Profil Farmakologi Obat Anti Viral Hepatitis B Kronik

INTERFERON (IFN)
Merupakan protein, berperan sebagai sitokin yang memiliki efek antivirus, imunomodulator
dan antiproliferatif, yang diproduksi oleh tubuh dari berbagai stimulus. Macam: alfa, beta,
gamma. Sediaan natural dan rekombinan yang paling banyak digunakan dalam klinis adalah
IFN-.
IFN- dan IFN-, merupakan family IFN tipe I, yang bersifat tahan asam dan bekerja pada
reseptor yang sama. IFN biasanya diinduksi oleh infeksi virus. IFN- merupakan IFN tipe II
yang tidak tahan asam dan bekerja pada reseptor yang berbeda. IFN- biasanya dihasilkan
oleh limfosit T.
Mekanisme Kerja
Setelah berikatan dengan reseptor selular spesifik, IFN mengaktivasi jalur transduksi
sinyal JAK-STAT, menyebabkan translokasi inti kompleks protein seluler yang berikatan
dengan interferon-specific response element. Ekspresi aktivasi transduksi sinyal ini adalah
sintesis lebih dari dua lusin protein yang berefek antivirus. Efek antivirus melalui hambatan
penetrasi virus, sintesis mRNA virus, translasi protein virus dan/atau assembly dan pelepasan
virus. Virus dapat dihambat oleh IFN pada beberapa tahap, dan tahapan hambatannya berbeda
pada tiap virus. Namun beberapa virus juga dapat melawan efek IFN dengan cara
menghambat kerja protein tertentu yang diinduksi oleh IFN. Salah satunya adalah resistensi
HCV terhadap IFN yang disebabkan oleh hambatan aktivitas protein kinase oleh HCV.
Farmakokinetik
1.
Setelah injeksi intramuskular atau subkutan, absorbsi IFN mencapai 80%. Kadar
plasma bergantung pada dosis. Kadar plasma puncak dicapai setelah 4-8 jam dan
kembali ke awal setelah 18-36 jam. Karena IFN menginduksi efek biologis yang cukup
panjang dari durasinya, aktivitas IFN tidak selalu dapat diperkirakan dari sifat
farmakokinetiknya.
2.
Setelah pemberian intravena, konsentrasi plasma puncak dicapai dalam 30 menit.
Setelah 4-8 jam setelah infus, IFN tidak lagi terdeteksi dalam plasma karena mengalami
klirens renal yang cepat.
3.
Setelah terapi IFN dihentikan, IFN akan dieliminasi dari tubuh dalam waktu 18-36
jam.
4.
Saat ini, efikasi IFN telah diperbaiki dengan mengganti IFN standar dengan IFN
terkonjugasi polietilen glikol (PEG-IFN, Pegylated-Interferon) yang lebih lambat
eliminasi IFN lewat ginjal sehingga meningkatkan waktu paruh, menyebabkan
konsentrasi plasma IFN lebih stabil, dan penurunan frekuensi injeksi dari 3 x menjadi 1
x seminggu.
5.
Efikasi PEG-IFN dievaluasi untuk terapi HBV kronik.

Indikasi dan Dosis

Infeksi HBV. Dewasa: 5 MU/hari atau 10 MU/hari; anak 6 MU/m 3 x/minggu selama 4-6
bulan.
Kontraindikasi
Hepatitis autoimun, penyakit hati dekompensasi (Kelas B dan C Child-Pugh) sebelum atau
selama pengobatan, hipotiroidisme atau hipertiroidisme, diabetes dekompensasi,
hiperkeratinisme, anak 3 tahun, hipersensitivitas terhadap interferon alfa.
Efek Samping
1.
Pada IFN- , flu-like symptoms, fatigue, leucopenia, dan depresi, anoreksia, rambut
rontok, gangguan mood, iritabilitas. Pasien dengan IFN- harus dimonitor dan dievaluasi
tiap bulan. Kira-kira 30% pasien dengan IFN- membutuhkan penurunan dosis dan 5%
menghentikan obat premature karena efek samping.
2.
IFN juga dapat memperburuk pengobatan penyakit autoimun (tiroiditis)

Efek Biologis IFN

IFN

Diproduksi Waktu diproduksi Efek Biologis

oleh
setelah stimulasi

Alfa

Leukosit

4-6 hari

1.
2.

