Anemia:

Pathophysiology,
Clinical Features, and
Laboratory Evaluation
ESTER ANDINI MANALU : 1765050
BENAYA WILLIAM LAY KALE : 1765050
FARIDA YUSUF :1765050391
FLORENTINA RAHABEAT: 1865050
ROSMENI SEMBIRING :1965050078
KEPANITERAAN KLINIK FARMASI PERIODE 30 SEPTEMBER 2019 -2
NOVEMBER 2019
Fisiologi Produksi Sel Darah Merah dan Penghancurannya

• Sumsum tulang merupakan organ tubuh yang terbesar dan paling tersebar luas
sebagai pusat produksi sel darah merah.
• Human growth factors (HGF) adalah suatu kelompok sitokin. Bertugas sebagai
"mengendalikan" proliferasi dan diferensiasi sel-sel progenitor dan diproduksi
oleh kedua jenis sel etik hematopoietik dan nonhematopoietik.
• Erythropoietin merupakan sebagai hormon Human growth factors (HGF) yang
terkait dengan erythropoiesis. Dua HGF lain yang penting dalam eritropoiesis
adalah ligan c-kit dikenal sebagai faktor sel induk dan pertumbuhan mirip insulin
yaitu faktor I.
• Sel induk berpotensi majemuk memunculkan sel hemopoietic berkomitmen yang
bermigrasi ke rongga sumsum. Terjadi maturasi sel darah merah di luar kompartemen
sumsum tulang pembuluh darah dan sel darah merah memasuki sirkulasi melalui sinusoid
berdinding tipis.
• Pada manusia, erythropoiesis ditemukan di hati setelah 6 minggu kehamilan, di limpa
pada 12 minggu, dan pada sumsum tulang 20 minggu. Pembentukan sel darah
intramullary secara progresif meningkat selama kedua kehidupan intrauterin.
• Setelah dewasa, sumsum tulang hematopoietik hampir terbatas pada kerangka aksial dan
ujung proksimal tulang paha serta lengan atas.
• Dibawah kondisi stabil, sumsum tulang dapat menghasilkan sel darah merah dalam 6
sampai 8 hari. Di bawah tekanan maksimal dan dengan persediaan yang cukup (besi,
vitamin B12, asam folat), sumsum dapat meningkat produksinya sebanyak lima hingga
enam kali normal.
• Retikulosit adalah sel darah merah muda yang memiliki inti diekstrusi tetapi masih
mengandung jumlah besar RNA di sitoplasma. Retikulosit dapat terlihat dengan
pewarnaan methylene blue.
• Limpa merupakan organ utama sebagai penghancuran dari sel darah merah. Terdiri
dari sistem percabangan tali dan sinus vena.
• Limpa memisahkan sel darah merah dari plasma dan menahannya sementara di
dalam the red pulp. Sel darah merah muda dapat melewati limpa dengan cepat
dan sel darah merah yang rusak dan lebih tua dimusnahkan dan dihancurkan.
Gejala Klinis Anemia
• Gejala pada anemia biasanya bersifat asimptomatik. Gejala yang
muncul juga bervariasi sesuai dengan usia, onset, kondisi klinis serta
derajat dan kecepatan penurunan Hb.
• Gejala umum anemia juga bisa disebut dengan sindrom anemia, timbul
karena iskemia organ serta akibat kompensasi tubuh terhadap
penurunan kadar hemoglobin dan daya angkut oksigen.
Gejala Klinis Anemia
• Sindrom anemia dapat terlihat jelas jika terjadi penurunan kadar
hemoglobin sampai kadar tertentu (< 7 gr/dl).
• Sindrom anemia terdiri dari cepat lelah, lesu, rasa lemas, telinga
berdenging (tinnitus), mata berkunang-kunang, kaki dan tangan terasa
dingin, sesak napas, dispepsia, konjungtiva dan mukosa mulut
berwarna pucat.
Gejala Klinis Anemia
Gejala klinis pada sindrom anemia khusus :
• Anemia defisiensi besi  disfagi, atrofi papil lidah, stomatitis
angularis dan kuku sendok (koilonychia).
• Anemia megaloblastik  glositis, gangguan neurologik pada anemia
defisiensi vit B12
• Anemia hemolitik  ikterus, spnelomegali dan hepatomegali.
