Machine Translated by Google

Buku Pegangan Neurologi Klinis, Vol. 111 (seri ke-3)

Neurologi Anak Bagian I O.
Dulac, M. Lassonde, dan HB Sarnat, Editor © 2013
Elsevier BV Hak cipta dilindungi undang-undang

Bab 16

Patofisiologi Cerebral Palsy

STE´ PHANE MARRET1,2 *, CATHERINE VANHULLE1 , DAN ANNIE LAQUERRIERE2,3

1
Departemen Kedokteran Neonatal dan Pusat Pendidikan Fungsional Anak, Rumah Sakit Universitas Rouen, Rouen, Prancis
2
Tim Wilayah INSERM ERI 28, Institut Penelitian dan Inovasi Medis Rouen, Fakultas Kedokteran, Universitas Rouen,
Rouen, Prancis
3
Laboratorium Patologi, Rumah Sakit Universitas Rouen, Rouen, Prancis

Cerebral palsy (CP) adalah serangkaian sindrom gangguan postur
dan motorik nonprogresif, menyebabkan keterbatasan aktivitas,
dan sering disertai dengan gangguan perkembangan saraf lainnya
seperti defisit kognitif atau visual tertentu (Bax et al., 2006). Hampir
setengah dari kecacatan ini didiagnosis pada anak yang lahir
prematur dan setengahnya lagi didiagnosis pada anak yang lahir
cukup bulan (Expertise INSERM, 2004). CP biasanya diklasifikasikan
ke dalam subtipe berdasarkan topografi (quadriplegia, diple-gia,
hemiplegia, atau gangguan ekstrapiramidal) yang sering diakibatkan
oleh berbagai gangguan pada area berbeda dalam sistem saraf
yang sedang berkembang, terjadi di dalam rahim, saat melahirkan,
atau setelah lahir selama 2 tahun pertama kehidupan. Kerentanan
struktur otak yang berbeda dan jenis kecacatan yang terkait dengan
CP sangat dipengaruhi oleh usia kehamilan dimana perkembangan
otak berubah. Pemahaman yang lebih baik mengenai mekanisme
kejadian CP sub-tipe sangat dibutuhkan untuk mengarah pada
strategi perlindungan otak dan pencegahan CP karena perubahan
dalam praktik obstetri dan pengembangan perawatan neonatal
selama 25 tahun terakhir hanya berdampak kecil pada tingkat CP
(Nelson , 2008).
FAKTOR PENYEBAB
Studi epidemiologi dan neuroimaging berbasis populasi manusia,
khususnya pencitraan nuklir magnetik resonansi (MRI), adalah cara
terbaik untuk mengidentifikasi fisiopatogenesis berbagai subtipe
CP.
Pada bagian pertama kehamilan hingga usia kehamilan 24
minggu, terjadi neurogenesis kortikal dan ditandai dengan proliferasi,
migrasi, dan pengorganisasian sel prekursor saraf, kemudian
neuron. Hal ini dapat diubah oleh defisit genetik atau kelainan yang
didapat (virus atau toksik).
mengakibatkan malformasi langka seperti lissencephaly atau agyria-
pachygria, heterotopia nodular, polymicrogyria, schizencephaly,
dan displasia kortikal.
Pada bagian kedua kehamilan, peristiwa pertumbuhan dan
diferensiasi (pertumbuhan aksonal dan dendrit, pembentukan
sinapsis, dan mielinisasi) serta proses stabilisasi (apoptosis sel
saraf, regresi neurit, eliminasi sinapsis berlebihan) dan spesialisasi
sirkuit dominan dan bertahan setelah lahir dan maksimal selama 2
tahun pertama kehidupan. Faktor lingkungan seperti hipoksiaiskemia
terlibat dalam terjadinya CP pada tahap perkembangan otak ini.
Faktor-faktor ini bisa cukup parah untuk menentukan cedera
destruktif yang terlihat menggunakan pencitraan standar (misalnya
pemeriksaan ultrasonografi atau MRI), terutama pada white matter
pada bayi prematur dan pada grey matter serta inti batang otak
pada bayi baru lahir cukup bulan. Selain itu, hal ini terjadi pada
otak yang belum matang dan dapat mengubah rangkaian peristiwa
perkembangan yang luar biasa. Oleh karena itu CP adalah hasil
dari mekanisme destruktif dan perkembangan.
Gangguan suplai oksigen ke janin dan asfiksia otak secara
klasik dianggap sebagai faktor penyebab utama yang menjelaskan
terjadinya CP. Namun cedera lahir atau asfiksia lahir yang terdefinisi
secara klinis merupakan penyebab sebagian kecil kasus CP.
Beberapa faktor noniskemik kini telah diketahui dalam penelitian
epidemiologi pada manusia dan penelitian eksperimental pada
hewan (Gambar 16.1). CP jarang terjadi akibat malformasi otak
akibat defisit genetik atau kerusakan perinatal akibat kejadian
asfiksia akut (Gambar 16.2). Pada sebagian besar kasus CP, faktor
penyebab tidak bekerja sendiri-sendiri, namun bersinergi sehingga
menimbulkan gangguan. Seperangkat predisposisi

*Korespondensi ke: Ste´phane Marret, Departemen Kedokteran Neonatal dan Pusat Pendidikan Fungsional Anak.
