Research article :

Particle Engineering of an Active Pharmaceutical Ingredient

for Improved Micromeritic Properties
 Micromeritic adalah ilmu partikel kecil, merupakan studi tentang
sejumlah karakteristik termasuk ukuran partikel dan distribusi ukuran,
bentuk, porositas,luas area partikel, Apparent density and bulkiness.
 partikel adalah setiap unit materi yang memiliki dimensi fisik yang
ditentukan, keadaan fisik partikel dapat diubah oleh manipulasi fisik,
karakteristik partikel dapat mengubah efektivitas terapeutik
1. Particle size and shape
250 – 2000 mikrometers = mengalir bebas
75 – 250 mikrometers = mengalir dengan bebas atau menyebabkan masalah
tergantung pada bentuk partikel sangat halus (kurang dari 10 mikrometer) = tidak
mengalir bebas seperti partikel besar bentuk partikel dan sifat aliran, bentuk bola
merupakan bentuk lebih baik daripada partikel jarum memanjang atau partikel
datar cenderung menghasilkan bubuk porositas tinggi
2. Porosity and density
kepadatan tinggi porositas rendah = mengalir bebas
3. Surface roughness
menyebabkan karakteristik aliran yang buruk
 Active Pharmaceutical Ingredients (API) atau bahan farmasi aktif adalah 99,8%
kemurnian HPLC digunakan saat diterima. Zat padat reagen, pelarut berkadar
murni, dan air deionisasi dalam rumah digunakan.
3.1 Solvent Screening
 pendinginan kristalisasi (skala miligram) API dari berbagai pelarut telah dilakukan dengan tujuan menyelidiki korelasi antara
sifat pelarut dan bentuk kristal yang dihasilkan. Pelarut yang dipilih mewakili polaritas dan sifat kimia. Khususnya semua
pelarut dari Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH).
 Etanol bisa menjadi pelarut yang efisien untuk kristalisasi pendingin karena perbedaan kelarutan yang cukup antara suhu
ruangan dan suhu kamar.
 berdasarkan hasil percobaan skala miligram lebih lanjut dilakukan Untuk pelarut tertentu, termasuk kristalisasi pendingin
terkontrol (diunggulkan), kristalisasi antisolvent yang menggunakan antisolvent non-polar serta siklus pemanasan dan
pendinginan suspensi kristal.
 hubungan antara aspek rasio kristal dan polaritas pelarut yang digunakan menunjukkan bahwa pelarut non-polar (toluena
dan n-heptana) mengarah ke kristal yang paling asikular, sedangkan kristal anisotropik lebih sedikit diperoleh dari pelarut
dengan peningkatan polaritas.
 Dalam struktur kristal, tidak ada ikatan hidrogen klasik (seperti O-H O, N-H O) yang diamati dan molekul di tahan oleh jenis
interaksi yang jauh lebih lemah (mis. C-H-O). Investigasi sel unit mengungkapkan kerumitannya serta gangguan kerja
molekul. Akibatnya, tidak ada pola ikatan hidrogen yang dapat diidentifikasi karena ketiga arah kristalografi pada dasarnya
adalah non-polar. Meskipun demikian,penyaringan memungkinkan pemilihan pelarut, seperti alkohol atau aseton Dimana
kristalisasi mengarah ke partikel yang dapat dianggap cocok untuk pengembangan lebih lanjut.
 3.2 Optimization of a Cooling Crystallization
 Sebuah prosedur kristalisasi pendingin yang berorientasi pada kristal dengan skala gram telah
dikembangkan menggunakan pelarut etanol. Selama Invertigasi skala gram awal, prosedur pembenihan
ditentukan sebagai variabel yang paling penting,dengan kualitas benih menentukan bentuk akhir dari
kristal,daya tarik suspensi yang dihasilkan, dan sifat aliran bubuk dari bahan kering.
 Dua jenis benih digunakan selama pengembangan: benih yang telah diasah dalam bentuk kering untuk
menyediakan kristal-kristal kecil dengan PSD yang sempit serta suspensi kristal rekristalisasi untuk
ultrasonik yang diolah dari percobaan sebelumnya.
 Suspensi pada suhu akhir terdiri dari partikel yang sangat anisometrik (seperti jarum ) dan sulit untuk di
aduk. Pendekatan kedua terhadap prosedur penyemaian terdiri dari penggunaan bahan rekristalisasi,
yang ditangguhkan dalam ethanol dan dikenai perlakuan ultrasound, sehingga memungkinkan
disaglomerasi dan kerusakan partikel .
 Perbandingan suspensi selama periode tahan isotermal menunjukkan tidak ada nukleasi pada
permukaan benih dan menunjukkan bahan yang memadai untuk pertumbuhan selama periode
pendinginan. Suspensi yang dihasilkan terdiri dari partikel tebal seperti batang dan tersuspensi dengan
baik dalam volume bejana.
 3.3 Influence of Additives / Impurities API Crystallization
 Untuk tujuan penelitian ini, berbagai aditif di pilih.Aditif termasuk senyawa yang terkait secara
struktural,molekul organik kecil dengan gugus fungsional yang beragam serta polimer. Aditif diuji
dengan kristalisasi skala miligram: penguapan lambat, pendinginan, dan antisolvent. Selama uji coba
etanol (EtOH), propan-2-ol (iPrOH), aseton dan asetonitril(MeCN) di gunakan sebagai pelarut yang baik
dan air sebagai antisolvent.
