Terapi untuk hepatitis

Virus C- terkait Vaskulitis

Cryoglobulinemia

Pembimbing : dr. Nyoman Sunarka, Sp.PD

Pendahuluan
-Hepatitis Virus C : adalah infeksi virus
hepatitis C (HCV) pada hati yang umumnya
bersifat kronis. Dengan klasifikasi 6 genotipe
virus.
- Cryoglobulinemia adalah : suatu kedaan dimana
adanya protein abnormal didalam darah yang
tidak larut dalam suhu yang rendah, yang
menyebabkan plasma menjadi tebal dan
mengendapkan gumpalan dalam pembuluh darah
sehingga kondisi ini dapat menghambat aliran
darah.
Patogenesis hepatitis C-terkait Vaskulitis
Cryoglobulinemia
 Cryoglobulin terbagi atas 3 tipe :
- Tipe I : Tipe tunggal yang terdiri dari
imunoglobulin monoklonal (IgM atau IgG),
biasanya pada Mieloma Multiple,
Leukemia Limfositik Kronik (CLL)
- Tipe II : Tipe campuran yang terdiri
dari dua atau lebih isotipe immonoglobulin
(IgM monoklonal dengan aktivitas IgG
poliklonal, pada Hepatitis virus C
- Tipe III : Tipe campuran tanpa
komponen Monoklonal, biasanya pada SLE
 Cryoglobulins dapat dideteksi dalam 25 sampai 30 % dari
pasien positif HCV, tetapi dalam kasus asimtomatik ,
pengobatan tidak diperlukan . Penyakit yang terkait dengan
cryoglobulin , yang dikenal sebagai vaskulitis cryoglobulinemic ,
muncul dalam minoritas (10 sampai 15 %) dari pasien dan
mencakup gejala klinik , mulai dari yang ringan (sporadic
purpura) sampai yang mengancam hidup.
Efektivitas interferon alfa dalam pengobatan pasien dengan
cryoglobulinemia campuran diamati secara empiris di 1987,
pengamatan ini dikonfirmasi dan diperpanjang pada 1.991,
Setelah itu menunjukkan bahwa sebagian besar pasien dengan
vaskulitis cryoglobulinemic adalah positif- HCV, pengobatan 4-7
dengan interferon alfa menjadi strategi terapi yang rasional,
menghasilkan klinis, biokimia, dan respon virologi pada 40
sampai 60% dari kasus. Namun, hasil yang menguntungkan ini
biasanya diikuti oleh kambuhnya dalam waktu 6 bulan setelah
selesai terapi.
 Kombinasi Glukokortikoid dosis
tinggi dan bertahap (1-10 mg/kgBB)
INTERFERON ALFA
Kombinasi Nucleosida Ribavirin
 Interferon Alfa + Nucleosida Ribavirin
Pemberian seminggu sekali penginterferon alfa dikombinasikan
dengan nucleoside ribavirin yang antimetabolit sebagai terapi untuk infeksi
HCV kronis menghasilkan jumlah yang lebih tinggi dari tanggapan
virologi berkelanjutan. Kombinasi ini sekarang dianggap sebagai salah
satu standar perawatan untuk pengelolaan infeksi HCV. Seperti yang
diharapkan , sama terapi Pendekatan ini terbukti efektif pada pasien
dengan vaskulitis cryoglobulinemic terkait HCV .

Sebuah penelitian pendahuluan : Interferon Alfa + Ribavirin = 7

dari 9 pasien (78%) adanya respon klinik dan respon virologi
berkelanjutan.
Penelitian lain ;
-Pasien HCV genotipe 1 dan 4 diberi obat kombinasi selama
12 bulan = 36% SVR,
-Pasien HCV genotipe 2 atau 3 diberi obat kombinasi
selama 6 bulan = 64% SVR.
 Fungsi ginjal harus dievaluasi pada semua pasien
sebelum ribavirin diberikan untuk pengobatan vaskulitis
cryoglobulinemic . Pasien dengan clearance kreatinin
kurang dari 50 ml per menit dan mereka yang menjalani
hemodialisis tidak memenuhi syarat untuk pengobatan .
Pasien dengan gangguan ginjal harus dipantau untuk
pengembangan anemia hemolitik , dan dosis harian
ribavirin harus disesuaikan dengan filtrasi glomerulus rate.
Jika peningkatan kreatinin serum lebih dari 2,0 mg per
desiliter (177 umol perliter) , terapi dengan peginterferon
alfa dan ribavirin harus dihentikan . Apakah ribavirin dapat
diganti dengan satu atau lebih bisa langsung bertindak
sebagai agen antivirus , yang tidak memerlukan
penyesuaian dosis pada pasien dengan penyakit ginjal
kronik belum ditetapkan.
Gambaran Gejala Klinik pada pasien dengan
HCV- terkait Vaskulitis Cryoglobulinemia
 Tindakan Agen Anti Virus baru yang tepat

