Tugas Makalah (CRS)

*Kepaniteraan Klinik Senior/ G1A217114

**Pembimbing dr. Sabar Hutabarat, Sp.A

Tatalaksana Iron Overload pada Hemoglobinopati

M.Herpian Nugrahadil, S.Ked* dr. Sabar Hutabarat, Sp.A**

KEPANITERAAN KLINIK SENIOR

BAGIAN ILMU KESEHATAN ANAK RSUD RADEN MATTAHER JAMBI
FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS JAMBI
2018
 BAB I
PENDAHULUAN

1. ABSTRAK
Hemoglobinopathi, thalassemia dan anemia sel sabit merupakan salah
satu penyakit monogenic paling sering di dunia. Transfusi sangat berperan
besar pada prognosis mereka, tetapi dapat memprovokasi kejadian iron
overload , yang menginduksi beberapa kerusakan organ. Iron overload
berkaitan dengan akumulasi dari besi yang dirilis dari hemolisis dan
ditransfusikan sel darah merah, tetapi juga pada pasien thalassemia,untuk
eritropoiesis sekunder yang tidak efektif, sehingga meningkatkan penyerapan
besi di usus melalui produksi hepcidin yang menurun. Kadar besi jantung
yang overload merupakan penyebab utama kematian di talasemia di negara-
negara maju , dan berperan dalam kerusakan hati yang parah pada anemia sel
sasbit . Pemantauan berkala dengan Magnetic Resonance Imaging (MRI)
menggunakan T2 infark miokard * (ms) dan konten besi hati (LIC) (mg besi/g
berat kering) merupakan standar perawatan pasien kronis dengan transfusi.
Penghitungan kadar serum ferritin berkala merupakan hal yang penting pada
pasien dengan transfusi. Ada tiga terapi kelasi besi yang tersedia hingga saat
ini, deferoxamine, secara subkutan atau intravena, dan dua chelators oral,
deferiprone dan deferasirox. Artikel ini akan meninjau karakteristik utama
dari obat ini dan indikasi mereka.

2
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
1. Kebutuhan Transfusi
Thalassemia disebabkan oleh mutasi yang dipengaruhi oleh produksi
dari rantai globin. Keparahan anemia tergantung dari tingkat ketidak
seimbangan antara produksi rantai a dan b, yang dikaitkan dengan akumulasi
rantai globin bebas, generasi oksigen reaktif, kerusakan membran, apoptosis,
dan gangguan eritropoiesis. Secara klinis, beberapa pasien memiliki sindrom
thalassemic mayor (penyakit mereka disebut Thalassemia dengan transfuse
tergantung , sebelumnya disebut Cooley's anemia), dan memerlukan transfusi
bulanan untuk mempertahankan Hb secara permanen dengan tingkat > 9 – 10
g / dL, ambang menunjukkan untuk memungkinkan pertumbuhan dan
aktivitas normal. Pasien lain memiliki anemia ringa (penyakit mereka disebut
talasemia intermedia , atau Thalassemia bebas transfusi). Survei baru-baru ini
telah menunjukkan bahwa komplikasi parah jangka panjang, seperti hipertensi
pulmoner, thromboembolic insiden, hematopoietic extramedullary tumor
memiliki frekuensi tinggi pada pasien NTDT, dan transfuse rutin menurunkan
risiko Kejadian. Oleh karena itu pasien NTDT mungkin dianjurkan untuk
mengikuti program transfusi reguler .
Kebutuhan transfusi sangat berbeda pada pasien dengan SCD.
Polimerisasi HbS menginduksi oklusi di mikrosirkulasi oleh sel-sel merah
sabit, dan anemia hemolitik kronis. Dasar rata-rata tingkat Hb adalah sekitar 8
g/dL. Eritropoiesis adalah dalam banyak kasus sangat aktif dalam SCD
pasien, dan peningkatan produksi retikulosit ini meredakan anemia. Transfusi
mungkin diperlukan dalam keadaan darurat, untuk memperbaiki Penurunan
tingkat Hb mendadak (dalam kasus infeksi, sakit, infeksi Parvovirus B19, atau
sequestrasi limpa). Transfusi mungkin juga bertujuan untuk membawa sel
merah deformable baru,(dalam hal stroke, sindroma dada akut) atau pada