• Anemia aplastik  perdarahan dan tanda infeksi.
Indeks Eritrosit
• Hemoglobin (Hb)
• Pria = 14 – 18 gr/dl
• Wanita = 12 – 16 gr/dl
• Hematokrit (Ht)
• Pria = 40 – 54 %
• Wanita = 36 – 48 %
• MCV (Mean Corpuscular Volume) = 80 – 100 fl
• MCH (Mean Corpuscular Hemoglobin) = 26 – 34 pg
• MCHC (Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration) = 32 – 36 %
Klasifikasi Anemia
• Anemia Hipokromik Mikrositer  MCV < 80 fl, MCH < 27 pg
• Anemia Normokromik Normositer  MCV 80 – 95 fl, MCH 27 – 34
pg
• Anemia Makrositer  MCV > 95 fl.
Klasifikasi Anemia
Anemia Mikrositik Hipokrom
• Anemia Defisiensi Besi
• Thalasemia Major
• Anemia akibat penyakit kronik
• Anemia Sideroblastik
Anemia Normositik Normokrom • Megaloblastik
• Anemia Pasca Perdarahan Akut
• Anemia Aplastik
• Anemia pada Keganasan
Hematologik
Anemia Makrositik
• Non Megaloblastik
• Anemia pada penyakit
hati kronik
• Anemia pada hipotiroid
• Anemia defisiensi
as.folat
• Anemia defisiensi B 12
Evaluasi Lab Megaloblastik
• MCV meningkat di atas 102 hingga 104 fL
• Karena ketidakseimbangan proses pematangan nukleus (inti)
dan sitoplasma sel darah merah.
• Kekurangan folat atau vitamin B12 memperlambat replikasi nukleus
dan memperlambat proses pematangan (maturasi) sel darah merah 
sel darah merah memiliki ukuran yang besar dan pecah saat berada
di sumsum tulang.
• Selain itu, kekurangan folat dan vitamin B12 juga mempengaruhi
proses pembentukan neutrofil dan trombosit
Evaluasi Lab Mikrositik
• MCV kurang dari 70 hingga 72 fL,
• Proses mikrositik terlihat pada tiga kategori patofisiologis utama.
Kehilangan darah kronis
• Kekurangan zat besi faktor gizi
• Kelainan membran seperti, hereditary spherocy- tosis, kelainan enzim
seperti defisiensi glukose-6-fosfat dehidrogenase, dan banyak
hemoglobinopati ditandai oleh kadar MCV yang rendah
• Ini terutama berlaku untuk thassassemia, gangguan produksi rantai globin.
Hemolisis akibat penyebab eksternal sel darah merah (mis., Sepsis
Clostridium welchii, keracunan ular ular kobra, penyakit hemolitik pada
bayi baru lahir) sering menyebabkan fragmentasi dan gangguan sel darah
merah
• jumlah retikulosit dan kadar bilirubin serum total dan
tak terkonjugasi.
• Jika bilirubin total meningkat dan jika fraksi tidak
terkonjugasi lebih dari 50%, kemungkinan hemolisis.
• Karena prevalensi anemia defisiensi besi dan anemia
penyakit kronis,
• Juga kadar ferritin serum. Feritin adalah ukuran tidak
langsung dari total cadangan zat besi tubuh dan dapat
bermanfaat dalam membedakan defisiensi besi dari
anemiapenyakit kronis
treatment
• Pengobatan anemia didasarkan pada penyebabnya.
• defisiensi besi dengan terapi penggantian zat besi.
• Anemia lain dapat diobati dengan cukup baik; misalnya,
spherocytosis herediter dengan splenektomi.
• Makrofag dalam sinusoid limpa mengenali kelainan membran dan
memusnahkan sel-sel tersebut dari sirkulasi. Pengangkatan limpa
menghilangkan situs anatomi dari kerusakan ekstravaskular ini.
• Beberapa anemia hanya dapat diobati secara simptomatis
Modern Iron Replacement
Therapy : Clinical and
Pathophysiological Insights
Abstrak
Kekurangan zat besi, dengan atau tanpa anemia, sangat sering terjadi di seluruh dunia,
merupakan masalah kesehatan masyarakat yang utama. Pada awal abad ini,
penemuan sumbu hepcidin / ferroportin telah mewakili titik balik dalam pengetahuan
patofisiologi gangguan metabolisme zat besi.