Rumah Sakit Universitas Rouen, 1 Rue de Germont, F-7600 Rouen, Prancis. Telp: þ.33.2.32.88.80.97, Faks: þ.33.2.32.88.86.33, Email:
stephane.marret@chu-rouen.fr
Machine Translated by Google
170
Faktor penyebab Cerebral Palsy antara usia kehamilan 20 minggu
dan periode neonatal
Predisposisi Faktor perinatal akut atau
faktor subakut
• Kelahiran prematur • Hipoksia-Iskemia-
• IUGR Reperfusi
• Penyakit pembuluh darah • Infeksi-Peradangan
kehamilan
• Hormon atau
Faktor pertumbuhan
kekurangan
• Beracun – Di dalam rahim
menekankan
Jendela untuk pencegahan
Gangguan Lesi destruktif
perkembangan
Jendela untuk diperbaiki
Disabilitas motorik dan kognitif
Gambar 16.1. Faktor penyebab Cerebral Palsy antara 20 minggu
masa kehamilan dan masa neonatal.
faktor antenatal, kejadian akut atau subakut perinatal,
dan faktor-faktor yang memberatkan pascakelahiran bertindak bersama-sama
perkembangan otak janin dan bayi baru lahir berubah
pematangan otak dan menyebabkan CP.
Faktor predisposisi
Faktor predisposisi antenatal meliputi berbagai genetik,
faktor epigenetik, dan lingkungan:
• Kelainan bawaan. Ada pengamatan yang konsisten bahwa anak-
anak dengan CP memiliki lebih banyak kelainan bawaan
kelainan (bibir sumbing dan langit-langit mulut, hipospadia, usus
atresias...) dibandingkan anak-anak lain (Firaun, 2007).
• Faktor genetik. Mereka dapat mempengaruhi risiko CP
sepanjang rangkaian peristiwa yang mengarah ke CP. Sebuah
peningkatan risiko CP telah diamati pada beberapa orang
keluarga di database nasional Swedia (Hemminki
dkk., 2007). Faktor genetik terlibat dalam beberapa hal
trombofilia yang mendasari stroke perinatal dan
CP sekunder (Kirton dan de Veber, 2009). Tetapi
telah disarankan bahwa sebagian besar trombofilia membutuhkannya
peristiwa lain seperti infeksi virus atau bakteri
menyebabkan trombosis vaskular (Gibson et al., 2003).
Polimorfisme genetik pada gen penyandi protein
peradangan atau koagulasi atau endotel vaskular plasenta
berhubungan dengan CP pada beberapa orang
anak-anak (Nelson, 2008).
• Infeksi. Diantaranya adalah TORCH bawaan (Toxo-plasma (Gambar
16.2A), Lainnya (sifilis, varicellazos-ter, parvovirus B19, Rubella,
Cytomegalovirus
(CMV), infeksi virus Herpes simplex), CMV adalah
S.MARET dkk.
virus yang paling sering menyebabkan kerusakan otak
selama masa kehamilan. Infeksi virus enterovirus, arenavirus,
Setelah kelahiran
faktor
dan limfositik koriomeningitis kongenital merupakan hal yang luar
biasa. Apalagi sudah diperlihatkan
• Kronis bahwa paparan janin terhadap berbagai virus mungkin
hipoksia •
berhubungan dengan gangguan kehamilan hipertensi dan
Obat-
obatan • Nutrisi bahwa paparan perinatal terhadap virus neurotropik berhubungan
• Ibu/bayi dengan kelahiran prematur dan palsi serebral
pemisahan
(Gibson dkk., 2003).
• Sosial ekonomi
tingkat • Faktor beracun. Alkohol adalah salah satu yang paling sering terjadi
faktor toksik yang dapat menentukan kelainan perkembangan
otak selama seluruh kehamilan dan CP selanjutnya
dalam kasus malformasi parah seperti lissencephaly
(Guerri, 2002). Dalam penelitian pada hewan, diamati bahwa
ini merupakan faktor tambahan yang memperburuk kerusakan
yang disebabkan oleh kejadian iskemik akut atau eksitotoksik
(Adde-Michel dkk., 2005). Peran ibu lainnya
jenis penyalahgunaan narkoba, seperti kokain, tampaknya lebih sedikit
penting dari yang diperkirakan sebelumnya (Bauer et al.,
2005). Semakin banyak obat-obatan seperti asam val-proat yang
diminum oleh ibu selama masa kehamilan
terbukti mengganggu energi otak, transportasi
asam monokarboksilat, dan karbohidrat dan lipid
metabolisme. Perubahan ini mungkin tidak bersifat sementara
tetapi dapat mengganggu fungsi saraf janin secara permanen
dan berkontribusi terhadap penyakit neurologis pascakelahiran
termasuk CP (Bolanos dan Medina, 1997).
• Kehamilan ganda. Risiko CP yang lebih tinggi diamati
pada populasi ini disebabkan oleh dua faktor utama: tingginya
tingkat kelahiran prematur dan kematian saudara kembar apakah mereka
adalah sesama jenis atau tidak. Pada kembar monozigot, dimana
satu kembar meninggal, kolaps pembuluh darah pada yang selamat atau an
emboli yang berasal dari peredaran orang mati
kembar dapat terjadi mengakibatkan encephalomalacia atau
porencephaly dan CP sekunder (Scher et al., 2002).
• Penyakit pembuluh darah pada kehamilan. Preklamsia dan
pembatasan pertumbuhan intrauterin telah terbukti berhubungan
dalam beberapa epidemiologi
studi dengan ensefalopati neonatal dalam jangka penuh
bayi baru lahir dan CP berikutnya (Badawi et al., 1998).
• Kelahiran prematur. Pemisahan janin dari lingkungan alaminya
sebelum akhir masa kehamilan dapat terjadi
mengubah perkembangan normal otak (Livinec
dkk., 2005). Hal ini ditunjukkan pada model hewan
bahwa beberapa faktor ibu atau plasenta seperti
Peptida vasointestinal bekerja lebih awal pada saraf janin
poros untuk merangsang perkembangan mereka (Gressens
dkk., 1993).
• Kelahiran lewat bulan. Involusi plasenta yang dimulai
dalam kasus postmaturitas membuat otak menjadi sensitif
terhadap kerusakan (Badawi et al., 1998).