Beta

Fibroblast
Epitel
Makrofag

4-6 hari

1.
2.

2-3 hari

1.
2.

Gamma Limfosit

Antivirus,
Menghambat pertumbuhan sel normal dan
maligna
3.
Meningkatkan aktivitas sel NK
4.
Meningkatkan ekspresi MHC kelas I
5.
Mempengaruhi diferensiasi sel
Antivirus,
Menghambat pertumbuhan sel normal dan
maligna
3.
Meningkatkan aktivitas sel NK
4.
Meningkatkan ekspresi MHC kelas I
Antivirus,
Menghambat pertumbuhan sel normal dan
maligna
3.
Meningkatkan aktivitas makrofag
4.
Meningkatkan ekspresi MHC kelas I dan II
5.
Menginduksi sekresi sitokin lain dan bersama
sotokoin lain meningkatkan sintesis Ig

LAMIVUDIN
Merupakan L-enantiomer analog deoksisitidin. Lamivudin dimetabolisme di hepatosit
menjadi bentuk trifosfat yang aktif. Lamivudin bekerja dengan cara menghentikan sintesis
DNA, secara kompetitif menghambat polymerase virus (reverse transcriptase, RT).
Lamivudin tidak hanya aktif terhadap HBV wild type saja, namun juga terhadap varian
precore/core promoter. Selain itu, terbukti lamivudin dapat mengatasi hiperresponsivitas sel T
sitotoksik pada pasien yang terinfeksi kronik
Resistensi
Disebabkan adanya mutasi pada DNA polymerase virus.
Farmakokinetik
Bioavailabilitas oral lamivudin adalah 80%. C-max tercapai dalam 0.5-1.5 jam setelah
pemberian dosis. Lamivudin didistribusikan secara luas dengan Vd setara dengan volume
cairan tubuh. Waktu paruh plasma 9 jam dan 70% dosis diekskresikan dalam bentuk utuh
di urin. sekitar 5% lamivudin dimetabolisme menjadi bentuk tidak aktif. Pada insufisiensi
ginjal sedang, dosis perlu diturunkan. Trimetoprim menurunkan klirens renal lamivudin
Indikasi
Infeksi HBV kronis
Kontraindikasi
wanita menyusui, hipersensitif terhadap lamivudin.
Dosis
1.
Dewasa: Peroral 100 mg/hari
2.
Anak: 1 mg/kg, bila perlu ditingkatkan hingga 100 mg/hari
3.
Lama terapi yang dianjurkan adalah 1 tahun pada pasien HBeAg (-) dan >1 tahun
pada pasien HBe (+)
Efek Samping
1.
Umumnya ditoleransi baik. Efek samping seperti fatigue, sakit kepala dan mual. Pada
dosis yang lebih besar (300 mg, untuk HIV) kecuali terapi HBV, timbul asidosis laktat
dan hepatomegali
2.
Peningkatan ALT dan AST dapat terjadi pada 30-40% pasien. Biasanya peningkatan
ALT dan AST berhubungan dengan munculnya mutan HBV yang resisten terhadap
lamivudin.

ADEFOVIR
Merupakan analog nukleosida asiklik dari AMP (adenosine monophosphate).
Mekanisme kerja: menghambat polimerase DNA HBV.

