Khairun Nisa

Fakultas Kedokteran UNILA

2013
 Aging, Ageing, Senescence, Biological Aging

Suatu sindrom dimana terjadi kehilangan secara

bertahap kemampuan dari jaringan untuk
memperbaiki diri, mempertahankan struktur
normal dan fungsi tubuh, menolak injury, dan
memperbaiki seluruh kerusakan yang diderita, sesuai
dengan berlalunya waktu mulai dari kelahiran.
Suatu perubahan secara biologi dari organisme akibat
pertambahan umur setelah maturitas, tetapi tidak
chronologically.
Chronologically : orang umur 6o tahun, tetapi secara
phisiologic seperti 45 tahun. Atau umur 50 tahun
akibat penyakitnya seperti berumur 80 tahun
 Suatu sindroma akibat perubahan kerusakan
progresif, universal dan irreversibel yang terjadi
pada molekul, sel dan organ
 Suatu proses dimana terjadi perubahan secara
biologi dan psikologi
Biologi fungsi tubuh
Psikologi fungsi pikiran
Aging ditandai oleh penurunan kemampuan untuk

merespon stres, peningkatan Imbalance Homeostatic

dan peningkatan risiko penyakit yang berasosiasi

dengan aging
Penelitian mengenai aging pada saat ini banyak
dilakukan karena :
 Human lifespan yang makin panjang
 Peningkatan persentase dari populasi orang tua
Epidemiologi Aging didunia
Peningkatan populasi orang tua tahun 1985-2025
Normal aging berbeda dengan phatologic aging
Pathologic aging : Proses aging yang disebabkan
penyakit seperti arthritis
Catarac Normal Aging
Top ten Biological processes yang menurun
pada Aging
 1. Sistem endokrin
 2. Sistem imun
 3. Sistem metabolisme
 4. Sistem Kardiovaskuler
 5. Sistem gastrointestinal
 6. Sistem reproduksi
 7. Sistem syaraf
 8. Fungsi otak
 9. Sistem muskularis
 10.Sistem sensoris
Teori Aging
Secara umum teori mengenai aging diklasifikasikan atas:
 Programmed Aging
Aging disebabkan kerusakan dari sel didalam translasi
DNA sebagai akibat peningkatan kerusakan DNA
 Wear and Tear
Kerusakan disebabkan karena overuse dan abuse
 Stochastic
Kerusakan terhadap molekul vital
Pada saat ini teori dari aging dikategorikan sebagai :
 Teori evolusi
 Teori molekuler
 Teori cellular
 Teori systemic
Teori ini over lap satu sama lain
Teori yang banyak dianut adalah :
 Teori DNA dan genetik
 Teori neuroendokrin
 Teori radikal bebas
 Teori membran
 Teori penurunan mitokondria
 Teori glikosilasi (the cross-linking theory)
 Evolutionary theories of Aging
Ada 3 teori evolusi yang utama :
1. The Theory of Programmed Death
2. The Mutation Accumulation Theory of Aging
3. The Antagonist Pleiotrophy of Aging

Pada saat ini, teori yang paling banyak dianut adalah :

Teori akumulasi mutasi dan teori antagonis pleiotrofi
The Theory of Programmed Death
(Teori kematian yang diprogram)
 Teori ini dikemukakan pertama-tama oleh August
Weismann (1834-1914)

Aging merupakan seleksi alam, sehingga setiap species

mempunyai maximum life span
Maximum lifespan of many animal species
Konsep Weismann
 Ada mekanisme spesifik didalam organisme yang
didesain oleh alam yang menyebabkan penuaan dan
kerusakan dengan tujuan mengeliminasi orang tua
untuk membebaskan lingkungan untuk generasi
muda.