3
 pasien dengan vasculopathy otak untuk mencegah episode pertama
kekambuhan stroke.
2. Etiologi Iron Overload pada Hemoglobinopati
Akumulasi berasal dari 3 sumber yang berbeda pada pasien dengan
hemoglobinopathies, tarif yang berbeda menurut dis-kemudahan dan
perawatan:
1. hemolisis melepaskan Hb yang terikat dengan besi yang akan di makan oleh
makrofag. Besi yang diperlukan untuk sintesis Hb biasanya dibawaoleh
transferrin menuju sumsum tulang untuk menghasilkan sel-sel darah merah
yang baru. Namun, ketika hemolisis sangat tinggi, kemampuan transferrin
untuk mengikat besi juga kewalahan , besi bebas ikatan transferrin (NTBI)
muncul dan terakumulasi lalu meracuni parenchyma terutama jantung dan
endokrin. Telah terbukti bahwa NTBI memasuki myocytes melalui saluran
kalsium L dan hepa-tocytes melalui carrier SLC39A14, juga disebut ZIP14;
2. dalam penyakit-penyakit yang ditandai dengan eritropoiesis tidak efisien, baik
Thalasemia atau sindrom myelodysplactic, besi tidak di pakai sempurna
melalui eritropoiesis. Selain itu, produksi hepcidin ditekan dan penyerapan
besi meningkat. mekanisme ini menjelaskan mengapa pasien NTDT mungkin
memiliki overload besi yang signifikan bila mereka tidak di transfuse ;
3. satu mililiter sel darah merah membawa 1,08 mg zat besi. Besi yang berasal
dari sel-sel darah merah yang ditransfusikan awalnya terakumulasi di
makrofag, tetapi kemudian terakumulasi di hati. Dalam satu tahun transfusi
untuk pasien thalassemic dengan berat 60 kg membawa 9 g besi. Di SCD
pasien menjalani rejimen transfuse kronis, di antaranya transfusi tidak
bertujuan untuk meningkatkan tingkat Hb tetapi untuk mengurangi persentase
HbS, exchange transfusion lebih disarankan untuk transfusi sederhana, karena
itu menurunkan jumlah global besi.
Overload besi jantung adalah penyebab utama kematian pada pasien dengan
talasemia yang memerlukan transfusi kronis. Target utama untuk Overload besi

4
adadlah juga hati, kelenjar endokrin, terutama pankreas dengan karena itu risiko
Sirosis, diabetes, hipotiroidisme, Hipoparatiroidisme, dan infertilitas. Hubungan
antara iron overload dan kematian di SCD sulit untuk di analisa, karena pasien
dengan iron overload karena transfusi juga mereka yang memiliki tingkat
keparahan penyakit lebih besar dan memerlukan transfusi kronis. Jantung relatif
mengkompensasi dan besi disimpan terutama di hati. Dalam sebuah studi dari 141
pasien dengan SCD yang meninggal di umur dewasa, usia rata-rata 36 ±11 tahun,
Darbari et al. menemukan bahwa 16 (11.4%) memiliki sirosis dan 10 (7.1%) besi
overload; tujuh 16 (43.8%) pasien dengan sirosis telah besi overload
dibandingkan dengan 3 dari 125 tanpa cirrhos adalah (2.4%) (P < 0.001).
3. Pemantauan Iron Overload
Berdasarkan rekomendasi Perancis indikasi terapi Kelasi Besi pada pasien
thalassemia adalah sudah menjalani transfuse lebih dari 20 kali , atau kadar
serum ferritin > 1000 mg/L. Tujuan Kelasi Besi adalah untuk menjaga level
Ferritin ≤ 1000 mg/L . Pada pasien dengan SCD, rekomendasi yang disarankan
untuk memulai terapi Kelasi Besi adalah LIC > 7 mg Fe/Berat Bersih, atau
transfusional rate > 100 mL/kg, atau beberapa kali level ferritin > 1000 mg/L .
4. Kelasi Besi
Ada Tiga terapi Kelasi Besi yang tersedia hingga saat ini, deferoxam-ine
(Desféral® ), deferiprone (Ferriprox® ), and deferasirox (Exjade® ). Keterangan
lengkap masing – masing tertera pada Tabel 1.
Deferoxamine (DFO) merupakan terapi Kelasi Besi Pertama.
DFO telah teruji baik pada thalassemia dan pada SCD.
Pemberian dosis untuk anak – anak harus lah setengah dari indikasi
yang tertera pada tabel 1, dengan alas an untuk Pertumbuhan. Neurotoksisitas
(Pendengaran , penglihatan) harus di periksa setiap tahun nya, terlebih ketika
DFO di berikan pada pasien – pasien dengan kadar Fe yang Rendah.
Keharusan penggunaan Obat secara Intravena mau pun subkutan dalam 8–12

