.

Karya ini berkaitan dengan proses kristalisasi sferis dengan metode aglomerasi
sferis yang diterapkan pada Zaltoprofen, obat NSAID baru. Objek penelitian ini
adalah untuk mempersiapkan dan mengkarakterisasi aglomerasi bola obat
antiinflamasi nonsteroid yang tidak larut dalam air.
Zaltoprofen sferis aglomerat dibuat dengan polietilenglikol, yang merupakan
polimer hidrofilik dengan menggunakan teknik aglomerasi sferis sederhana untuk
meningkatkan sifat mikromeritik dan laju disolusi. Gumpalan bola zaltoprofen
yang disiapkan diperiksa dalam hal sifat aliran, analisis ukuran partikel, kompresi
dan perilaku disolusi.
Karakter fisik kristal dipelajari morfologi kristal menggunakan mikroskop elektron
scanning (SEM), identifikasi polimorfisme dilakukan dengan difraksi sinar-x (XPRD)
dan sifat termodinamika menggunakan differential scanning colorimetry (DSC).
Aglomerat yang disiapkan ditingkatkan sifat mikromeritiknya, daya kemas,
keterbasahan, kelarutan dan perilaku pemadatan, serta perilaku disolusi
dibandingkan dengan obat Zaltoprofen murni.

PENDAHULUAN: Metode pembuatan tablet konvensional yang digunakan

pertama-tama melibatkan pembuatan granul dan kemudian mengompres
menjadi tablet dengan cara pembuatan tablet langsung (granul), tetapi
kebutuhan dalam beberapa tahun terakhir untuk proses validasi, GMP, dan
otomatisasi proses produksi telah memfokuskan pembaruan perhatian pada
pembuatan tablet langsung, yang melibatkan beberapa langkah.
Kempa langsung adalah teknik modern dalam pembuatan tablet, banyak langkah
pemrosesan terbatas dalam kempa langsung dan juga granulasi basah tidak
dapat digunakan dengan obat sensitive.
1. Aglomerasi sferis adalah teknik modern untuk pengembangan obat yang
dapat dimampatkan langsung di mana kristal obat diubah ke bentuk bola
untuk meningkatkan kemampuan mengalir, kompresibilitas, daya kemas dan
untuk meningkatkan karakteristik laju disolusi obat yang tidak larut dalam air.
Juga tablet langsung obat farmasi diinginkan untuk mengurangi biaya
produksi.
2. Teknik kristalisasi bola secara langsung mengubah partikel halus yang
dihasilkan dalam kristalisasi atau proses reaksi menjadi bentuk bola.
3. Aglomerat menunjukkan peningkatan karakteristik sekunder seperti
kemampuan alir dan kompresibilitas sehingga pembuatan tablet langsung
dapat dilakukan tanpa proses lebih lanjut pengolahan.
Kutipan literatur mengungkapkan bahwa kristal sferis dapat dibuat dengan
berbagai cara seperti kristalisasi sederhana, metode sistem difusi amonia,
metode difusi pelarut emulsi dan Metode netralisasi. Dari metode ini tersedia
untuk menyiapkan aglomerat bola, kristalisasi bola sederhana sangat mudah.
Teknik ini seperti namanya, memberikan gumpalan kristal yang berbentuk bulat,
yang menunjukkan sifat mikromeritik yang sangat baik dari banyak obat seperti
fenbrufen 5, ibuprofen 6, furosemide 7, indometasin 8, aminofilin 9, enoxacin 10,
tolbutamide 11, sulphamethoxazole 12, fenitoin 13 dan norfloksasin 14.

Obat antiinflamasi nonsteroid adalah preparat yang paling sering diresepkan,

Zaltoprofen adalah obat NSAID baru yang menunjukkan karakteristik aliran dan
kompresi yang buruk dan karenanya merupakan kandidat yang cocok untuk
proses kristalisasi sferis untuk meningkatkan sifat aliran dan kompresibilitas. Lebih
lanjut, Zaltoprofen menunjukkan bioavailabilitas oral yang tidak lengkap dan
buruk karena kelarutan dalam air yang rendah 15, oleh karena itu, dalam kasus
seperti itu merupakan tujuan yang berharga untuk meningkatkan kemanjuran
terapeutik. Dalam penelitian ini, direncanakan untuk mempersiapkan kristal sferis
Zaltoprofen untuk meningkatkan kelarutan dalam air, laju disolusi dan
bioavailabilitas selain meningkatkan sifat mikromeritiknya menggunakan PEG-
6000 yang merupakan polimer hidrofilik 16.

BAHAN: Zaltoprofen diperoleh sebagai sampel hadiah dari M.S Hetero farmasi,
Hyderabad. Polyethylene glycol 6000 diperoleh dari S.D. Bahan kimia halus
Mumbai. Diklorometana, Aseton dan Metanol dipasok dari S.D. Bahan kimia halus
Mumbai.
METODE:
Preparasi Zaltoprofen Spherical Agglomerates: Spherical Agglomeration
Zaltoprofen dibuat dengan teknik aglomerasi sederhana menggunakan tiga sistem
pelarut. Ini melibatkan pelarut yang baik, pelarut yang buruk dan cairan
penghubung. Aseton, diklorometana dan air dipilih sebagai pelarut yang baik,
cairan penghubung dan pelarut yang buruk. Pelarut ini berhasil digunakan dalam
pelajaran sebelumnya.
Suatu larutan Zaltoprofen (500 mg) dalam aseton (3 ml) ditambahkan ke dalam
larutan PEG 6000 (1-4% b/v) dalam 100 ml air suling. Campuran diaduk terus
menerus menggunakan pengaduk mekanik digital (IKA motor. Mumbai) pada 500
rpm, cairan penghubung (Diklorometana; 0,5 ml) ditambahkan tetes demi tetes
(tabel 1) dan pengadukan dilanjutkan selama 30 menit.
Aglomerat dipisahkan dengan penyaringan menggunakan kertas saring Whatman
(No. 1) dan dikeringkan selama 24 jam pada suhu kamar.