Contoh : ikan salmon yang hidup dilautan pasifik

 Ini berbeda dengan teori Wear and Tear
Tidak merupakan hasil program kematian, tapi karena
sebagai efek dari serangan lingkungan,seperti : radiasi,
toxin, efek stres (hormon cortico steroid)
Menurut Weismann :
 Bila seseorang telah menunjuk seorang pengganti,
maka itu adalah bahaya bagi orang tersebut, karena
seleksi alam akan mencampakkannya
Menurut H Earle Swim
 Terdapat limitasi yang spesifik terhadap sejumlah sel
somatik (teori keterbatasan pembelahan sel
Weismann)
 Pembelahan sel terdiri atas 3 phase
Phase I : Sel berproliferasi dengan cepat
Phase II : Penurunan multiplikasi sampai suatu titik
dimana biasanya berhenti sebagai akibat
degenerasi spesifik
Phase III : Sel membelah tak terbatas dan berbeda
dengan asal. (Merupakan pengecualian)
Ide keterbatasan pembelahan sel oleh Weismann
dipertegas oleh Hayflick, sehingga terkenal dengan :
Weismann-Swim-Hayflick (WSH) Limit

Kenyataan sel berhenti membelah menguntungkan

keselamatan organisme terhadap kanker
Konsep Weismann disempurnakan oleh Thomas
Kirkwood menjadi disposable soma teori yang
menyatakan bahwa :
Aging terjadi karena kerusakan yang terjadi selama
hidup dan mekanisme perbaikan ini berkontribusi
terhadap aging.

Disposable Soma Theory

Merupakan inisiator Orgel’s error catastrophic theory :
Aging adalah hasil dari kerusakan didalam sintesis
protein pada sel somatik
Ahli lain berpendapat : Programmed Cellular Aging
diduga karena
Aging merupakan hasil dari kerusakan sel didalam
translasi DNA sebagai akibat meningkatnya kerusakan
DNA
Dengan kata lain:
 Fungsi protein terbatas pada orang tua
 Beberapa segmen DNA mengalami deplesi dengan
pertambahan umur
 Struktur sel berubah, sehingga translasi DNA dibatasi
Maksimum life span/aging ternyata berbeda pada
organisme yang dilindungi dengan hidup bebas dialam.
Contoh :
 Chaffinch, pada penangkaran dapat hidup sampai
umur 29 tahun, dialam bebas Cuma 1,5 tahun
Voles, didalam laboratorium dapat hidup 7-8 bulan,
sementara dialam bebas Cuma 1,2 bulan
Simpase, pada penangkaran sampai 50 tahun, dialam
bebas hanya 8 tahun
Pada manusia tergantung pada :
 Kultur
 Society
 Ekonomi
 Kesehatan
 Agama
 Sistim coping
 Emotional
Succesful Aging
1. Sedikit kemungkinan sakit atau disability
2.Mempunyai kognitiv yang tinggi dan kemampuan fisik
yang tinggi
3.Selalu aktif sepanjang hidup
Mutation Accumulation Theory of Aging

 Dikembangkan oleh Peter Medawar (1950)

 Menurut teori ini aging merupakan hasil yang tak
dapat dihindarkan dari penurunan kekuatan seleksi
alam
 Proses aging biasanya mulai setelah proses breeding
selesai, sehingga life span tergantung pada umur suatu
species berkembang biak
 Umur panjang terjadi bila sifat (pembawaan) yang
bermanfaat sudah terseleksi
 Gen diexpresikan pada berbagai stadium kehidupan
 Gen yang mengalami mutasi pada usia muda akan
cepat diseleksi, sehingga tidak akan dapat menurun
pada generasi selanjutnya, karena belum melewati
usia produk
 Seleksi alam lebih sering terjadi pada usia muda
 Contoh :
- penyakit Progeria
- Penyakit Huntington
 Bila mutasi terjadi pada umur tua, seleksi alam tidak
bekerja lagi
 Mutasi ini akan diturunkan pada generasi selanjutnya
 Generasi selanjutnya akan mengumpulkan bermacam-
macam mutasi, sehingga terjadi akumulasi mutasi
yang berbahaya, sehingga life span akan menjadi
pendek
 ANTAGONISTIC PLEITROPHY THEORY OF AGING

