DIGEORGE SYNDROME

NUNUNG M I UMAR, TENRI ESA, ULENG BAHRUN

1
PENDAHULUAN

2
EPIDEMIOLOGI

Prevalensi berkisar 1 : 3000 – 1 : 6000 / kelahiran

McDonald, Mc Ginn and Suillivan, 2011
2012 dan 2015 1 / 347 dan 1 / 992 janin
Delesi 22q11 telah diidentifikasi 1 / 169 anak- untuk dirujuk
dengan kecurigaan gangguan perkembangan
Karena peningkatan kelangsungan hidup dan reproduksi
yang lebih tinggi dari individu 22q11DS prevalensi
menigkat
3
ETIOLOGI DAN FAKTOR RISIKO

 Digeorge Syndrome delesi 1 copy dari kromosom 22q11.2

 Delesi yang terjadi hilangnya sekitar 30 – 40 lebih gen,
termasuk gen TBX1, kunci berkembangnya lengkung faring
 Delesi yang umum 3 Mb, 10 – 15 % pasien DGS mengalami
delesi kecil yaitu 1,5 Mb

4
ETIOLOGI DAN FAKTOR RISIKO

5
ETIOLOGI DAN FAKTOR RISIKO

Faktor risiko :
 Riwayat genetik
 Maternal alcoholic, hilangnya wilayah garis tengah embrio
fenotipe kraniofacial. Juga ditemukan kelainan jantung,
pembuluh darah besar dan timus janin
 Paparan ibu terhadap asam retinoat
 Diabetes tidak terkontrol selama ibu hamil, masih belum dipahami

6
PATOGENESIS

7
PATOGENESIS

• TBX1 perkembangan faring

• Lengkung faring timus, tiroid, paratiroid, rahang atas,
rahang bawah, lengkung aorta, saluran jantung, telinga
luar/tengah
• Hilangnya gen TBX1 gangguan perkembangan
jantung, kelainan imunologi, bibir sumbing dan langit-
langit mulut, hipoparatiroidisme, ketidakmampuan belajar
dan skizophrenia

8
PATOGENESIS
Mekanisme delesi 22q11.2

9
MANIFESTASI KLINIS

 Fenotipe Fetal
Defek Konotrunkal
• Kelainan saluran kemih
• Masalah neurologis (neural tube defect)
• Kelainan otak
• Polihidramnion
• Kelainan pada wajah janin, sulit didiagosis

10
 MANIFESTASI KLINIS

Fenotipe Neonatus dan Anak-anak

 Masalah perilaku
 Gangguan perkembangan
 Kelainan jantung konotrunkal
 Defek palatal
 Suara hipernasal
 Imunodefisiensi
 Hipoklasemia
 Fitur wajah yang khas
11
 MANIFESTASI KLINIS

Defek konotrunkal Nonkonotrunkal

Tetralogi Fallot Truncus Arteriosus Ventrical septal defect

12
MANIFESTASI KLINIS

 Imunodefisiensi, fitur khas lain dari 22q11DS akibat timus aplasia /

hipoplasia frekuensi infeksi meningkat
 Timus aplasia DGS komplit, jumlah kecil
 Timus hipoplasia DGS inkomplit, lebih ringan, jumlah besar
 Kelainan ginjal juga sering terjadi pada pasien dengan 22q11DS

13
 MANIFESTASI KLINIS

Fenotipe Dewasa
 Gejala utama keterlambatan
perkembangan dengan gangguan
psikiatri dan anomali jantung
 Dilaporkan faktor genetik
penyebab paling umum
 Jika ditemukan fitur wajah yang
khas dan hipernasal diagnosis
harus dipertimbangkan
14
 MANIFESTASI
KLINIS

Organ dan sistem yang terlibat

dalam sindrom delesi 22q11.2

15
DIAGNOSIS

Diagnosis pasti
Pasien pria atau wanita dengan penurunan jumlah sel T
CD3+( < 500/mm3) dan 2 dari 3 karateristik berikut :

1. Kelainan/Cacat jantung konotrunkal (trunkus arteri,

tetralogi fallot, arkus aorta terputus atau subklavia
kanan menimpang)
2. Hipokalsemia dengan durasi > 3 minggu yang
membutuhkan terapi
16
3. Delesi kromosos 22q11.2.
Diagnosis yang mungkin

Pasien pria atau wanita dengan penurunan

jumlah sel T + CD3 (< 1500/mm3) dan delesi
kromosom 22q11.2

17
Kemungkinan diagnosis
Pasien pria atau wanita dengan penurunan sel T +
CD3 (<1500/mm3) dan setidaknya salah satu dari
kriteria berikut :
1. Kelainan/cacat jantung.
2. Hipokalsemia dengan durasi > 3 minggu yang
membutuhkan terapi.
18
3. Fascia dismorfik atau kelainan palatal.
TES SCREENIG

 Screening delesi 22q11.2 kelainan anatomi, kelainan jantung

pada USG
 Konseling genetik prenatal pasangan memiliki delesi 22q11,
dapat dilakukan tes non-infasif :
• Non Infasive Prenatal Test (NIPT), USG dan ekokardiografi
• Pemeriksaan delesi 22q11 definitif melalui amniosentesis
 Beberapa penelitian NIPT dapat mendeteksi 5 sindrom
mikrodelesi termasuk delesi 22q11.2, sensitifitas > 97 % &
spesifisitas > 99 % 19
TES LABORATORIUM