• Faktor ibu. Penyakit tiroid ibu memiliki
telah dikaitkan dengan ensefalopati neonatal dan CP di
Machine Translated by Google

PATOFISIOLOGI CEREBRAL PALSY 171

Gambar 16.2. Pandangan makroskopis dari lesi otak janin atau neonatal. (A) Bagian koronal janin dengan kehamilan trimester pertama
infeksi toksoplasma. (B) Schizencephaly unilateral pada janin yang ibunya mengalami gangguan kehamilan. (C) Leukomalacia
periventrikular dengan lesi multikavitas pada bayi yang lahir pada usia kehamilan 30 minggu. (D) Nekrosis putamen pada bayi baru
lahir cukup bulan dengan asfiksia perinatal.

bayi cukup bulan serta faktor-faktor lain seperti
interval menstruasi ibu yang panjang atau diabetes
(Nelson, 2008).
• Seks. Konsep yang muncul baru-baru ini adalah bahwa seks bisa saja terjadi
mempengaruhi patogenesis perkembangan otak
cedera. CP lebih banyak terjadi pada laki-laki dibandingkan
perempuan. Laki-laki dengan kelahiran prematur mengalami
penurunan materi putih secara signifikan dibandingkan dengan laki-laki cukup bulan
materi putih setara pada kelompok perempuan. Di dalam
kontras wanita prematur dengan perdarahan intraventrikular
(IVH) menunjukkan penurunan materi abu-abu
dibandingkan dengan kontrol, namun laki-laki dengan IVH melakukannya
tidak (Johnston dan Hagberg, 2007).
Peristiwa perinatal akut
Asfiksia saat lahir dapat menyebabkan diplegia spastik pada bayi prematur
bayi dan CP quadriparetic dengan keterbelakangan mental
dari usia kehamilan 34 minggu saat lahir. Kriteria yang
diumumkan oleh American College of Obstetricians dan
Ginekolog dan American Academy of Pediatrics untuk
atribut hipoksia intrapartum sebagai penyebab neonatal
ensefalopati
dan CP lanjut pada bayi baru lahir cukup bulan
meliputi: (1) pH arteri umbilikalis 7; (2) moderat
atau ensefalopati neonatal parah; (3) CP quadri-paretic atau
dyskinetic kemudian; dan (4) tidak adanya hal lain
penyebab (Strijbis dkk., 2006) . Namun CP jarang didahului
oleh kejadian intrapartum. Proporsi CP
Machine Translated by Google
172 S.MARET dkk.
terkait dengan kejadian intrapartum ditemukan 14,5% dalam tinjauan
literatur dalam bahasa Inggris (Graham et al., 2008).
Peradangan, demam ibu yang disebabkan oleh korioamnionitis,
atau infeksi saluran kemih kini merupakan faktor subakut atau akut
yang diketahui sering dikaitkan dengan ensefalopati neonatal saat
lahir dan dengan risiko CP dalam beberapa penelitian mengenai
prematur, cukup bulan, atau cukup bulan. bayi (Nelson dan Grether,
1997; Wu et al., 2003; Bax et al., 2006). Dalam sebuah penelitian
terhadap bayi baru lahir cukup bulan yang menderita CP dan
penyebab patogen genetik dan virus tidak diikutsertakan, 38%
spastik quadriplegia dikaitkan dengan korioamnionitis (Wu et al.,
2003).
Banyak penelitian telah mengaitkan hubungan erat antara
infeksi perinatal dan gangguan hipoksiaskemik.
Infeksi/peradangan dapat memperparah gangguan hipoksiaskemik
pada otak dan mengubah kondisi di bawah ambang batas menjadi
kejadian yang sangat merusak. Namun beberapa penelitian pada
hewan tidak mendukung hipotesis bahwa kerusakan otak disebabkan
oleh berkurangnya aliran darah pada infeksi (Duncan et al., 2002;
Girard et al., 2009).
Faktor tambahan pascakelahiran
Faktor-faktor ini terutama diamati pada bayi prematur yang otaknya
setelah lahir terkena pengaruh awal yang berbeda dari pengaruh
unit materno-plasenta. Beberapa faktor ini dapat secara dramatis
mengubah perkembangan otak, seperti stres dan perpisahan ibu/
bayi, nutrisi dan hambatan pertumbuhan ekstrauterin, infeksi
nosokomial, enterokolitis, atau obat-obatan. Program Perawatan
dan Penilaian Perkembangan Individual Bayi Baru Lahir (NIDCAP),
yang terutama mempertimbangkan stres orang tua dan anak,
memiliki efek menguntungkan dalam jangka pendek, karena
mendukung pemulangan bayi lebih awal dari rumah sakit (Als et al.,
2003). Infeksi pascakelahiran, enterokolitis, serta penggunaan
glukokortikoid pascakelahiran dini pada bayi prematur telah terbukti
berhubungan secara independen dengan cedera white matter dan
CP di kemudian hari (Glass et al., 2008; Shah et al., 2008; Halliday
dkk., 2009).
Status sosial ekonomi
Terdapat bukti yang bertentangan dalam literatur mengenai
perbedaan sosioekonomi dalam keluarga yang melahirkan anak
dengan CP. Namun penelitian terbaru menunjukkan adanya
hubungan antara CP dan indikator sosioekonomi. Dalam sebuah
penelitian di Swedia, terdapat hubungan linier antara kejadian CP
(setelah pengecualian cedera kepala, kelainan kromosom, dan
malformasi otak) dan status sosial ekonomi (SES) dari rumah
tangga ibu (SES rendah versus SES tinggi). Rasio odds yang
disesuaikan SES 1,36 (1.051.71)) (Hjern dan Thorngren-Jerneck,
2008).