 Kristalisasi pendingin dari etanol di pindahkan ke skala 100-g, sehingga memungkinkan isolasi bahan
untuk karakterisasi lebih lanjut Untuk kombinasi aditif API yang tersisa, sedikit atau tidak ada perubahan
dalam bentuk partikel yang di amati, mungkin karena kurangnya kesesuaian antara kimia yang tumbuh
cepat dan gugus fungsi Yang ada dalam molekul yang di evaluasi.
 3.4 Ultrasound Treatment
 Kristalisasi pendinginan realistis Dari etanol di pilih sebagai titik awal untuk mengevaluasi pengaruh
perawatan ultrasound pada suspensi akhir API dengan fokus pada perubahan kebiasaan dan sifat yang
dihasilkan dari bahan tersebut.
 Perlu di catat bahwa perubahan kebiasaan bukan karena perubahan bentuk pertumbuhan. Sebaliknya,
kristal di buat isometrik karena kerusakan jarum tegak lurus dengan sumbu memanjang
 Perawatan ultrasound dapat dianggap sebagai alternatif / suplemen yang efisien untuk optomasi proses,
untuk diterapkan dalam kasus-kasus dimana beberapa kondisi proses (pelarus, pembibitan Dll) dibatasi.
 3.5 Spherical Agglomeration
 Sekelompok teknik yang biasa disebut sebagai aglomerasi bola dapat diterapkan
untuk mendapatkan partikel isometrik yang menunjukkan karakteristik aliran
bebas. Aglomerasi terjadi dalam cairan, ketika partikel-partikel basah bertabrakan
dan menyatu , dan disebut sebagai cairan penghubung (BL). Untuk pengembangan
proses aglomerasi bola, campuran pelarut dapat diselidiki secara sistematis dan
dibandingkan dalam hal kelarutan, polimorfisme, dan kebiasaan kristal dari
senyawa yang diminati . Selain penyaringan pelarut, konfigurasi pengadukan dan
penyekat diketahui sebagai faktor penting dalam melakukan proses aglomerasi.
 3.6 Powder-Flow and Jet-Milling Behavior
 Selain pengamatan mikroskopis dari kebiasaan kristal dan perbandingan daya
pengadukan pada akhir kristalisasi, densitas curah, sifat aliran bubuk, dan perilaku
penggilingan jet dari bahan rekristalisasi dibandingkan untuk mengukur
pengaruh kondisi kristalisasi pada perilaku material curah. Densitas curah diukur
dengan menggunakan metode silinder, sedangkan flowabilitas material diukur
dengan menggunakan sel geser dan parameter yang dihasilkan - faktor
flowabilitas (ff)
 Hasil penelitian dirangkum dalam Tab.3. Bahan stok (referensi) dicirikan oleh
kerapatan curah yang rendah dan perilaku aliran bubuk yang sangat kohesif,
dengan yang terakhir mengarah pada kesulitan formulasi. Peningkatan kerapatan
curah dan kemampuan mengalir API dicapai dalam rangka optimasi prosedur
kristalisasi, secara bersamaan menggambarkan pengaruh kuat dari prosedur
penyemaian pada kualitas akhir produk. Perawatan ultrasonik dari bubur ujung
menyebabkan peningkatan yang signifikan dalam kerapatan curah, pada saat yang
sama mengkompromikan sebagian aliran yang disebabkan oleh generasi denda
selama kerusakan partikel
 Gambar.9a. Kehadiran endapan padat di ruang penggilingan secara signifikan
meningkatkan waktu mikronisasi, menuntut pengosongan manual dan karenanya
downtime. Dibandingkan dengan bahan stok, optimasi proses yang dilakukan
mengarah pada bahan dengan endapan padat yang berkurang secara signifikan,
berdasarkan inspeksi bagian internal jet-mill. Sebagai perbandingan, jet milling
material dari kristalisasi pendingin yang dioptimalkan dengan menggunakan
benih rekristalisasi disajikan pada Gambar.9b. Telah ditunjukkan sebelumnya [6n]
bahwa perilaku perekat dapat dikaitkan dengan interaksi spesifik dari permukaan
kristal. Hal ini juga dapat dipostulasikan dalam penelitian ini bahwa mengubah
bentuk partikel mengubah kontribusi relatif dari permukaan kristal dan oleh
karena itu memiliki pengaruh pada adhesi pada permukaan yang diamati selama
dosis dan jet milling.
 Penggiling spiral jet miniatur (skala gram) yang dilengkapi dengan corong tipe injektor
memungkinkan pengamatan perilaku penggilingan tanaman yang diselidiki. Bahan stok
dipamerkan menempel pada corong dosis serta kerak selama micronization seperti yang
dapat dilihat pada kesulitan formulasi. Peningkatan kerapatan curah dan kemampuan
mengalir API dicapai dalam rangka optimasi prosedur kristalisasi, secara bersamaan
menggambarkan pengaruh kuat dari prosedur penyemaian pada kualitas akhir produk.
Perawatan ultrasonik dari bubur ujung menyebabkan peningkatan yang signifikan dalam
kerapatan curah, pada saat yang sama mengkompromikan sebagian aliran yang disebabkan
oleh generasi denda selama kerusakan partikel.
 Desain proses kristalisasi adalah tugas kompleks yang dilakukan untuk mencapai
kualitas partikel yang diinginkan seperti kemurnian target, polimorfisme, dan
distribusi ukuran partikel. Berbagai teknik diterapkan untuk mencapai
peningkatan bentuk partikel yaitu dengan mendesain ulang prosedur kristalisasi
(pemilihan pelarut,aglomerasi bola,aditif) dan dengan mengoltimalkan prosedur
yang ada (pengaruh pembenihan, perawatan ultrasound)