Antiviral Agents yang

Telaprevir dan fungsinya langsung pada
Boceprevir target spesifik untuk
pengobatan pada pasien
dengan infeksi HCV
genotipe I
Triple Therapy Interferon Alfa +
Ribavirin + Teleprevir
atau Boceprevir
 Telaprevir dan boceprevir bertindak sebagai substrat dan
inhibitor enzim sitokrom hati P - 450 3A dan transporter obat P
glikoprotein, Selain itu bertindak sebagai HCV NS3 / 4A
inhibitor protease . Tiga terapi yang terdiri dari telaprevir atau
boceprevir dengan peginterferon alfa dan ribavirin telah nyata
meningkatkan tingkat SVR baik antara pasien yang sebelumnya
tidak menerima pengobatan dan di antara pasien yang tidak
memiliki respon rejimen pengobatan sebelumnya . Pada dua
fase 3 percobaan rejimen triple- terapi ini ada pasien yang
terinfeksi HCV genotipe 1 yang sebelumnya tidak menerima
pengobatan , tanggapan virologinya meningkat hingga 68-75
%, hal ini Jauh lebih tinggi dari yang diperoleh dengan
peginterferon alfa dan ribavirin saja.
Pada pasien yang belum berobat sebelumnya, adanya
respon sebelum peginterferon alfa dan ribavirin ditemukan
sangat mempengaruhi efektivitas dengan tiga terapi, dengan
tingkat SVR mulai dari sekitar 30 % di antara pasien dengan
sebelumnya tanpa respon hingga menjadi 85% pasien tanpa
respon hingga kambuh berikutnya.
 Cont..

Pada suatu penelitian, studi kohort prospektif, pada 23

pasien positif HCV genotype 1 dengan cryoglobulinemic
vaskulitis dilakukan kombinasi tiga-terapi peginterferon alfa dan
ribavirin ditambahkan telaprevir atau boceprevir. Pada minggu
ke 24, HCV RNA tidak terdeteksi dalam 70% pasien, dan respon
klinis lengkap dicapai pada 57% pasien. Tambahan lagi,
konsentrasi serum cryoglobulin menurun signifikan dalam
hubungannya dengan peningkatan tingkat komplemen C4.
Namun, tercatat adanya peningkatan efek samping hematologi
(terutama grade 3 dan 4 pansitopenia). MiripHasil awal yang
telah diterbitkan dalam sebuah abstract oleh kelompok lain.
Sebuah kelompok dari 35 pasien HCV genotipe 1-positif dengan
cryoglobulinemic vaskulitis yang memiliki penyakit hati lanjut
tidak memiliki respon terhadap terapi dengan peginterferon alfa
dan ribavirin, berbeda dengan yang diobati menggunakan
kombinasi triple-therapy peginterferon alfa, ribavirin, dan
boceprevir. Pada pasien dinilai interval bulanan dengan durasi
rata-rata 34 minggu. Didapatkan Cryoglobulin serumnya dan
tampak gejala klinik menjadi tidak terdeteksi pada 79% pasien
tersebut. Namun efek sampingnya belum bisa ditentukan.
Obat untuk Terapi HCV- terkait Vaskulitis Cryoglobulinemia,
sesuai dengan target terapi
 Terapi Antigen Pengendali proliferasi
sel B dan Penghapusan Sel B clonal

