secara umum (B).72-78 Dalam thalassemia, laporan yang diterbitkan untuk
menunjukkan keterkaitan ini terutama studi deskriptif (C). Sebuah meta-analisis akan menunjukkan
bahwa upaya yang lebih baru lebih ke arah investigasi kelas B (biasanya studi tambahan melekat pada uji
coba terkontrol yang kuat di area klinis lainnya). Namun, kurangnya instrumen seragam dan standar
pengukuran melemahkan penilaian ini. Temuan sampai saat ini Menyarankan bahwa:

• Kesejahteraan psikologis berdampak pada kepatuhan terhadap khelasi pengobatan di TDT dan
karenanya pada kelangsungan hidup (C).

• Penderita thalassemia rentan mengalaminya tantangan psikologis (C).

• Hasil kesehatan yang dilaporkan pasien menunjukkan bahwa khelasi oral terapi memiliki dampak yang
menguntungkan, relatif terhadap khelasi parenteral (B).

• Investigasi neuropsikologis terhadap defisit kognitif menunjukkan bahwa ada masalah intelektual dan
psikopatologis yang jelas pada sejumlah kecil thalassemia pasien (B).

• Manfaat dukungan psikologis telah disarankan menggunakan berbagai pendekatan (C) yang meliputi:

o menargetkan perubahan dalam praktik organisasi kelembagaan

o sesi kelompok pasien

o terapi keluarga

o kamp khelasi pasien

• Pada semua penyakit kronis, kesinambungan perawatan komprehensif di seluruh umur sangat penting
untuk jangka panjang, bermanfaat hasil kesehatan (A). Dukungan kelembagaan kelembagaan untuk tim
multidisiplin sangat penting (A). Ada semakin banyak bukti yang menyoroti masalah terkait dengan
transisi dari perawatan anak ke dewasa penyakit dalam pada penyakit kronis yang diturunkan (B).
Langka dan penyakit yang terabaikan memperumit model alokasi sumber daya dan menyebabkan
perbedaan kesehatan yang mencolok (A). Pada thalasemia, masalah ini diketahui dan laporan dari
komite ahli merekomendasikan untuk mengatasinya, tetapi tidak ada studi formal tentang masalah
tersebut, apalagi standar bukti.

Sedangkan bukti kelas A dan B untuk dukungan psikologis di thalassemia langka, pengalaman di
beberapa thalassemia besar pusat sangat menyarankan bahwa kesejahteraan psikologis adalah kunci
untuk kepatuhan dan hasil.

• Dukungan ahli psikologis harus tersedia di semua pusat yang berspesialisasi dalam perawatan
thalassemia (C).

• Dukungan psikososial tambahan yang diberikan oleh spesialis terlatih (misalnya, pekerja sosial atau
spesialis kesehatan keluarga atau anak) harus disesuaikan dengan usia pasien

o Anak-anak (pada umumnya, A, thalassemia C)

o Remaja – transisi (secara umum, B, talasemia C)

o Orang dewasa yang lebih tua – masalah nyeri (umumnya, A, thalassemia C)

Pendanaan untuk layanan dukungan psikologis klinis bisa jadi lebih luas dicapai jika dirancang dengan
baik, multisenter, studi intervensi menggunakan instrumen standar umum dilakukan untuk
mengevaluasi manfaat dukungan psikologis dan psikososial terhadap kepatuhan pengobatan.
Penggunaan pendekatan ilmu perilaku dan sosial yang mapan dalam studi semacam itu perlu
mengidentifikasi komponen aktif “dukungan psikologis” yang paling sesuai untuk pasien thalassemia.

Perawatan multidisiplin

Sifat TDT seumur hidup dan multiorgan memaksakan pendekatan multidisiplin untuk perawatan pasien.
Seiring kemajuan pasien Dalam beberapa tahun, kebutuhan dasar dalam transfusi darah dan khelasi
besi, bahkan jika dan bila disediakan secara tepat dan sesuai dengan standar internasional, secara
bertahap menjadi tidak mencukupi. untuk mempertahankan hidup, mempertahankan kesejahteraan,
dan mencapai integrasi sosial. Untuk alasan ini, spesialis dalam beberapa disiplin ilmu kedokteran
termasuk tetapi tidak terbatas pada jantung, hati, dan endokrin dipanggil untuk berkontribusi dengan
memantau dan menawarkan secara proaktif pengelolaan toksisitas besi dan disfungsi organ di mereka
bidang keahlian.79 Contoh struktur tim interdisipliner untuk perawatan gangguan hemoglobin seperti
yang disarikan dari beberapa Pusat Referensi Eropa yang mapan dengan hasil pasien yang sukses
disajikan pada Tabel 3. jadwal yang disarankan untuk penyelidikan klinis dan laboratorium multidisiplin
dan tindak lanjut pasien dengan TDT adalah disediakan dalam Tabel 4.