Tugas Farmakologi dan Terapi II

Review Jurnal Terapi Obat Terbaru Untuk Hepatitis

Kelompok 5
1. Azizan Habibullah (15670008)
2. Elina Megakartika (15670041)
3. Lailatul Badriya (15670030)
4. Laily Fauziyah Ahmad (15670014)
5. Novyananda Salmasfattah (15670020)
6. Nunung Purwaningsih (15670002)
7. Hammat Riduwan (15670084)

Entecavir: A Potent New Antiviral Drug For Hepatitis B

Pendahuluan
Infeksi virus hepatitis B kronis (HBV) adalah penyakit hati yang berpotensi progresif
yang mempengaruhi > 300 juta orang di seluruh dunia. Angka kematian tahunan adalah ∼ 1
juta orang, terutama karena gagal hati dan kanker hepatoseluler. Pemberantasan infeksi dan
pencegahan komplikasi infeksi kronis adalah tujuan ganda pengobatan. Untuk beberapa tahun
pilihan terapeutik terbatas pada IFN-α. Namun, terapi ini mahal, tidak berlaku pada semua
pasien dan terkait dengan beberapa pasien efek samping. Meskipun interferon adalah satu-
satunya obat yang telah terbukti meningkat hilangnya antigen permukaan hepatitis B
(HBsAg) dan perkembangan permukaan hepatitis B antibodi (8 versus 2% pada kelompok
plasebo), keseluruhan antigen amplop hepatitis B Tingkat respons (HBeAg) tidak
memuaskan dan bervariasi dalam studi yang berbeda; ∼ 33% dibandingkan dengan
pengobatan plasebo (12%) .
Dalam beberapa tahun terakhir beberapa obat antiHBV oral telah dikembangkan,
dikatalisis sebagian oleh pengembangan obat antiHBV. Inianalog nukleosida atau analog
nukleotida dimasukkan dalam DNA virus oleh DNA-polimerase dan penggabungannya
menghentikan sintesis DNA virus.
Lamivudine (3-TC), enantiomer (-) dari 2′-deoxy-3′-thiacytidine, adalah yang pertama
analog nukleosida efektif terhadap HBV dengan toksisitas yang sangat terbatas dan pertama
kali disetujui oleh pihak berwenang pada tahun 1998. Tingkat serokonversi HBeAg setelah 1
tahun monoterapi adalah 20 - 30% pada populasi yang berbeda yang diobati.
 Analog nukleotida adefovir dipivoxil (Hepsera ™) terdaftar pada tahun 2002 dan
menunjukkan tingkat respons HBeAg setelah monoterapi 20%. Setidaknya sepuluh lainnya
analog nukleosida berada pada berbagai tahap penyelidikan klinis. Artikel ini akan meringkas
data pada entecavir, yang saat ini dalam evaluasi Tahap III.

Farmakologi
Entecavir (BMS-200475) adalah analog karbosiklik 2′-deox-yguanosine di mana
oksigen furanose diganti dengan exo ikatan rangkap karbon-karbon (Gambar 1). Bentuk
triphos ??? phate yang aktif memiliki waktu paruh intraseluler 15 jam, yang bisa dipercaya
dengan analog nukleosida lainnya. Penghambatan Aktivitas polimerase HBV bersifat
reversibel dan kompetitif dengan menghormati dGTP substrat alami. Dibandingkan dengan
lima analog nukleosida lainnya, entecavir paling efisien terfosforilasi ke bentuk trifosfat
dalam sel HepG2 . Yang penting, entecavir trifosfat ditunjukkan untuk memblokir HBV
replikasi oleh tiga mekanisme yang berbeda.
 Priming dari HBV-DNA polymerase (unik untuk memasukkan entecavir)
 Transkripsi terbalik dari strain negatif HBV-DNA dari RNA messenger pregenomic
(common mechanism dengan analog nukleosida lainnya)
 Sintesis untaian positif HBV-DNA (umum mekanisme dengan analog nukleosida
lainnya)