Farmakokinetik
Adefovir sulit diabsorbsi, namun bentuk dipivoxil prodrugnya diabsorbsi secara cepat dan
metabolisme oleh esterase di mukosa usus menjadi adefocir dengan bioavabilitas sebesar
50%. Ikatan protein plasma dapat diabaikan, Vd setara dengan cairan tubuh total. Waktu
paruh eliminasi setelah pemberian oral adefovir dipivoxil sekitar 5-7 jam. Adefovir
dieliminasi dalam keadaan tidak berubah oleh ginjal melalui sekresi tubulus aktif.
Indikasi
Infeksi hepatitis B kronis dengan decompensated liver disease yang disertai replikasi virus
dan inflamasi liver aktif secara histologi atau dengan decompensated liver
Kontraindikasi
Menyusui, Hipersensitivitas
Dosis
Dewasa, > 18 tahun, peroral 10 mg satu kali sehari
Efek Samping
mual, muntah, dispepsia, nyeri abdomen, flatulen, diare, astenia, sakit kepala, gagal ginjal,
hipofosfatemia, kulit kemerahan dan pruritus
Interaksi Obat
Obat dieliminasi melalui sekresi tulbar atau mengubah sekresi tulbar

ENTECAVIR
Entecavir adalah analog nukleosida dengan aktivitas selektif melawan virus Hepatitis B
(HBV). Analog nukleosida menghambat sintesis DNA pada sel yang terinfeksi HBV,
mengurangi muatan virus (viral load) dan beban penyakit pada pasien yang terinfeksi.
Entecavir dapat mengurangi dampak serius dari penyakit hepatitis B. Pada tipe pasien HBV
multiple yang kronik, penggunaan jangka panjang menunjukkan penurunan virus sampai
pada tahap tidak terdeteksi. Entecavir telah disetujui pada lebih dari 20 negara dan bagian di
seluruh dunia termasuk Amerika dan Eropa.
Indikasi
Pengobatan infeksi virus hepatitis B kronis pada orang dewasa dengan bukti replikasi virus
aktif dan baik bukti peningkatan terus-menerus dalam aminotransferases serum (ALT atau
AST) atau penyakit histologis aktif.
Indikasi ini didasarkan pada histologis, virologi, biokimia, dan serologi pada subyek dewasa
tahan lamivudine nucleoside-naif pengobatan dan dengan infeksi HBV kronis HBeAg-positif
atau HBeAg-negatif dengan penyakit kompensasi hati dan virologi, biokimia, serologi dan
data keamanan tersedia dari studi terkontrol pada subyek dewasa dengan infeksi HBV kronis
dengan penyakit hati dekompensasi dan data lebih terbatas pada subyek dewasa dengan
koinfeksi HIV / HBV yang telah menerima terapi lamivudine sebelumnya.
Kontraindikasi
Hipersensitif terhadap entecavir
Mekanisme kerja
Entecavir berisi molekul kecil nukleosida guanosin analog dengan aktivitas selektif melawan
virus hepatitis B polimerase. Obat ini secara efektif berfosforilasi menjadi bentuk trifosfat
yang berkompetisi dengan subatrat alami deoxyguanosine trifosfat, berfungsi menghambat
transkripsi balik polimerase HBV termasuk priming dasar, transkripsi balik untaian DNA dari
RNA, sintesis untaian positif DNA HBV. Obat memproduksi hanya hambatan mingguan
polimerase DNA sel normal dan polimerase DNA mitokondria.
Entecavir bekerja dengan menurunkan kadar virus dalam tubuh, menurunkan kemampuan
virus untuk berkembang dan menginfeksi sel hati baru sehingga memperbaiki kondisi hati.
Dalam uji klinis, Entecavir menunjukkan superioir yang nyata terhadap lamivudine (obat oral
antiviral HBV yang paling umum digunakan di seluruh dunia) dalam menekan kemampuan
virus bereplikasi.
Farmakokinetik
Entecavir diabsorbsi baik peroral, Cmax tercapai antara 0,5-1,5 jam stelah pemberian,
tergantung dosis. Entecavir dimetabolisme dalam jumlah kecil dan merupakan substrat sistem
sitokrom. Waktu paruhnya pada pasien dengan fungsi ginjal normal adalah 77-149 jam.
Entecavir dieliminasi terutama lewat filtrasi glomerulus dan sekresi tubuh.