• Diusulkan George Williams

• Terori ini mempunyai 2 asumsi
1. Pleitrophy
Beberapa gen khusus tidak mempunyai 1 sifat, tetapi
beberapa sifat
2. Antagonistic
Efek gen ini berbeda pada umur yang berbeda
Efek ini menyenangkan pada umur muda,tetapi
merusak pada umur tua
Contoh : Mutasi hormon sex
Pada waktu muda : Meningkatkan libido
Pada waktu tua : Ca prostat
Kesimpulan Williams :
 Perkembangan individual yang cepat akan berkorelasi
dengan cepatnya penuaan
 Lebih cepat kematangan reproduksi dicapai, lebih
cepat penuaan dimulai
The Free Radical Theory of Aging
Radikal Bebas
 Menarik perhatian peneliti
 Mendasari berbagai keadaan patologis
 Radikal bebas :
Atom atau molekul yang memiliki elektron yang tidak
berpasangan pada lingkaran luarnya
 Bila dua radikal bertemu, akan membentuk ikatan
kovalen
 Radikal Bebas Oksidan

- Reaktivitas tinggi, karena - Kurang berbahaya

kecenderungan menarik
elektron
- Menarik elektron - Menerima elektron
Sifat berbahaya radikal bebas : Reaksi rantai

Reaktivitas tinggi
+ Molekul
Radikal baru
+ Molekul
Radikal baru

dst
Reaksi radikal bebas terbagi atas :
Radikal bebas yang terbentuk :
 Merusak molekul elektron yang ditarik
 Menyebabkan :
- Kerusakan sel
- Gangguan fungsi sel
- Kematian
 Mempunyai reaktivitas tinggi

Tidak stabil

Umur pendek

Sulit terdeteksi
Radikal bebas berasal dari :
 Dalam tubuh (endogenous free radical)
 Luar tubuh (exogenous free radikal)
Endogenous free radical
 Reaksi redoks biokimiawi yang melibatkan oksigen
 Kaskade asam arakhidonat menjadi prostaglandin

 Pembentukan enzim oksidase

 Biotransformasi yang melibatkan sitokrom P-450

 Perubahan xantin dehidrogenase menjadi xantin oksidase

 Proses Fagosit
Menghasilkan superoksida sebagai bagian mekanisme
pertahanan tubuh
 Gangguan pertahanan anti oksidan
 Terdapatnya ion logam transisi seperti Fe dan Cu
Exogenous Free Radical
Merupakan respon dari :
 Radiasi
 Sinar ultra violet
 Polusi lingkungan
 Asap rokok
 Olahraga yang berlebihan
 Iskemia
 Penggunaan bahan kimia dan industri
Reaktive Oxygen Species (ROS)
Merupakan senyawa oksigen reaktif yang berasal dari
oksigen (O2)

Oksigen :
o Dibutuhkan oleh makhluk hidup
o Diutilisasi terutama di Mitokhondria untuk
menghasilkan ATP untuk melepaskan energi
(Sistem rantai transport elektron)
 Hasil proses transformasi energi ini mempunyai efek
samping, terbentuknya senyawa radikal bebas
 Bila molekul dioksidasi dengan oksigen, maka oksigen
akan mengalami reduksi
 Reduksi oksigen memerlukan pengalihan empat
elektron dalam empat tahap
Klasifikasi senyawa oksigen reaktif
Anti oksidan
 Secara kimia
Merupakan senyawa pemberi elektron

 Secara biologi
Senyawa yang dapat mencegah atau menghambat
oksidasi dari substrat, sehingga kerusakan sel,
jaringan, organ dapat dicegah
Peran anti oksidan
 Scavenger
 Interceptor Radikal bebas
 Sequester
 Pelindung biomolekul
Menurut tempat kerjanya, anti oksidan dapat dibedakan:
1. Bekerja ditingkat sel, sebagai pencegah terbentuknya
radikal hidroksil
Contoh :
- Enzim superoksid dismutase
- Enzim katalase
- Enzim glutation peroksidase
2. Bekerja di membran Sel
Berfungsi sebagai pemutus rantai
Contoh : Vitamin E, Betakaroten, Koenzim Q

3. Bekerja Extraseluler
Mencegah terbentuknya logam transisi Fe dan Cu
Contoh : Transferin, Laktoferin, Seruloplasmin
Stres Oksidatif
Ketidak seimbangan antara produksi ROS dengan sistem
pertahanan anti oksidan.