Akhirnya juga diamati bahwa sejumlah besar anak-anak dengan
CP tidak mengalami satupun faktor penyebab yang diuraikan di
atas.
NEUROPATOLOGI DAN
ASPEK HISTOLOGI
SEREBRAL YANG DIPEROLEH SECARA PERINATAL
PALSY PADA PRETERM DAN FULLTERM
BARU LAHIR
Aspek neuropatologis dan fungsional
Memahami perkembangan otak yang belum matang telah mengarah
pada teori kerentanan selektif, yang menghasilkan dua asosiasi
utama yang berbeda: cedera white matter pada bayi prematur dan
lesi grey matter, khususnya ganglia basalis pada neonatus cukup
bulan yang mengalami perinatal. asfiksia.
Pada bayi cukup bulan, hemiplegia diamati pada kasus
porencephaly antenatal/schizencephaly unilateral (Gambar 16.2B),
dan iskemik arteri perinatal atau stroke hemoragik. Janin dan
neonatus seringkali mempunyai infark yang lebih besar dibandingkan
orang dewasa dan menimbulkan lesi kistik dibandingkan bekas luka
gliotik yang padat. Salah satu alasannya adalah bayi baru lahir
cukup bulan hanya memiliki seperenam jumlah astrosit di materi
putih dibandingkan dengan orang dewasa. Dengan demikian invasi
astrositik pada jaringan yang mengalami infark tidak dapat terjadi,
sehingga mengakibatkan lesi kavitas. Quadriplegia atau diskinesia
paling sering merupakan akibat dari kerusakan ganglia basalis dan
talamus yang difus (Gambar 16.2D), cedera kortiko-subkortikal, dan/
atau kerusakan pola daerah aliran sungai. Gangguan perkembangan
kortikal jarang ditemukan: proliferasi abnormal dan pembentukan
neuron seperti yang diamati pada mikrosefali, migrasi neuron
abnormal seperti yang terdapat pada spektrum lissencephaly tipe I,
atau tidak adanya integritas matriks ekstraseluler seperti pada
lissencephaly tipe II, atau “sindrom cobblestone”.
(Francis dkk., 2006).
Pada bayi prematur, diplegia spastik merupakan gejala sisa
motorik yang paling sering terjadi dan secara signifikan berhubungan
dengan cedera white matter difus dengan perdarahan intraparenkim
dan/atau lesi kavitas periventrikular (Gambar 16.2C).
Kerusakan ini disebabkan oleh tahap perkembangan anatomi
vaskular yang diamati pada bayi yang memiliki wilayah mikrovaskuler
yang lebih besar dengan sirkulasi kolateral yang kurang berkembang
dibandingkan dengan otak orang dewasa, serta ketidakmatangan
autoregulasi aliran darah otak (sebagian karena ketidakmatangan
neurogenik dan sebagian lagi karena fakta bahwa pembentukan
dinding otot polos arteriol intra-serebral berkembang pada akhir
masa kehamilan, sehingga meskipun mekanisme saraf sudah ada,
organ akhir tidak dapat merespons dengan baik pada prematuritas).
Gangguan pada saluran kortikospinal bertanggung jawab atas
gangguan perkembangan motorik karena merupakan jalur terakhir
untuk memediasi pengaruh pada motoneuron batang otak dan
sumsum tulang belakang di hampir semua otak kecil.
Machine Translated by Google
PATOFISIOLOGI CEREBRAL PALSY
eferen dan ganglia basalis (semuanya melalui relai perantara di
talamus). Tidak ada saluran cerebel-lospinal, striatospinal, atau
pallidospinal langsung pada manusia,
menjelaskan diskinesia dan defisit serebelar yang dialami oleh
beberapa anak, yang disebabkan oleh kejang mereka
atau diplegia hipotonik. Otak kecil dan ganglia basalis
juga berpengaruh dalam menentukan otot pasif akhir
nada pada palsi serebral.
Namun pada anak-anak dengan CP, lesi otak sangat
bervariasi. Dalam studi cross-sectional berbasis populasi yang
dilakukan di delapan pusat studi Eropa, 11,7% dari 351
anak-anak dengan CP memiliki temuan MRI normal, yang lain
mengalami cedera white matter (42,5%), lesi ganglia basal
(12,8%), lesi kortiko-subkortikal (9,4%), infark fokal
(7,4%), lesi lain-lain (7,1%), dan malformasi
(9,1%) (Bax dkk., 2006). Lebih dari separuh anak-anak ini
dengan CP dilahirkan cukup bulan, sementara 18,3% dilahirkan
antara usia kehamilan 32 dan 36 minggu, 16% antara usia kehamilan 28 minggu
dan 31 minggu, dan 10,9% di bawah 28 minggu. Hampir satu
pada lima anak berukuran kecil untuk usia kehamilan (<10%).
Dalam studi EPIPAGE berbasis populasi, seluruhnya 2901 hidup
kelahiran antara usia kehamilan 22 dan 32 minggu lengkap
diamati di sembilan wilayah Perancis pada tahun 1997, 29,4% (46)
dari 156 anak yang menderita CP pada usia 5 tahun
tidak ada kelainan ultrasonografi pada periode neonatal
(Beiano dkk., 2010). Kelainan ultrasonografi
pada 110 anak CP lainnya adalah sebagai berikut: 49% (77)
dengan cedera materi putih (kista periventrikular atau persisten
hiperekogenisitas atau perdarahan intraparenkim),
8,9% (14) dengan perdarahan intraventrikular (IVH) dengan
dilatasi, 8,3% (13) dengan IVH tanpa dilatasi, dan 3,8%
(6) hanya dengan perdarahan subependymal.