Dalam sebuah penelitian yang menilai penambahan rituximab untuk peginterferon alfa
dan ribavirin untuk meningkatkan tingkat respons, rejimen tiga jenis obat diberikan kepada 22
pasien positif-HCV dengan vaskulitis cryoglobulinemic selama 48 minggu; 15 pasien tambahan
dengan penyakit yang sama menerima peginterferon alfa dan ribavirin tanpa rituximab. Tindak
lanjut berikutnya selama 36 bulan setelah akhir pengobatan. Di antara pasien yang diobati dengan
rejimen tiga-obat, didapatkan tingkat respon yang komplit adalah 54,5%; sedangkan, di antara
mereka yang menerima alfa peginterferon plus ribavirin tanpa rituximab, hanya 33,3% (P <0,05).
Yang lebih menarik adalah pengamatan berikut: di sebagian besar pasien dengan respon rejimen
tiga jenis obat (83%), konversi populasi sel-B dari oligoclonal untuk poliklonal diidentifikasi dengan
analisis klonal sel B dari hati, sumsum tulang, dan kompartemen perifer-darah; pada semua
pasien yang menerima rejimen tiga jenis obat, komplit respon dipertahankan sepanjang periode
tindak lanjut , sedangkan pada kasus ini, hanya hanya 40% pasien dalam kelompok kontrol; dan
tidak ada peningkatan viral load yang diamati pada pasien yang menerima rejimen tiga jenis obat.
Sebuah studi kohort prospektif menunjukkan hal yang sama bahwa penambahan
rituximab ke peginterferon alfa dan ribavirin menghasilkan waktu yang lebih singkat untuk remisi
klinik dengan komplit , keberhasilan yang lebih besar sehubungan dengan keterlibatan ginjal ,
hilangnya peningkatan cryoglobulin , dan efektivitas penekanan sel B-klonal, dibandingkan dengan
peginterferon alfa dan ribavirin saja .
 Persistent atau kambuhnya
Vaskulitis cryoglobulinemia
Setelah keberhasilan Terapi
HCV

Pada sebagian besar pasien dengan relaps, manifestasi klinis

cryoglobulinemic vaskulitis terjadi tak lama setelah penghentian
pengobatan antivirus dan terutama terdiri dari purpura dan arthralgia,
tetapi juga terdapat intensitas yang berkurang atau muncul hanya
sebentar.
Dalam sirkulasi khas isolasi kompleks imun dari pasien HCV
RNA-positif dengan vaskulitis cryoglobulinemic, tampaknya virus
menjadi agen awal penghasut yang memicu respon antibody Ig-G dan,
selanjutnya, produksi dari komponen IgM monoklonal dengan aktivitas
rheumatoid arthritis. Namun, sirkulasi kompleks imun dengan strukutr
immunochemical yang berbeda juga dapat dipertimbangkan pada
pasien yang masih positif untuk antibodi anti-HCV tetapi telah menjadi
negatif untuk HCV RNA setelah terapi antivirus dan yang terus memiliki
gambaran klinis dan fitur imunologi dari vaskulitis cryoglobulinemic.
 Pendekatan Terapi
Plasmapheresis Filtrasi Ganda
Pada Vaskulitis

Terapi Aphresis, prosedur umumnya dilakukan untuk tujuan paliatif, dapat

berguna dalam pengobatan dengan vaskulitis cryoglobulinemia yang memiliki
sindrom hiperviskositas. Dengan alasan yang mendasari adalah kemungkinan
terhapusnya dua pencetus yaitu protein cryoprisipitasi dan partikel virus. Meskipun
pada kbanyakan, telah dilaporkan pada studi acak yang membandingkan baik
pertukaran plasma dengan plasebo atau terapi imunosupresif masih kurang, dengan
hasil yang positif. Secara khusus, plasmapheresis dengan filtrasi ganda
memungkinkan penghapusan selektif zat patogen dari plasma sambil menjaga
komponen lain yang penting. Pada pasien tetap kami dengan cryoglobulinemic
vaskulitis, ulkus kaki , plasmapheresis filtrasi ganda memperlihatkan progresifits
dalam menyembuhkan jaringan parut dan penyembuhan luka. Calon
plasmapheresis filtrasi ganda adalah pasien dengan tahap akhir, refraktori tahap
vaskulitis cryoglobulinemic, serta orang-orang dengan penyakit stadium awal.
Prosedur dapat digunakan sendiri atau dalam kombinasi dengan terapi antivirus.
 Kesimpulan

Pemahaman kita tentang penyebab dan patofisiologi

vaskulitis cryoglobulinemic terkait HCV telah berkembang jauh di
masa lalu 15 sampai 20 tahun. Meskipun perbaikan dalam
pengobatan juga telah dibuat , jarang resolusi penyakit dicapai .
Pengenalan antivirus baru inhibitor protease , triple- terapi baru
atau bahkan kombinasi quadruple - terapi , dan Deplesi sel-B atau
modulasi monoclonal antibody sel-B , serta kemungkinan
menggunakan rejimen interferon , akan memperluas gambaran
pilihan pengobatan untuk infeksi HCV kronis dan , penyebabnya ,
infeksi HCV terkait cryoglobulinemi vaskulitis , sehingga
memungkinkan untuk memilih kombinasi terapi sendiri menurut
sejarah pengobatan pasien dan genotipe HCV .
TERIMA KASIH