Sementara itu, kemajuan dalam teknologi farmasi menghasilkan formulasi zat besi
baru yang ditujukan untuk meminimalkan masalah yang melekat pada pendekatan
tradisional. Farmakokinetik zat besi oral dan parenteral secara substansial berbeda,
dan keanekaragaman telah menjadi lebih jelas mengingat peran utama hepcidin
dalam mengatur homeostasis besi sistemik. Di sini kami meninjau bagaimana terapi
besi berubah karena kemajuan penting dalam patofisiologi dan farmakologi.
Latar Belakang
• Epidemiologi defisiensi zat besi mencakup 2 miliar populasi dunia,
terutama karena kemiskinan dan kekurangan gizi di negara
berkembang

• IDA (Iron Deficiency Anemia) dapat disebabkan oleh berbagai yang

secara kasar dapat dikelompokkan ke dalam tiga kategori utama:

1. ketidakseimbangan antara asupan zat besi dan kebutuhan zat besi,

2. Kehilangan darah

3. Malabsorpsi
ETIOLOGI
Tujuan Penatalaksaan

Pengobatan IDA didasarkan pada dua tujuan:

1. Pengakuan dan pengelolaan penyebab yang mendasarinya adalah

keharusan, bila memungkinkan.

2. Pemberian besi harus diintegrasikan kembali dengan memilih senyawa

dan rute pemberian yang paling tepat pada setiap pasien.

FISIOLOGI ZAT BESI

1. Sel darah merah merupakan sel paling banyak

2. RBC untuk mengantarkan O2 keseluruh jaringan tubuh

3. Kebutuhan intake zat besi perhari: 20-25mg

4. Kadar zat besi harus dijaga untuk menghindari defisiensi ataupun

kelebihan
FISIOLOGI
• Dalam kondisi fisiologis, sel darah merah mengandung proporsi terbesar dari besi
tubuh (yaitu mendekati 2 g), dan 20-25 mg zat besi yang diperlukan untuk produksi
harian sel darah merah yang baru diperoleh hampir seluruhnya dari daur ulang
terus menerus elemen melalui fagositosis eritrosit.

• Hanya jumlah minimum zat besi (yaitu 1-2 mg, kurang dari 0,05% dari total zat besi
tubuh) yang hilang setiap hari melalui pengelupasan kulit dan mukosa, ditambah
menstruasi pada wanita fertile

• Homeostasis dari jumlah total zat besi dipertahankan dengan mengatur penyerapan
usus agar dapat secara tepat menyesuaikan dengan kehilangannya, yaitu dengan
menyerap hanya 1-2 mg /hari zat besi dari 10–15 mg yang terkandung dalam
makanan
HEPCIDIN & FERROPORTIN
• Regulasi ekspresi hepcidin dan ferroportin pada tingkat molekuler
cukup kompleks. Dari sudut pandang klinis, produksi hepcidin
dimodulasi oleh sejumlah kondisi fisiologis dan patologis yang dapat
memberikan pengaruh yang berlawanan.
• Tiga faktor penentu utama adalah:
1. Simpanan zat besi tubuh,
2. Aktivitas eritrosopoietik, dan
3. Ammasi (Gbr. 1).