Studi in vitro
Dibutuhkan polymerase HBV-DNA yang mengandung virus replikasi DNA genomik
dan diasumsikan sebagai target untuk entecavir. Studi di HepG2 stabil HBV-transfected sel
garis 2.2.15 menunjukkan penurunan replikasi kedua HBV intraseluler intermediet dan DNA
virion ekstraseluler. Ini menunjukkan bahwa entecavir bertindak dengan menghambat
transkripsi terbalik dari RNA pregenomic. Entecavir menunjukkan konsentrasi efektif 50%
(EC50) dari 3,75 nM dan konsentrasi sitotoksik 50% (CC50) dari ∼ 30 µM untuk entecavir
melawan HBV, sebagaimana ditentukan oleh analisis dari HBV-DNA yang disekresikan. Ini
menunjukkan selektivitas yang sangat baik indeks ∼ 8000 (dosis toksisitas adalah 8.000 kali
lipat lebih besar dari konsentrasi yang diperlukan untuk menghambat replikasi HBV dalam
hal yang sama garis sel) (Tabel 1). Perbandingan langsung dengan nukleosida lainnya analog
dalam sistem ini menunjukkan bahwa entecavir adalah inhibitor paling kuat dari replikasi
HBV.
Penelitian pada hewan
Studi di woodchucks (Marmota monax) terinfeksi kronis dengan virus hepatitis
woodchuck (WHV) menunjukkan ∼ 7 log10 penekanan viraemia (1010 HBV-DNA – 103
genom setara / ml). Dalam studi dosis 3 bulan, viral rebound pasca terapi tertunda 2 minggu.
Lebih penting, studi ini menunjukkan tidak hanya penekanan kuat tingkat viral dalam serum
tetapi juga pada dua hepatosit terkait Spesies WHV-DNA: intermediet replikasi virus
sitoplasma dan virus melingkar melingkar melingkar kovalen super nuklir DNA (cccDNA).
Pada hepatitis kronis dengan viral load tinggi replikasi dalam serum, cccDNA dalam hati
biasanya hadir di 10 - 50 eksemplar per hepatosit yang terinfeksi dan berfungsi untuk
mempertahankan infeksi HBV kronis. Secara luas dipandang sebagai yang paling faktor
refraktori penting dalam terapi analog nukleosida dan bertanggung jawab untuk terapi pasca
rebound viraemia. Analog nukleosida lainnya, seperti lamivudine, lobucavir dan adefovir,
gagal mengurangi level cccDNA. Perpanjangan pengobatan di woodchucks ini hingga 3
tahun menunjukkan bahwa entecavir ditoleransi dengan baik untuk waktu yang lama waktu
dan mempertahankan penekanan tingkat DNA viral, cccDNA dan permukaan virus dan
ekspresi antigen inti. Di Selain itu, tidak ada bukti resistensi virus atau viral terobosan selama
masa pengobatan, sedangkan resistensi dilaporkan selama studi woodchuck jangka panjang
dengan lamivudine. Kontrol sejarah yang terinfeksi tetapi tidak diobati mati dalam 4 tahun,
terutama karena karsinoma hepatoseluler (HCC). Pada hewan yang terinfeksi tetapi
diperlakukan entecavir, onset HCC tertunda, terutama pada hewan yang lebih muda,
menunjukkan a gangguan antara hubungan antara integrasi virus ke dalam DNA seluler dan
pengembangan ke HCC. Data binatang ini di penurunan karsinogenesis sebagai akibat dari
terapi antiviral menarik, tetapi data dari besar, studi yang dirancang dengan baik di manusia
akan dibutuhkan sebelum dapat disimpulkan bahwa longterm penekanan virus pada manusia
dapat menunda atau bahkan mencegah Pengembangan HCC.
Studi pada virus hepatitis (B) bebek (DHBV) - terinfeksi Pekin Bebek (Anas
platyrhynchos) menunjukkan hasil antivirus yang unggul entecavir dibandingkan dengan
lamivudine. Selain itu, tiga lipat penekanan cccDNA selama terapi dan yang tertunda
Rebound virus setelah penghentian terapi dikonfirmasi.
 Gambar 1. Struktur kimia BMS-200475.