Kerusakan Oksidatif
Kerusakan jaringan tubuh yang timbul akibat stres
oksidatif
Secara prinsip stres oksidatif disebabkan oleh :
1. Kekurangan anti oksidan
2.Peningkatan produksi ROS

Akibat stres oksidatif pada sel

1. Adaptasi
2.Jejas seluler
3.Perubahan perilaku sel
4.Kematian sel
ROS dapat menyerang seluruh tipe biomolekul terutama:
 Asam lemak tak jenuh
Merupakan komponen penting fosfolipid penyusun
membran sel
 DNA
Perangkat genetik
 Protein
Seperti : enzim, reseptor, anti bodi
Membran sel

 Merupakan struktur elastik tipis

 Tebal 7,5 – 10 nanometer
 Terdiri atas :
- Lipid
Terdiri atas fosfolipid dan glikolipid
(Asam lemak tak jenuh)
- Protein
- karbohidrat
Kerusakan oksidatif membran lipid

 Asam lemak tak jenuh

- Sangat rawan terhadap radikal hidroksil
- Radikal hidroksil bereaksi dengan asam lemak tak jenuh

Reaksi berantai
(peroksidasi lipid)
Peroksidasi lipid terbentuk melalui
Terdiri atas 3 tahap :
1. Inisiasi
2.Propagasi
3.Terminasi
Inisiasi
Hidroksil (OH0) Allyc Hidrogen Pemisahan atom H (H0)
Radikal Alkoksil (RO0) pada atom karbon dari group metilen
Radikal peroksil (ROO0) diantara ikatan
rangkap dua

Inisiator saling elektron yang tidak

bertabrakan berpasangan pada karbon
(radical carbon centre)
seperti : Fatty Acid Radical

LH + OH0 L0 + H2O
(lipid radikal)
Propagasi
Oxygen-centered lipid
Karbon radikal + O2 peroxy radical
(LOO0)

LOO0 memecah hidrogen PUFA yang berdekatan,

membentuk lipid hidroperoksida (lipid peroksida)
L0 + O2 LOO0
LOO0 + LH L0 + LOOH
lipid (hidro) peroksida
L0 yang terbentuk akan memecah hidrogen PUFA
yang lain L0 yang baru
Dekomposisi lipid peroksida dikatalisator oleh Fe
LOOH + Fe2+ LO2 + Fe3+ + OHo
(Alkoksis
radikal)
LOOH + Fe3+ LOOo + Fe2+ + H+
(Peroksi
radikal)

Generasi kedua ini menginisiasi pembentukan

rantai baru
Terminasi
Reaksi rantai ini berakhir bila :
 Terjadi penggabungan 2 lipid radikal
L0 + L0 L–L
(Lipid non radikal)
 Lipid radikal bergabung dengan senyawa pembasmi
radikal
Produksi dekomposisi peroksida

 Pemisahan Ho dari PUFA dapat terjadi pada titik yang

berlainan dari rantai karbon
 Akibatnya terjadi produksi
 Peroksidasi asam linoleat 2 hidroperoksida
 Peroksidasi asam linoleat 4 hidroperoksida
 Peroksidasi asam linoleat 6 hidroperoksida
Malondialdehid (Malonaldehid)

 Dihasilkan peroksidasi PUFA yang mempunyai lebih 2

ikatan rangkap
 Mudah menyerang protein
 Bereaksi dengan basa DNA, dapat menimbulkan lesi
mutagenik
 Merupakan inhibitor kompetitif dengan enzim
dehidrogenase di mitokondria
4 Hidroxi – 2 trans-nonenal (HNE)
 Merupakan produk utama dari unsaturated aldehyd
 Produk akhir yang sangat toksik terhadap mitokondria
 Bersifat mutagen
Isoprostan
 Terbentuk dari peroksidasi asam arakhidonat
 Struktur sama dengan prostaglandin F2α, sehingga
bersama-sama disebut F2 Isoprostan
 Merupakan nilai yang berguna pada peroksidasi lipid
yang dapat diukur pada plasma dan urin manusia
 Terdapat juga pada orang normal
 Peningkatan F2 – isoprostan menyebabkan kerusakan
hati dan ginjal yang hebat, serta scleroderma
GANGGUAN KERUSAKAN AKIBAT PEROKSIDASI LIPID