• Sintesis hepcidin oleh hepatosit distimulasi ketika simpanan zat besi

tubuh penuh, terutama melalui pelepasan parakrin Protein
Morfogenetik Tulang 6 (BMP6)
PATOFISIOLOGI

GAMBAR 1: METABOLISME BESI SISTEMIK

Perbedaan Farmakokinetik Fe Oral & IV
Terapi Pemberian Besi Per-oral
Mudah, murah dan umumnya efektif
 Pemberian obat zat besi per-oral sebagai penanganan anemia defisiensi besi masih
menjadi tatalaksna yang paling mendukung dan paling sering digunakan karena
kemudahan pemakaian dan pendapatan obat, harga relatif murah, dan efektif
terutama untuk anemia minor dan mayor (hemoglobin diantara 11 – 8 g/dL).
Permainan Pasar untuk Obat Zat Besi
• Obat oral yang mengandung zat besi amatlah banyak dipasaran, dengan berbagai
bentuk obat seperti pil, effervescent tablet, elixir dll. Banyak dari bentuk obat
tersebut dipublikasikan sebagai obat “ideal” dan “sangat alami”.

• Zat besi secara farmakologi diserap dengan jalur yang sama dengan besi non-heme
yang ditemukan dari tumbuhan, dimana zat besi dari makanan hewani jauh lebih
baik. Untuk penyerapannya harus dibantu dengan brush-border ferireduktase yang
akan menyebabkan besi yang divalent memasuki darah merah dengan transporter
khusus. Namun tetap obat ini dipakai oleh banyak orang tanpa mengetahui fakta
tersebut.
 Peresepan Umum untuk Zat Besi

Hati-hati terhadap pemberiannya !

 Sediaan besi oral tidak mengandung lebih dari 30% besi unsur, tetapi fakta menunjukan
bahwa proporsi tersebut dapat bervariasi oleh produsen, serta di berbagai negara. tablet
FS khas 325 mg, mengandung unsur besi 65 mg di AS, dan 105 mg di Eropa.

 Karena dosis harian yang direkomendasikan secara klasik untuk pengobatan IDA adalah
100-200 mg zat besi, dokter harus selalu memeriksa konten ini sebelum meresepkan
persiapan apa pun, termasuk yang cair seperti sirup, elixir, dan tetes.
Peresepan umum untuk zat besi.
• Karena penyerapan garam besi disukai oleh media yang agak asam, asam askorbat
250-500 mg / hari sering diresepkan secara bersamaan, meskipun demonstrasi
formal dari keuntungan yang terukur masih kurang.

• Respons optimal terhadap zat besi oral umumnya didefinisikan sebagai

peningkatan hemoglobin 2 g / dl setelah 3 minggu. Namun, tujuan akhir dari
pengobatan tidak hanya normalisasi hemoglobin, tetapi juga penumpukan
simpanan zat besi, dengan target ideal ferritin > 100 μg /L.
Masih Jauh dari Pengobatan Ideal
• Zat besi oral sering dikaitkan dengan efek samping, terutama diwakili oleh
gangguan pencernaan termasuk rasa logam, mual, muntah, mulas, nyeri
epigastrium, konstipasi, dan diare. Dua meta-analisis baru-baru ini melaporkan,
pasien yang menerima garam besi mengalami efek samping gastrointestinal (30%-
70% kasus).

• Penelitian pada bayi Kenya yang mengkonsumsi makanan yang diperkaya zat besi
telah mendokumentasikan penurunan bakteri komensal menguntungkan, disertai
peningkatan enterobacteria, termasuk zat enteropatiogenik yang memerlukan zat
besi yang memerlukan zat besi.
 Terapi Zat Besi Oral pada Hepcidin

• Efektivitas optimal dari zat besi oral tidak hanya membutuhkan integritas mukosa
gastrointestinal, tetapi juga penekanan hepcidin yang tepat untuk memungkinkan aktivitas
penuh dari ferroportin yang diekspresikan pada permukaan basolateral enterosit. Seperti yang
disebutkan sebelumnya, kadar hepcidin serum IDA khas sangat rendah, atau bahkan tidak
terdeteksi.