Studi Toksisitas
Toksisitas analog nukleosida yang paling penting dan berpotensi berbahaya adalah
toksisitas mitokondria. Beberapa analog nukleosida telah terbukti dimasukkan dalam DNA
mitokondria (mtDNA) oleh DNA-polimerase-y. Dalam kasus fialuridine, rantai DNA tidak
dapat diperpanjang melampaui triphospate nukleosida dan ini menghasilkan struktur
abnormal dari enzim mitokondria. Karena tidak ada sistem pengeditan mtDNA yang
diketahui, kerusakan mtDNA dianggap permanen dan mengakibatkan gangguan fosforilasi
oksidatif dan kematian sel setelah konsentrasi ambang batas tertentu dari mtDNA yang
bermutasi telah tercapai. Oleh karena itu, durasi pengobatan dan afinitas terhadap DNA
polimerase-y adalah subyek penting yang memprediksi masalah mitokondria.
Pemeriksaan langsung kandungan mtDNA di sel HepG2 yang terpapar pada berbagai
konsentrasi entecavir in vitro tidak mempengaruhi kuantitas mtDNA yang diekspresikan itu
adalah hipotesis bahwa entecavir adalah substrat yang buruk untuk DNA-polimerase-y dan
tidak memiliki efek penghambatan yang signifikan pada fungsi pernapasan mitokondria.
Secara klinis, semua hewan yang diteliti melakukannya dengan sangat baik dan pasien tidak
melaporkan efek samping yang signifikan dibandingkan dengan pengobatan plasebo atau
lamivudine. Oleh karena itu, entecavir tampaknya aman tetapi, seperti halnya obat baru, kita
masih harus siap untuk toksisitas yang tidak terduga terjadi dengan frekuensi rendah karena
jumlah pasien yang diobati masih terlalu rendah untuk mengecualikan kejadian insiden
rendah.
Studi karsinogenisitas telah dilakukan pada mencit dan tikus untuk mengevaluasi efek
pemberian entecavir harian jangka panjang (hingga 2 tahun). Perbandingan dari efek
karsinogenik yang berhubungan dengan entecavir dengan tingkat perkembangan tumor secara
spontan, pada spesies ini mendukung penggunaan entecavir yang berkelanjutan pada subyek
manusia. Studi praklinis entecavir telah menetapkan efikasi in vivo dan keamanan jangka
panjang analog nukleosida baru ini untuk dipelajari pada manusia.
Human studies
Uji keamanan dan farmakokinetik yang dilakukan pada tahun 1997 menghasilkan
tolerasi yang bagus dan absorpsi obat yang bagus dari obat entecavir. Dosis tunggal 5 m
dalam plasma leih tinggi dari pada pada uji invitro setelah 24 jam penggunaan.
4 Placebo kontrol diberi dosis entecavir yang berbeda yakni 0,05-1mg/hari dalam 28
hari yang diikuti 42 pasien (90% HbeAG positif). Hasilnya adalah entecavir bertoleransi
dengan baik tanpa efek samping atau kelainan yang terjadi terutama di mitokondria.
Entecavir sagat berpengatuh dalam penurunan serum HBV DNA sampai 2,8 % dalam waktu
4 minggu. Pada pasien dengan terapi lamivudin dengan inveksi HBV menunjukkan terjadinya
mutasi polimerase yang menyebabkan resistensi. Pada entecavir yang memiliki dosis 2 akli
lebih tinggi dari lamivudin tidak ditemukan adanya resistensi setelah penghentian
penggunaan.
Pada dua obataktif tersebut sama sama menunjukkan penurunan biphasic yakni pada
proses replikasi virus dan penurunan infeksi hepatosit. Pada fase pertama terapi antiviral
menunjukkan waktu hidup 16 jam, dan pada fase kedua 257 jam. Terapi dengan entecavir
menurunkan cell terinfeksi lebih banyak dari pada lamivudin dlama waktu yang lebih singkat.
Pasien yang megkonsumsi entecavir 0,1mg/hari selama 24 minggu menunjukkan hasil HBV
DNA negatif setelah dicekdegan PCR. Tanpa adanya efek samping dan kesalahan yang
timbul saat terapi, termasuk penuruna ALT.
Dosis entecavir yang optimum yakni 0,1mg/hari. Meskipu demikian,pada 2 pasien
dengan kadar entecavir yang berbeda yakni 0,01 dan 0,5 mg serta 100 mg lamivudin tetap
meunjukkan adanya penurunan HBV. 80% entecavor dapat ditoleransi dan waktunya leih
cepat. Pada penggunaan obat pada minggu ke 12 keatas, terjadi efek sampinf berupa pening,
sakit kepala, infeksi, nyeri dada, flu, faringitis, panas, diare, rhinitis, batuk, da susah bernafas.
Efek yang ditumbulkan ringan sampai sedang. Dan pada fase ketiga dilakuakan uji HbeAg
positif dan HbeAG negatif pada minggu ke 48-96.