5
jam , 5 hari / minggu Membuat terapi Kelasi besi menjadi beban bagi
sebagian Pasien, dan menjelaskan rendah nya kepatuhan dalam terapi DFO.
Deferiprone merupakan Chelator oral pertama. Di Prancis Terapi ini di
indikasikan pada pasien – pasien dengan thalassemia . terapi ini sangat aktif
dalam mengatasi Iron Overload di jantung , lebih baik jika di kombinasikan
dengan DFO . Deferiprone dapat menyebabkan Neutropenia, yang
membutuhkan pemantauan Neutrofil berkala setiap Minggunya . dan belum
teruji untuk pasien – pasien dengan SCD.
Deferasirox diindikasikan pada pasien – pasien dengan thalassemia
berusia diatas 6 tahun dan di atas usia 6 tahun, dan sudah teruji untuk SCD.
Efek samping utama adalah Bercak-bercak pada kullit, Masalah GI dan
peningkatan serum creatinine pada 30% pasien. Secara umum , keamanan nya
baik, Terlebih pada thalassemia daripada SCD .
Kesimpulan nya, Terapi kelasi dangat di butuhkan pada pasien –
pasien dengan transfuse kronis untuk mencegah morbiditas dan mortalitas,
khususnya pada thalassemia, dan akhir-akhir ini juga pada SCD. Obat –
obatan telah di buktikan efektif , akan tetapi terapi harian ini sangat
membutuhkan kepatuhan oleh karena itu edukasi, dukungan moral merupakan
hal penting untuk meningkatkan kepatuhan pasien.

6
 Daftar Pustaka

1. Weatherall DJ. The challenge of haemoglobinopathies in resource-poor

countries. Br J Haematol 2011;154:736–44.
2. Thuret I, Pondarré C, Loundou A, Steschenko D, Girot R, Bachir D, et al.
Complications and treatment of patients with b-thalassemia in France: results
of the National Registry. Haematologica 2010;95:724–9.
3. Taher A, Vichinsky E, Musallam K, Cappellini MD, Viprakasit V, Thalas-
saemia International Federation. Guidelines for the management of Non
Transfusion Dependent Thalassemia (NTDT). Nicosia: Cyprus; 2013.
4. Adams RJ, McKie VC, Hsu L, Files B, Vichinsky E, Pegelow C, et al.
Prevention of a first stroke by transfusions in children with sickle cell anemia
and abnormal results on transcranial doppler ultrasonography. N Engl J Med
1998;339:5–11.
5. Jenkitkasemwong S, Wang CY, Coffey R, Zhang W, Chan A, Biel T, et al.
SLC39A14 is required for the development of hepatocellular iron overload in
murine models of hereditary hemochromatosis. Cell Metab 2015;22:138–50.
6. Nemeth E. Hepcidin beta-thalassemia major. Blood 2013;122:3–4.
7. Carmaschella C, Nai A. Ineffective erythropoiesis and regulation of iron
status in iron loading anemias. Br J Haematol 2016;172: 512–23.
8. Fasano RM, Leong T, Kaushal M, Sagiv E, Luban NL, Meier ER. Effec-
tiveness of red blood cell exchange, partial manual exchange, and simple
transfusion concurrently with iron chelation therapy in reducing iron over-
load in chronically transfused sickle cell anemia patients. Transfusion
2016;56:1707–15.
9. Borgna-Pignatti C, Cappellini MD, De Stephano P, Del Vecchio GC, Forni
GL, Gamberini MR, et al. Survival and complications in thalassemia. Ann NY
Acad Sci 2005;1054:40–7.
10. Rachmilewitz EA, Giardina PJ. How I treat thalassemia. Blood
2011;118:3479–88.
11. Ballas SK. Iron overload is a determinant of morbidity and mortality in adults
with sickle cell disease. Semi Hematol 2001;38:30–6.
12. Vichinsky E, Butensky E, Fung E, Hudes M, Theil E, Ferrell L, et al.
Comparison of organ dysfunction in transfused patients with sickle cell
disease or beta thalassemia. Am J Hematol 2005;80:70–4.
13. De Montalembert M, Ribeil JA, Brousse V, Guerci-Bresler A, Aspasia
Stamatoullas A, Vannier JP, et al. Cardiac iron overload in chronically
transfused patients with thalassemia, sickle cell anemia, or myelodysplastic
syndrome. PLoS One 2017;12:e0172147.

7
14. Darbari DS, Kple-Faget P, Kwagyan J, Rana S, Gordeuk VR, Castro O.
Circumstances of death in adult sickle cell disease patients. Am J Hematol
2006;81:858–63.
15. Anderson LJ, Holden S, Davis B, Prescott, Charrier CC, Bunce NH, et al.
Cardiovascular T2-star (T2*) magnetic resonance for the early diagnosis of
myocardial iron overload. Eur. Heart J 2001;22:2171–9.
16. Modell B, Khan M, Darlison M. Survival in beta thalassaemia major in the
UK: data from the UK Thalassaemia register. Lancet 2000;355:2051–2.
17. HAS Syndromes thalassémiques majeurs et intermédiaires. www.has-
sante.fr/portail/upload/docs/application/./pnds thalassemies final web
18. HAS Syndromes drépanocytaires majeurs de l’enfant et de l’adolescent.
www.has-sante.fr/portail/upload/docs/.04/ald 10 pnds drepano enfant web.pdf.
19. Hoffbrand V, Taher A, Cappellini MD. How I treat transfusional iron over-
load. Blood 2012;120:3657–69.