PERUBAHAN MIKROSKOPIS
Lesi otak pada bayi prematur
Jendela peningkatan kerentanan materi putih antara usia
kehamilan 24 dan 34 minggu terkait dengan aktivitas aktif
pertumbuhan jalur otak. Ini adalah fase proliferasi, migrasi, dan
pematangan sel glial yang tinggi (astrosit dan prekursor
oligodendrosit) dan tingkat yang tinggi.
ekspresi sel mikroglial (Billiards et al., 2006).
Selama periode ini, sublempeng kortikal berisi dua
jenis neuron: neuron GABAergik, yang berasal
dari nenek moyang yang dihasilkan di zona ventrikel
dan zona subventrikular otak depan dorsal atau
dari keunggulan ganglionik telencephalon ventral, dan bermigrasi
masing-masing secara radial dan tangensial menuju lapisan
kortikal atas, dan subplate
neuron, yang berfungsi sebagai tempat kontak sinaptik untuk
"menunggu" thalamo-kortikal dan komisural/asosiasi
aferen kortiko-kortikal, sebelum memasuki korteks ke
membentuk saluran thalamo-kortikal dan kortiko-kortikal
(Petanjek dkk., 2009; Volpe, 2009). Sebuah endogen
173
sirkuit subpelat sementara hidup berdampingan dengan sirkuit
permanen thalamo-kortikal.
Data hewan dan manusia menunjukkan cedera tersebut secara spesifik
preoligodendrosit menyebabkan defek mielin setelah cedera white
matter periventrikular
(McQuillen dan Ferriero, 2004; Segovia dkk., 2008;
Volpe, 2009). Cedera dan degenerasi aksonal telah terjadi
diamati pada komponen nekrotik fokal dan difus
komponen cedera materi putih manusia. Lebih-lebih lagi
kematian neuron dan gliosis sering terjadi pada sublempeng,
ganglia basalis, dan otak kecil. Hilangnya neuron dari
Neuron GABAergik di subplate telah dicatat dalam
studi otopsi bayi baru lahir prematur dengan leukomalacia
periventrikular (Robinson et al., 2006). Berbeda dengan
neuron thalamik dan ganglia basal, yang rentan
dan seringkali rusak, neuron lapisan kortikal masih belum matang
dan kurang sensitif terhadap cedera hipoksia. Tapi sangat besar
peningkatan volume kortikal serebral didokumentasikan karena
untuk peningkatan volume neuropil korteks yang ditandai dengan
percepatan diferensiasi dendritik dan
arborisasi, pengembangan sinapsis, kedatangan kemudian
Neuron GABAergik, dan proliferasi sel glial dan
proses. Karena neuron GABAergik berkontribusi terhadap
ketebalan lapisan kortikal atas, pengecilan keseluruhan
dari neuron GABAergic yang tercatat di subplate bisa saja
konsekuensi struktural dan fungsional yang penting di kemudian hari.
Selain itu, zona germinatif dicirikan oleh a
angiogenesis tinggi dan kecenderungan perdarahan karena
tingkat ekspresi siklo-oksigenase dan vaskular yang tinggi
faktor pertumbuhan. Pendarahan menghancurkan kuman
zona dan infark vena yang terkait (perdarahan intraparenkim-mal)
merusak zona subventrikular telencephalic dorsal dan materi putih
otak di atasnya. Itu
akibatnya adalah rusaknya akson materi putih, a
hilangnya pra-oligodendrosit, gangguan akson thalamo-kortikal,
dan gangguan perkembangan
pelat kortikal di atasnya.
Lesi otak di otak jangka penuh
Kerentanan materi abu-abu yang meningkat terlihat pada hal ini
langkah perkembangan otak yang ditandai dengan penataan
ulang serat intrakortikal dan perkembangan
sirkuit kolumnar, pembentukan sinapsis yang eksplosif, retraksi
akson kalosal yang melimpah, dan pertumbuhan panjang
jalur kortiko-kortikal berhenti (Kostovic dan Jovanov-Milosevic,
2006).
ASPEK BIOKIMIA
SEL YANG DIPEROLEH SECARA PERINATAL
KEMATIAN DAN KERUGIAN PROSES DAN
GANGGUAN PERKEMBANGAN
Sekalipun CP paling sering disebabkan oleh interaksi beberapa
faktor, kemungkinan besar, apa pun faktor penyebabnya,
itu hasil dari mekanisme patofisiologi umum.
Machine Translated by Google
174 S.MARET dkk.
Faktor kunci yang berasal dari kematian sel atau hilangnya proses sel,
diamati pada hipoksiaskemik serta kondisi inflamasi, terdiri dari
produksi berlebihan
sitokin proinflamasi, stres oksidatif, kekurangan faktor pertumbuhan,
modifikasi matriks ekstraseluler, dan pelepasan glutamat
berlebihan, memicu
kaskade eksitotoksik. Pada bayi baru lahir prematur, semua hal ini terjadi
Mekanisme ini mengakibatkan defek primer pada mielinisasi,
gliosis, dan degenerasi talamus dengan kelainan perkembangan
kortikal dan talamus sekunder. Sel mikroglial adalah
elemen pertama yang merespons setelah segala jenis cedera.
Mereka dapat memediasi neurotoksisitas ketika keduanya mengekspresikan keduanya
reseptor glutamatergik metabotropik dan ionotropik
dan reseptor adenosin, yang terlibat dalam
respon inflamasi (Tahraoui et al., 2001;
Pocock dan Kettenmann, 2007). Stres oksidatif dan
akun eksitotoksisitas glutamat untuk selektif
kerentanan sel progenitor oligodendrosit, yang
mengekspresikan reseptor a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoazole-
propionic acid (AMPA) pada soma dan
Reseptor N-metil-D-aspartat (NMDA) pada prosesnya (Karadottir
dan Atwell, 2007; Manning et al.,
2008; Bakiri dkk., 2009). Gangguan dalam distribusi
matriks ekstraseluler, dan kematian sel atau proses yang mana
menghasilkan molekul pemandu aksonal di dalam sublempeng
zona dan persimpangan periventrikular dari akson yang sedang tumbuh,
merupakan faktor penting yang terlibat dalam perubahan
perkembangan koneksi kortikal pada bayi baru lahir prematur
(Kostovic dan Jovanov-Milosevic, 2006).