 Calsium rendah, dapat terjadi pada hipoparatiroidisme

 PTH rendah, kegagalan perkembangan embriologi kelenjar
paratiroid
 Sel T rendah, limfopenia sel T sering terlihat, mendukung
diagnosis DGS
 Fluorescence in situ hybridization (FISH) delesi 22q11.2
Indikasi tes : pasien dengan 2 / > gejala DGS atau pada semua
bayi dengan kelainan jantung yang khas
20
TES LABORATORIUM

Darah lengkap limfopenia mungkin ada

TSH meningkat, harus diperiksa pada awal dan
setidaknya setiap tahun karena risiko perkembangan
disfungsi tiroid

21
PEMERIKSAAN LAINNYA

Rontgen Dada timus tidak ditemukan, DGS

EKG interval gelombang QT memanjang

22
DIAGNOSIS BANDING

Sindrom Zellweger
Kelainan peroxisomal muncul
saat lahir, khas kraniofasial
dismorfis, biasanya memiliki
hepatomegali

23
DIAGNOSIS BANDING

Sindrom CHARGE
 Memiliki fitur yang sama 22qDS, kelainan jantung,
langit-langit mulut sumbing dan gangguan
pendengaran
 Perbedaanya colobama, atresia koanal, kelainan
genital, kurangnya delesi 22q11, ditemukan mutasi
CHD7

24
DIAGNOSIS BANDING

Sindrom OpitzG/BBB
Hipertelorisme okuler
Tengkorak asimetris
Hipospadia
Defek laringoesofageal
Memiliki delesi kromosom 22q11.2
25
DIAGNOSIS BANDING

Terpapar teratogen
Terpaparnya janin oleh zat ini seperti isotretionin,
sindrom embriopati asam retinoat
Fitur mirip DGS
Umumnya sindrom ini mengalami mikrotia atau anotia
dan aborsi spontan

26
PENATALAKSANAAN

 Terapi untuk DGS ditujukan untuk memperbaiki cacat pada organ

atau jaringan yang terpengaruh
 Suplemen vitamin D oral dan kalsium, pengganti PTH
 Tindakan bedah pada cacat/kelainan jantung
 Transplantasi stem sel, pengganti timus aplasia/hipoplasia
 Terapi bicara
 Anak usia pra sekolah dan usia sekolah harus diskrining
neurokognitif dan psikiatri, menyesuaikan lingkungan sekolah yang
sesuai
27
PROGNOSIS

Prognosis bevariasi tergantung sifat dan tingkat

keterlibatan organ yang berbeda atau derajat komplikasi
Penyebab kematian kelainan jantung (8 % pada
558 pasien)
Dalam banyak kematian, terjadi di 6 bulan pertama
kehidupan
Ada juga yang bertahan hinga berumur 50 tahun
28
 KESIMPULAN

Digeorge Syndrome atau sindrom delesi 22q11.2

(22q11.2DS) gangguan mikrodelsi kromosom yang
paling sering
Delesi kromososm ini dilaporkan oleh Dr.Angelo M
DiGeorge tahun 1965
Ditandai dengan trias klasik : hipoklasemia, timus
hipoplasia dan kelainan jantung
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
Pathophysiology / etiology
 Due to the hemizygous (only one of the chromosome pair) 22q11.2 deletion
 The occurrence of 22q11.2 deletions is related to the genomic architecture of
the chromosome 22q11.2 region with several common rearrangement
breakpoints
 The characteristic deletion of chromosome 22q11.2 is at least 10 times more
common than the next most frequent human deletion syndrome, suggesting
that this region is inherently unstable
 The deletion typically arises via unequal meiotic crossover / exchange,
facilitated by asynchronous replication at the site of the deletion
 Alternative mechanism is 22q11.2 microduplication 57
Approximately 85% - 90% of individuals with the syndrome have 3 Mb deletion, 8% - 10% have 1.5
Mb deletion with mild phenotype, and individuals with atypical deletions (so called central and
distal) have also been reported
There are approximately 40 genes within the commonly deleted region of chromosome 22q11.2
 TBX1 is the main gene responsible for DiGeorge phenotype
 TBX1 is a transcription factor normally expressed in the pharyngeal pouches, which give rise to the
face, neck (parathyroids and thymus) and upper thorax
 TBX1 is involved in retinoic acid signaling
 TBX1 is not expressed in the thyroid primordium, but in surrounding mesoderm, and determines thyroid
size and positioning
 Other candidate genes are CRKL, COMT, DCGR8
 Over 90% of the deletions occur de novo, while 6% - 10% of new cases are inherited from an affected
parent Risk of recurrence in the offspring is up to 50% in each pregnancy 58
59
60
Embryology of 22q11DS

61
62
63
64
65
66
Penyebab kelainan kromosom

 Meiosis/pembelahan sel tidak terjadi dengan benar, akibatnya ;

 Anak lahir dgn masalah kesehatan
 Ibukeguguran, 60% keguguran trimester 1 ken abnormal kromosom
 Bayi lahir mati

67
68
69