• Kemajuan besar yang sudah mapan dalam terapi besi oral yang berasal dari penemuan
hepcidin terkait dengan jadwal pemberian. Sebuah studi percontohan yang elegan oleh
Moretti dan rekannya pada wanita premenopause defisiensi besi non-anemia menunjukkan
bahwa pemberian zat besi oral pada jadwal hari alternatif mungkin sama efektifnya dengan
jadwal harian klasik berdasarkan dosis terbagi.
Preparat Zat Besi yang Baru

• Zat besi IV tetap unggul sehubungan dengan pengisian kembali

penyimpanan besi, sementara anemia defisiensi besi kambuh dengan
cepat (setelah 1 bulan dari suspensi) pada pasien yang diobati dengan
Serum Iron oral. Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan,
termasuk ukuran sampel yang kecil dan senyawa IV yang digunakan
sebagai pembanding (glukonat besi), yang sekarang jelas dilampaui
oleh formulasi besi IV yang lebih baru.

• tolerabilitas SI oral sangat baik. Temuan-temuan seperti itu layak

mendapatkan studi mekanistik lebih lanjut tentang senyawa baru ini,
Pemberian Zat Besi Intravena
• Ketika diberikan secara parenteral, menyebabkan toksisitas hemodinamik yang
serius yang disebabkan oleh pelepasan zat besi bebas labil yang cepat. Hal ini
menyebabkan sangat hati-hati dalam meresepkan besi IV, yang dianggap
dicadangkan hanya untuk kondisi di mana zat besi oral tidak dapat digunakan.

Perbedaan Kimia Preparat Besi Intravena

dan Hubungannya dengan Efek Samping
Semua preparat besi IV berbagi struktur yang sama, menjadi larutan koloid dari senyawa yang terbuat
dari inti polinuklear yang mengandung Fe3+. Partikel hidroksida dikelilingi oleh cangkang karbohidrat.
Perbedaan yang paling penting antara satu preparat dengan yang lain bergantung pada kimia dari
bagian karbohidrat yang membentuk cangkang, serta pada jenis dan kekuatan ikatannya dengan inti
besi (Gambar 3b).
 Perbedaan Kimia Preparat Besi Intravena
dan Hubungannya dengan Efek Samping
• Farmakokinetik besi intravena secara substansial berbeda dari preparat besi secara oral.
Setelah disuntikan dalam aliran darah (tidak melewati proses penyerapan usus) besi IV ini
terutama akan diambil oleh makrofag dan kemudian melepaskan elemen tersebut melalui
ferroportin.

• Namun pada keadaan kompleks yang kurang stabil dapat melepaskan besi ferric langsung
ke dalam sirkulasi sebelum di uptake oleh makrofag. Hal ini dapat menghasilkan besi bebas
yang toksik ketika mulai berikatan dengan transferrin.

• Bila ada hanya minimal seperti adanya ruam kemerahan, palpitasi, pusing, sakit kepala,
rasa tidak nyaman pada dada. Keadaan ini terjadi pada 1 : 200 kasus yang dilaporkan, dan
dapat diatasi dengan cepat dengan menghentikan pemberian terapi IV.
Reaksi “anafilaktoid” yang lebih serius, termasuk perubahan hemodinamik
dan pernapasan, dapat juga terjadi pada semua pemberian preparat besi IV,
termasuk yang baru, tetapi terjadi sangat jarang.

Pada studi meta-analisis sistematis baru-baru ini dari 103 percobaan termasuk
lebih dari 10.000 pasien yang diobati dengan berbagai jenis preparat zat besi
IV dan lebih dari 7000 pasien yang diobati dengan pembanding yang berbeda
The Newer IV Iron Preparations
• 3 preparat baru telah memasuki dunia klinis, yang secara kolektif dapat
dikelompokkan sebagai senyawa besi "generasi ketiga" intravena, yaitu :
• Besi isomaltoside
• Ferumoxytol  awalnya dikembangkan sebagai agen untuk meningkatkan
pencitraan MRI.
• Ferric carboxymaltose (FCM)  mengikat unsur besi ke dinding polimer
karbohidrat dengan kuat.
• Hal paling penting yaitu keadaan stabilitas yang lebih tinggi dari cangkang
karbohidrat, yang pada pemberiannya memungkinkan untuk memberikan dosis
penggantian total (biasanya 1 – 1,5 g, tergantung pada tingkat anemia dan berat badan,
berdasarkan rumus klasik Ganzoni) hanya dalam satu atau dua infus.
• Hal ini menunjukkan level terendah pada FCM, sehingga
karena kestabilannya yang tinggi, FCM bisa cepat diberikan
dengan dosis tinggi, hingga 1000 mg zat besi dalam 15 menit.