Peroksidasi lipid penurunan pengaliran cairan

melalui membran sel

Kebocoran Fosfolipid diantara dua

Membran bilayer mono layer bertukar
Terhadap zat yang
Secara normal
Tidak boleh
(mis: Ca)
Fungsi membran berkurang permeabilitas membran
meningkat
Akibatnya :
 Pembengkakan pasif mitokondria
 Pembentukan vesikula pada retikulum endoplasma
 Kebocoran enzim dan ko-enzim yang tersisa
Oksidasi berlanjut membran kehilangan integritas

DNA mitokondria kerusakan kematian sel

mudah dimodifikasi retikulum endo
plasmik kasar

sintesis protein inisiasi sinyal

menurun apoptosis
Kerusakan membran protein
 Terjadi kerusakan struktur membran protein

struktur enzim rusak

 Radikal peroksi membelah atom hidrogen protein

ikatan silang lipid-protein

protein-protein
 Molekul reseptor dipermukaan yang merespon
hormon dan sitokin tidak aktif
 Kerusakan saluran K+
Kerusakan Oksidatif Protein
 Dapat terjadi karena serangan langsung oleh ROS atau
oleh produk akhir peroksidasi lipid yang akan
menimbulkan : Advanced glycocylated end products
(AGE) yang dapat merusak fungsi biologis protein
 Protein yang teroksidasi dikenal sebagai benda asing
oleh sistim imun reaksi auto imun
Contoh:
- Penyakit Rheumatoid arthritis
- Skleroderma
 Meningkatkan kerusakan oksidatif DNA, karena
terjadi kerusakan enzim perbaikan DNA
Gangguan akibat kerusakan oksidatif protein terjadi
gangguan :
1. Fungsi enzim
2.Fungsi reseptor
3.Fungsi transportasi oleh protein
4.Gangguan permeabilitas membran sel, sehingga ion Ca
meningkat dalam sel
5.Gangguan saluran K+ perubahan volume sel
fungsi sel terganggu
DNA
 Merupakan molekul yang stabil, tetapi dapat
mengalami dekomposisi kimia secara spontan
sepanjang hidup
events/cell/day % of total daily damage
 Depurinasi/depirimidasi
Kehilangan basa purin atau pirimidine dari DNA
 Lokalisasi dimana terjadi depurinasi atau depirimidasi
pada DNA disebut AP-Site
 Bila AP-Sites tidak diperbaiki, mereka akan rusak
menjadi single-strand breaks
 Pirimidin dimers
Cross-linking dari dua basa timin yang berdekatan
Kerusakan Oksidatif DNA
 Langsung
 Secara tidak langsung
Kerusakan yang terjadi akibat kerusakan oksidatif DNA
1.Pemutusan rantai DNA PARP (Poly ADP.Ribose
Polimerase)

ATP tidak Deplesi NAD+/NADP+

terbentuk

kematian sel
2. Modifikasi Basa
Menyebabkan mutasi
Contoh :
ROS
G–C 8 OH G-C 8OHG… A T–A
≠
G-C
3.Terjadi Ikatan lipid peroksida dengan DNA
mutasi
Kerusakan oksidatif DNA
 Dapat diukur
 8 OH d G merupakan pemeriksaan signifikan
Radikal bebas dan Aging
 Disamping produk diatas yang dihasilkan pada
kerusakan membran sel, juga dihasilkan lipofuscin
 Excess lifofusin :
- Age spots
Kulit menjadi gelap pada beberapa tempat, akibat
excess wasting product dari penghancuran sel
- mengganggu kesanggupan sel untuk memperbaiki
diri dan beregenerasi
- Mengganggu sintesis DNA dan RNA
- Menghancurkan enzim seluler
Radikal bebas juga menyerang kolagen dan elastin,
dimana substansi tersebut berguna menjadi kulit :
 Lembab
 Halus
 Flexibel
 Elastik

Kolagen dan elastin ini menjadi rusak terutama pada

wajah