Entecavir Dalam Lamivudine Terhadap Pasien Yang Resistant

Kekurangan utama terapi lamivudine adalah dapat menyebabkan resistensi virus
setelah 1 tahun pemakaian sebesar 16-32% dan menyebabkan resistensi sebesar 60% setelah
3 tahun pemakaian. Hal ini disebabkan karena beberapa faktor misalnya HBeAg / antiHBe
status, tingkat keparahan penyakit dan kehadiran prekursor atau promotor mutan.
 Penelitian in vitro mengenai efektivitas senyawa yang berbeda terhadap lamivudine
banyak dilakukan peneliti. Hanya entecavir dan adefovir yang ditunjukkan keampuhan
terhadap mutan B-domain, mutan C-domain dan mutan ganda. Entecavir menghambat
replikasi HBV tipe liar 65 - 1600 kali lebih banyak daripada lamivudine dan adefovir.
Namun, tingkat EC50 meningkat terhadap HBV mutan, menunjukkan bahwa dosis yang
diperlukan untuk mengobati resistansi lamivudine , mungkin lebih tinggi daripada yang
digunakan untuk HBV tipe liar (20 - 700 kali).
Resistensi terhadap mutan adalah masalah yang paling serius yang dialami penerima
transplantasi hati dengan infeksi HBV berulang. Perkembangan cepat infeksi HBV dipandang
sebagai konsekuensinya imunosupresi dan replikasi virus yang tinggi. Pada saat, hepatitis B
immunoglobulin (HBIG) dengan atau tanpa lamivudine umumnya digunakan untuk
pencegahan infeksi ulang dari allograft. Baru-baru ini, entecavir juga menunjukkan efek
antivirus yang kuat dalam suatu studi label terbuka di sembilan penerima transplantasi hati.
Hati pasien transplantasi dengan reinfeksi allograft diobati dengan monoterapi (1 mg / hari,
dengan atau tanpa HBIG) hingga 48 minggu. Penurunan rata-rata dalam tingkat HBV-DNA
adalah 3,1 log10 setelah 48 minggu. Tidak ada terobosan viral yang diamati dan Level ALT
dinormalkan atau ditingkatkan ke level yang sedikit lebih tinggi semua pasien

Pendapat Ahli
Saat ini, hanya tiga obat yang dilisensikan di Eropa untuk terapi infeksi HBV kronis:
IFN-α, yang tidak dapat digunakan pada pasien dengan penyakit hati dekompensata dan
tingkat respons dianggap tidak memuaskan. lamivudine, yang menunjukkan khasiat anti HBV
dan memberikan manfaat klinis. Namun, setelah penghentian terapi dan terjadinya mutasi
HBV yang resistan terhadap obat tampaknya menjadi masalah utama dengan terapi
lamivudine. Adefovir dipivoxil terdaftar di AS dan Eropa.
Entecavir, analog nukleosida deoxyguanine baru, adalah inhibitor selektif dari
replikasi HBV. Dalam HepG2.2.15 baris sel, senyawa ini telah terbukti jauh lebih efektif dari
pada analog nukleosida lainnya (misalnya, 30 kali lebih kuat dari lamivudine) dalam
menekan replikasi virus. Dalam woodchuck terdapat Lima hewan yang dipelihara pada terapi
pemeliharaan hingga 3 tahun menunjukkan penekanan virus yang terjaga tanpa bukti
resistensi. Selain itu, WHV-DNA tetap tidak terdeteksi selama 21 bulan setelah penarikan
obat. Pengobatan jangka panjang tampaknya memperpanjang hidup di beberapa woodchucks
dan menunda timbulnya HCC.Dalam studi klinis, entecavir mengungkapkan penekanan yang
sangat baik terhadap replikasi HBV tanpa efek samping yang signifikan pada pasien yang
naif dan lamivudine-pra-perawatan. Pentingnya penanganan yang cepat dan kuat adalah
bahwa semakin kuat agen antiviral, semakin kecil kemungkinan virus tersebut untuk
mengembangkan mutasi yang resistan terhadap obat.
Meskipun genotipe HBV DR-mutan terkait dengan tingkat rendah yang stabil telah
diidentifikasi, tidak ada terobosan klinis replikasi HBV yang diamati selama terapi entecavir.
Namun, seperti yang telah dipelajari dari terapi HIV, kemungkinan kombinasi obat-obatan
HBV mungkin diperlukan untuk memaksimalkan penekanan replikasi dan akibatnya
mengurangi kemungkinan munculnya mutasi virus yang resisten. Sejauh ini, tidak ada aditif
yang jelas atau efek sinergis pada titik akhir klinis telah ditunjukkan oleh kombinasi dua atau
lebih banyak analog nukleosida. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan
interaksi sinergis potensial interferon dan entecavir dalam terapi kombinasi.

DAFTAR PUSTAKA
Honkoop, P dan RA de Man. 2003. Entecavir: A Potent New Antiviral Drug For Hepatitis B.
Expert Opinion Investig. Drugs. Vol. 12, No. 4