Pada bayi baru lahir cukup bulan, mekanisme serupa menyebabkan a
cedera saraf ganglia kortikal dan basal primer. Selama fase
reperfusi segera setelah hipoksiaiskemia difus, terjadi kegagalan
energi seluler
pada gilirannya menginduksi kegagalan pompa Naþ/Kþ ATPase,
menyebabkan depolarisasi neuron, memungkinkan masuknya
air Naþ dan Ca2þ ke dalam sel. Sitotoksik
edema menyebabkan kematian sel apoptosis atau nekrosis
(Gluck € man dkk., 2001). Selain itu, eksitotoksisitas adalah
karena kegagalan pengambilan kembali glutamat yang bergantung
pada energi, neurotransmitter rangsang utama dari sistem saraf pusat.
SSP, terletak di terminal prasinaps dan di membran pascasinaptik
pada sinapsis di otak. Ini mempromosikan
masuknya air lebih lanjut dengan membuka saluran Naþ/Kþ
seperti reseptor AMPA serta masuknya Ca2þ melalui
reseptor NMDA. Reseptor glutamat diatur secara perkembangan
di neuron dan glia. Transmisi sinaptik glutamatergik sebagian
besar dimediasi oleh NMDA
selama pengembangan. Kepadatan reseptor NMDA mencapai puncaknya pada
periode neonatal awal diikuti dengan puncak AMPA
kepadatan reseptor. Reseptor glutamat NMDA adalah
mediator utama eksitotoksisitas yang dimediasi kalsium pada
cedera otak hipoksikemik neonatal, terutama
melalui aktivasi sintase oksida nitrat neuronal.
Peningkatan Ca2þ mendorong produksi radikal bebas,
kerusakan membran sel, dan disfungsi mitokondria,
dan memediasi aktivasi gen yang terlibat dalam apoptosis.
Fase pertama kematian sel terjadi segera setelah kerusakan, dan
berhubungan dengan nekrosis primer
neuron dan sel glial. Fase kedua kematian sel
terjadi beberapa jam atau hari setelah cedera parah atau tidak
dapat disembuhkan, sesuai dengan bentuk kematian sel yang tertunda,
dikenal sebagai apoptosis. Iskemia dan banyak penyakit akut lainnya,
memicu proses neurologis subakut dan kronis
apoptosis dengan merangsang aktivasi caspase atau BAX,
pelepasan sitokrom C mitokondria, peningkatan regulasi
reseptor kematian FAS, aktivasi calpain, dan PARP
(poli(ADP-ribosa) polimerase) aktivasi berlebihan (Vexler
dan Ferriero, 2001). Neurotransmitter lain seperti
reseptor asetil-kolinergik atau adenosin A2a di mikro-glia juga
terlibat dalam penyakit patologis ini.
jalur.
Kerentanan materi abu-abu juga bisa jadi
dijelaskan oleh fakta bahwa dalam waktu dekat terdapat maturasi
fungsional progresif dari hiperpolarisasi GABAergik yang
memungkinkan penghambatan transmisi saraf
sejajar dengan pematangan ekspresi transporter KCC2 dengan
pola perkembangan kortikal laminar
(Kostovic dan Jovanov-Milosevic, 2006) dan juga oleh
fakta yang menyebabkan penghambatan sementara reseptor NMDA
kematian neuron besar-besaran yang bergantung pada usia dan wilayah
Anak tikus P0-P14 (Marret dkk., 1995; Ikonomidou dkk.,
1999). Efek ini spesifik untuk blokade NMDA dan terjadi selama
tahap ontogenesis yang bertepatan dengan periode hipersensitivitas
reseptor NMDA (Ikonomidou
dkk., 1989).
Jalur kematian sel yang bergantung pada jenis kelamin telah
dibuktikan dalam model hipoksiaiskemia in vivo dan in vitro
dan stres oksidatif. Laki-laki mungkin lebih rentan
eksitotoksisitas yang dimediasi glutamat yang menyebabkan
Aktivasi PARP-1 dan transfer penginduksi apoptosis
faktor (AIF) ke dalam nukleus, yang memicu apoptosis.
Wanita lebih rentan terhadap stres oksidatif, pelepasan
sitokrom C dari mitokondria, dan aktivasi
caspase 3 untuk menghasilkan apoptosis (Johnston dan
Hagberg, 2007).
Pada otak tikus baru lahir yang hipoksia, terjadi dissinkronisasi
global dalam program pematangan: aksentuasi gen yang
mendukung fungsi prasinaps.
kontras dengan penekanan gen yang terlibat dalam pematangan
sinaptik, fungsi pascasinaps, dan transmisi neurotransmisi.
Perubahan gen yang mengendalikan mielinisasi
dan organisasi sitoskeletal berkontribusi terhadap sinapsis
pematangan dan transmisi saraf, peningkatan
gen proapoptosis seperti caspase 3, peningkatan regulasi oleh
faktor yang diinduksi hipoksia-1a (HIF1a) dari faktor pertumbuhan
vaskular-endotel dan reseptornya flk-1 yang bertanggung jawab
untuk stimulasi angiogenesis, mengubah
permeabilitas, terutama di zona subependymal, dan
Machine Translated by Google
PATOFISIOLOGI CEREBRAL PALSY
modifikasi diferensiasi saraf juga diamati (Curristin et al., 2002).