• FCM mampu menginduksi sintesis fibroblast growth factor 23

(FGF-23), hormon turunan osteosit yang mengatur fosfat dan
vitamin D homeostasis, yang pada akhirnya menyebabkan
peningkatan ekskresi ginjal fosfat  Hipofosfatemia.
Expanding Spectrum of Clinical Use of IV Iron
• Ketersediaan preparat besi IV aman dan mudah digunakan secara bertahap sudah mulai mengurangi
prasangka dan kesalahpahaman mengenai pendekatan terapi ini. Sekarang ada sejumlah kondisi di mana
penggunaannya ditetapkan dengan baik dan semakin dianggap sebagai pendekatan opsi-pertama (Tabel 4).
• Dari sudut pandang patofisiologis, penggunaan zat besi IV
dengan pasien CHF menjadi perhatian khusus. Pasien CHF
cenderung untuk mengembangkan keadaan defisiensi besi atau
bahkan hingga anemia, tetapi berdasarkan laboratorium yang
tepat dalam pengaturan ini sulit karena gangguan peradangan
subklinis.

• Hal ini cenderung meningkatkan serum feritin di atas ambang

batas (<15-30 μg / L) khas pada Anemia Defisiensi Besi tanpa
komplikasi. Anker dan rekannya pertama kali mengusulkan
• Meskipun ada skeptisisme dalam komunitas hematologi tentang definisi "luas" ini,
suplementasi besi IV dengan FCM pada pasien CHF efektif dalam memperbaiki
baik dalam simpanan zat besi atau fungsi jantung. Hasil tersebut telah direplikasi
secara konsisten, sehingga sebagian besar pedoman terbaru dan otoritatif
menyarankan untuk secara sistematis memeriksa keadaan defisiensi besi dalam
pengobatan besi CHF dan IV jika ada defisiensi besi.

• Seperti disebutkan di atas, efek menguntungkan dari besi dalam CHF terlihat
hanya menggunakan preparat besi IV ((untuk saat ini FCM adalah satu-satunya
senyawa yang diuji dalam kondisi seperti itu), sementara percobaan baru-baru ini
dengan besi oral tidak berhasil karena peningkatan kadar hepcidin.
• Menurut sebagian besar studi dasar terbaru, semakin diakui bahwa ada perbedaan kuantitatif
substansial antara ekspresi keseluruhan ferroportin pada tingkat usus biasanya berurusan
dengan jumlah zat besi yang rendah, ~ 1 - 2 mg / hari, dibandingkan ke tingkat makrofag
biasanya mengelola lebih banyak zat besi ~ 20 - 25 mg/hari.

• Dengan kata lain, jumlah hepcidin yang dibutuhkan untuk menghambat penyerapan zat besi
kemungkinan jauh lebih rendah daripada yang diperlukan untuk menghambat ferroportin yang
diekspresikan oleh makrofag daur ulang besi yang tak terhitung banyaknya.
Conclusion
Kemajuan terbaru dalam patofisiologi Anemia Defisiensi Besi, bersama dengan
ketersediaan preparat besi yang baru dan kesadaran akan implikasi dari defisiensi besi
dalam berbagai bidang klinis, membuat terapi penggantian zat besi lebih layak dan
menarik dari sebelumnya.

Mudah-mudahan kita sedang mendekati era baru di mana kita pada akhirnya bisa
membedakan secara lebih efektif kekurangan gizi terpenting di dunia.