Dosis
Kompensasi Penyakit Hati: Dewasa dan Remaja 16 tahun: kronis Infeksi Virus Hepatitis B
di-Nucleoside-Pengobatan Naif: 0,5 mg sekali sehari dengan atau tanpa makanan.
Dekompensasi Penyakit Hati: Dewasa: 1 mg sekali sehari diberikan pada saat perut kosong
(minimal 2 jam setelah makan dan 2 jam sebelum makan berikutnya).
Peringatan
asidosis laktat dan hepatomegali berat dengan steatosis, termasuk kasus yang fatal, telah
dilaporkan dengan penggunaan NRTI dalam kombinasi dengan ARV
Interaksi Obat
co-administrasi Entecavir dengan obat yang mengurangi fungsi ginjal atau bersaing untuk
sekresi tubular aktif dapat meningkatkan konsentrasi serum entecavir.
Efek Samping
* Sakit kepala
* Kelelahan
* Pusing
* Mual
* Peningkatan enzim hati
Kategori Kehamilan (US FDA)
Kategori C: studi pada hewan telah menunjukkan efek buruk pada janin (teratogenik atau
embryocidal atau lainnya).

TELBIVUDINE
Mekanisme kerja
Telbivudine adalah analog nukleosida disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA)
untuk pengobatan hepatitis B kronis. Obat ini menghambat hepatitis B polimerase DNA virus
dan diindikasikan untuk pasien dengan bukti replikasi hepatitis B virus dan berkelanjutan
baik aktivitas aminotransferase persisten tinggi atau bukti histologis dari penyakit hati aktif.
Selain itu, telbivudine juga memiliki efek immunodulator.
Indikasi
Pengobatan hepatitis B kronis pada pasien dengan bukti replikasi virus dan peradangan hati
aktif
Kontraindikasi
Hipersensitif terhadap Telbivudine
Dosis & Administrasi
Pengobatan kronis Hepatitis B: Dewasa: Direkomendasikan Dosis: 600 mg sekali sehari,
peroral, dengan atau tanpa makanan.
Efek Samping
*Gangguan sistem saraf:
Umum: Dizziness, sakit kepala.
Jarang: Neuropati perifer, dysgeusia, hypoaesthesia, paresthesia.
*Gangguan pencernaan:
Umum: Peningkatan amilase serum, diare, peningkatan lipase serum, mual, sakit perut.
*Gangguan Hepatobiliary:
Umum: Peningkatan serum SGPT (ALT).
Jarang: Peningkatan serum aspartat aminotransferase (AST).
*Kulit dan subkutan Gangguan Tissue:
Umum: Ruam.
*Muskuloskeletal, ikat jaringan dan tulang Gangguan:
Umum: Peningkatan creatine darah phosphokinase.
Jarang: Miopati, myocitis, arthralgia, mialgia, nyeri pada ekstremitas, (punggung, otot, leher,
sayap) nyeri.
Interaksi
pemberian telbivudin dengan zat yang mempengaruhi fungsi ginjal akan mempengaruhi
kadar plasma telbivudin dan/ atau sebaliknya karena telbivudin dieliminasi terutama melalui
ekskresi ginjal
Kategori Kehamilan (US FDA)
Kategori B: Studi pada hewan belum menunjukkan risiko janin tetapi tidak ada studi
terkontrol pada wanita hamil.

DAFTAR PUSTAKA
Departemen Farmakologi dan Terapeutik FKUI. 2009. Farmakologi dan Terapi Edisi 5.
Jakarta: Balai Penerbit FKUI
Depkes RI. 2007. Pharmaceutical Care untuk Penyakit Hati. Jakarta: Depkes RI
www.emedicine.medscape.com
http://www.mims.com/Indonesia/drug/info/?type=full