KESIMPULAN
Perkembangan Cerebral Palsy dapat dianggap sebagai
hasil dari serangkaian peristiwa luar biasa yang terjadi di
otak selama perkembangannya, menggabungkan cedera yang
terlihat pada MRI dan gangguan perkembangan. Memahami semua
jalur yang terlibat dalam Cerebral Palsy sangatlah penting
kemungkinan besar hanya kumpulan molekul yang bekerja pada target
berbeda yang dapat mencegahnya. Hanya ada dua strategi yang dimilikinya
berhasil menurunkan CP pada anak usia 2 tahun: hipotermia pada
bayi baru lahir cukup bulan dengan neonatal sedang
ensefalopati dan pemberian magnesium sulfat
kepada ibu yang mengalami persalinan prematur (Doyle et al., 2009; Jacobs
dkk., 2007).
REFERENSI
Adde-Michel C, Hennebert O, Laudenbach V dkk. (2005).
Pengaruh paparan alkohol perinatal pada lesi kortikal eksitotoksik
yang diinduksi asam ibotenat pada hamster baru lahir.
Res Pediatri 57: 287–293.
Als H, Gilkerson L, Duffy FH dkk. (2003). Uji coba perkembangan
individual yang dilakukan secara acak dan terkontrol dengan tiga pusat
perawatan untuk bayi prematur dengan berat badan lahir sangat rendah: medis,
efek perkembangan saraf, pengasuhan anak, dan pengasuhan. J
Dev Perilaku Pediatr 24: 399–408.
Badawi N, Kurinczuk JJ, Keogh JM (1998). Risiko antepartum
faktor ensefalopati bayi baru lahir: Barat
Studi kasus-kontrol Australia. BMJ 317: 1549–1553.
Bakiri Y, Burzomato V, Frugier G dkk. (2009). Glutamatergik
sinyal di materi putih otak. Ilmu Saraf 158:
266–274.
Bauer CR, Langer JC, Shankaran S dkk. (2005). Efek neonatal akut
dari paparan kokain selama kehamilan. Lengkungan
Dokter Anak Remaja 159: 824–834.
Bax M, Tydeman C, Flodmark O (2006). Klinis dan MRI
berkorelasi dengan Cerebral Palsy Cerebral Palsy Eropa
belajar. JAMA 296: 1602–1608.
Beiano G, Khoshnood B, Kaminski M dkk. (2010). otak
lesi dan faktor prognostik lainnya untuk Cerebral Palsy
bayi sangat prematur Kelompok Calon EPIPAGE
Belajar. Dev Med Neurol Anak 52: e119–e125.
Biliar SS, Haynes R, Folkerth RD dkk. (2006).
Perkembangan mikroglia di materi putih otak
janin dan bayi manusia. J Comp Neurol 497: 199–208.
Bolanos JP, Medina JM (1997). Pengaruh valproate pada metabolisme
sistem saraf pusat. Sains Kehidupan 60: 1933–1942.
Curristin SM, Cao A, Stewart WB dkk. (2002). Terganggunya
perkembangan sinaptik pada otak bayi baru lahir yang hipoksia. Proc NatalMV Johnston, Hagberg H (2007). Seks dan patogenesisnya
Acad Sci AS 99: 15279–15734.
Doyle LW, Crowther CA, Middleton P dkk. (2009). antenatal
magnesium sulfat dan hasil neurologis pada bayi prematur: tinjauan
sistematis. Obstet Ginekol 113: 1327–1333.
175
Duncan JR, Cock ML, Scheerlink JP dkk. (2002). Cedera materi putih
setelah paparan endotoksin berulang pada bayi prematur
janin ovine. Res Pediatr 52: 941–949.
Keahlian INSERM (2004). Kekurangan dan Kecacatan
D'origine Pe´rinatale De´pistage dan Hadiah en Charge.
Edisi INSERM, Paris hlm.1–376.
Francis F, Meyer G, Fallet-Bianco C dkk. (2006). Gangguan
perkembangan kortikal pada manusia: dari masa lalu hingga sekarang. Euro J
Ilmu Saraf 23: 877–893.
Gibson CS, McLennan AH, Goldwater PN dkk. (2003).
Penyebab Cerebral Palsy Antenatal: Hubungan Antara
trombofilia bawaan, infeksi virus dan bakteri,
dan kerentanan bawaan terhadap infeksi. Obstet Ginekol
Selamat 58: 209–220.
Girard S, Khadim H, Roy M dkk. (2009). Peran peradangan perinatal
pada Cerebral Palsy. Neurol Pediatr 40: 168–174.
Kaca HC, Bonifacio SL, Chau V dkk. (2008). Infeksi pascakelahiran
yang berulang berhubungan dengan cedera white matter yang
progresif pada bayi prematur. Pediatri 122: 299–305.
Glu€ckman PD, Pinal CS, Gunn AJ (2001). Hipoksia-iskemik
cedera otak pada bayi baru lahir: patofisiologi dan
strategi potensial untuk intervensi. Semin Neonatol 6:
109–120.
Graham EM, Ris KA, Hartman AL dkk. (2008). Sebuah sistematik
tinjauan peran hipoksia-iskemia intra-partum pada
penyebab ensefalopati neonatal. Saya J Obstet
Ginekol 12: 587–596.
Gressens P, Hill JM, Gozes I dkk. (1993). Fungsi faktor pertumbuhan peptida
vaso-intestinal pada kultur embrio utuh. Alam 362: 155–158.
Gerri C (2002). Neuroanatomi dan neurofisiologis
mekanisme yang terlibat dalam disfungsi sistem saraf pusat yang
disebabkan oleh paparan alkohol prenatal. Klinik Alkohol
Kedalaman Res 22: 304–312.
Halliday HL, Ehrenkranz RA, Doyle LW (2009). Awal (<8
hari) kortikosteroid pascakelahiran untuk mencegah paru-paru kronis
penyakit pada bayi prematur. Sistem Basis Data Cochrane Rev
CD001146.
Hemminki K, Li X, Sundquist K dkk. (2007). Kekeluargaan yang tinggi
Risiko palsi serebral berimplikasi pada etiologi parsial yang
diwariskan. Epidemiol Pediatr Perinat 21: 235–241.
Hjern A, Thorngren-Jerneck K (2008). Komplikasi perinatal dan
perbedaan sosio-ekonomi pada Cerebral Palsy di
Swedia: studi kohort nasional. BMC Pediatr 8:49.
Ikonomidou C, Mosinger JL, Salles KS dkk. (1989).
Sensitivitas otak tikus yang sedang berkembang terhadap hipoksia/iskemik
kerusakan sejajar dengan sensitivitas terhadap neurotoksisitas N-
metil-D-aspartat. J Neurosci 9: 2809–2818.
Ikonomidou C, Bosch F, Miksa M dkk. (1999). Blokade dari
Reseptor NMDA dan degenerasi saraf apoptosis di
otak yang sedang berkembang. Sains 283: 70–74.
Jacobs S, Hunt R, Tarnow-Mordi W dkk. (2007). Pendinginan
untuk bayi baru lahir dengan hipoksia-ensefalopati. Cochrane
Database Syst Rev.(4):CD003311.
kelumpuhan serebral. Neurol Anak Dev Med 49: 74–78.
Karadottir R, Atwell D (2007). Reseptor neurotransmitter di
hidup dan mati oligodendrosit. Ilmu Saraf 145:
1426–1438.
Machine Translated by Google
176 S.MARET dkk.
Kirton A, de Veber G (2009). Kemajuan dalam iskemik perinatal
stroke. Neurol Pediatr 40: 205–214.
Kostovic I, Jovanov-Milosevic N (2006). Perkembangan koneksi otak selama
2045 minggu pertama kehamilan. Kedokteran Neonatal Janin Semin 11:
415–422.
Livinec F, Ancel PY, Marret S, untuk grup EPIPAGE dkk.
(2005). Faktor risiko prenatal untuk Cerebral Palsy pada bayi lajang dan
kembar yang sangat prematur. Obstet Ginekol 105: 1341–1347.
Manning SM, Talos DM, Zhou C dkk. (2008). Blokade reseptor NMDA
dengan memantine melemahkan cedera white matter pada model tikus
dengan leukomalacia periventrikular. J Neurosci 28: 6670–6678.
Marret S, Mukendi R, Gadisseux JF dkk. (1995). Efek ibo-tenate pada
perkembangan otak: model tikus eksitotoksik dari mikrogyria dan lesi
mirip pascahipoksia. J Neuropathol Exp Neurol 54: 358–370.
McQuillen PS, Ferriero DM (2004). Kerentanan selektif dalam sistem saraf
yang sedang berkembang. Neurol Pediatr 30: 227–235.
Nelson KB (2008). Faktor penyebab Cerebral Palsy. Clin Obstet Ginekol 51:
749–762.
Nelson KB, Grether JK (1997). Infeksi ibu dan cerebral palsy pada bayi
dengan berat lahir normal. JAMA 278: 207–211.
Pocock JM, Kettenmann H (2007). Reseptor neurotransmitter pada mikroglia.
Tren Ilmu Saraf 30: 527–535.
Petanjek Z, Berger B, Esclapez M (2009). Asal usul neuron GABAergik
kortikal pada monyet Cynomolgus. Korteks Otak 19: 249–262.
Firaun PO (2007). Prevalensi dan patogenesis kelainan kongenital pada
Cerebral Palsy. Arch Dis Anak 92: F489–F493.
Robinson S, Li Q, De Chant A dkk. (2006). Hilangnya ekspresi jalur asam g-
aminobutirat pada neonatus setelah cedera otak perinatal. J Bedah Saraf
1046: 396–408.
Scher AI, Petterson B, Blair E dkk. (2002). Risiko kematian atau kelumpuhan
otak pada anak kembar: studi kolaboratif berbasis populasi. Res Pediatr
52: 671–681.
Segovia KN, McClure M, Moravec M dkk. (2008). Pematangan garis keturunan
oligodendrosit yang terhenti pada cedera materi putih perinatal kronis.
Ann Neurol 63: 520–530.
Shah DK, Doyle LW, Anderson PJ dkk. (2008). Perkembangan saraf yang
buruk pada bayi prematur dengan sepsis pascakelahiran atau enterokolitis
nekrotikans dimediasi oleh kelainan white matter pada pencitraan
resonansi magnetik pada saat cukup bulan. J Pediatr 153: 170–175.
Strijbis EM, Oudman I, van Essen P dkk. (2006). Cerebral palsy dan
penerapan kriteria Internasional untuk hipoksia intrapartum akut. Obstet
Ginekol 107: 1357–1365.
Tahraoui SL, Marret S, Bode'nant C dkk. (2001). Peran sentral mikroglia
dalam lesi eksitotoksik neonatal pada materi putih periventrikular murine.
Jalur Otak 11: 56–71.
Vexler ZS, Ferriero DM (2001). Mekanisme molekuler dan biokimia cedera
otak perinatal. Semin Neonatol 6: 99–108.
Volpe JJ (2009). Cedera otak pada bayi prematur: gabungan kompleks
gangguan destruktif dan perkembangan.
Lancet Neurol 8: 110–124.
Wu YW, Escobar GJ, Grether JK dkk. (2003).
Korioamnionitis dan Cerebral Palsy pada bayi cukup bulan dan bayi
cukup bulan. JAMA 290: 2677–2684.