TABEL 1: FORMULASI ZALTOPROFEN SPHERICAL

AGLOMERAT
Bahan F1 F2 F3 F4
Zaltoprofen (mg) 500 500 500 500
PEG-6000 (%) 1% 2% 3% 4%
Aseton (ml) 3 3 3 3
DCM (ml) 0,5 0,5 0,5 0,5
Air (ml) 100 100 100 100

Evaluasi Zaltoprofen Spherical Agglomerates:

1. Bentuk: Bentuk kristal diamati di bawah mikroskop optik (perbesaran 10) yang
dipasang di komputer.
2. Kepadatan kristal (): Ini adalah kerapatan bahan padat yang sebenarnya. Hal
ini ditentukan dengan metode perpindahan cairan dengan menggunakan botol
berat jenis 25 cc dengan Toluena sebagai cairan imersi. Tiga penentuan ulangan
dibuat dan rata-rata dihitung.
3. Massa jenis (b): Didefinisikan sebagai massa bubuk dibagi dengan volume
curah. Ini ditentukan dengan mengikuti metode 17. Sebuah sampel 25,0 cc bubuk
dari setiap batch, yang memiliki: sebelumnya dikocok ringan dalam wadah
tertutup untuk memecahkan gumpalan yang terbentuk, dimasukkan ke dalam
gelas ukur 100 ml. Silinder kemudian dijatuhkan pada interval 2 detik ke
permukaan kayu keras tiga kali dari ketinggian 1 inci. Kepadatan curah demikian
diperoleh dengan membagi berat sampel dalam gram dengan volume akhir dalam
cc sampel yang terkandung dalam silinder. Tiga penentuan ulangan dibuat dan
mean dihitung. (Remi Motors, Bombay, India)
4. Densitas tap (t): Didefinisikan sebagai massa bubuk dibagi dengan volume tap.
Volume 25 cc bubuk yang dikemas secara longgar dari setiap batch dituangkan ke
dalam silinder pengukur dengan menggunakan corong, setelah dikocok ringan
dalam wadah tertutup. Setelah mengamati volume awal, silinder dinaikkan secara
mekanis dan dibiarkan jatuh karena beratnya sendiri pada permukaan yang keras
dari ketinggian 2,5 cm dengan kecepatan 120 ketukan per menit, sampai tidak
ada perubahan volume lebih lanjut diamati. Kepadatan keran dihitung dengan
membagi berat sampel dalam gram dengan volume akhir dalam c.c. sampel yang
ada di dalam silinder. Tiga penentuan ulangan adalah dibuat dan berarti
dihitung.5. % Kompresibilitas (%C): Carr menurunkan kuantitas tak berdimensi ini
yang terbukti berguna pada derajat yang sama dengan nilai sudut istirahat untuk
memprediksi perilaku aliran. Semakin banyak kompres suatu material, semakin
sedikit material yang dapat mengalir dan semakin sedikit kompresibilitasnya,
semakin mudah mengalir. Kompresibilitas secara tidak langsung memberikan
gambaran yang sangat baik tentang keseragaman dalam ukuran dan bentuk,
kohesi dan kadar air. Rumus yang digunakan adalah,
Kepadatan yang disadap – Kepadatan massal
% Kompresibilitas = X 100
Kepadatan yang disadap
Nilai yang dihitung untuk kumpulan kristal yang berbeda dinyatakan dalam persen
dan ditabulasi.
6. Rasio Hausner 19: Partikel dengan gesekan atau kohesivitas antar partikel yang
tinggi memiliki rasio Hausner lebih besar dari 1,6 dan nilai kompresibilitas % lebih
tinggi dari 40, sedangkan serbuk dengan rasio Hausner kurang dari 1,2 dan %
kompresibilitas antara 5 hingga 17 dapat diklasifikasikan sebagai bubuk mengalir
bebas. Rasio Hausner dihitung menggunakan rumus berikut;
Kepadatan yang disadap
Rasio Hausner =
Kepadatan massal
7. Porositas: Keadaan pengepakan bubuk dijelaskan oleh porositasnya, yang
didefinisikan sebagai rasio volume kosong dengan volume curah pengepakan.
Volume massal - Volume yang disadap
Porositas = X 100
Volume massal
Porositas sering dinyatakan dalam persen. Nilai porositas dihitung untuk semua
batch menggunakan rumus.
8. Sudut istirahat (): Sudut istirahat ditentukan untuk semua kelompok sebagai
indeks perilaku aliran pada dasarnya menggunakan, metode yang disarankan oleh
Philpel 20. Tinggi H dan jari-jari rata-rata r diukur dari lima arah yang berbeda
digunakan untuk menghitung sudut istirahat, dengan menggunakan rumus,
Sudut Istirahat () = tan-1 H / r
Lima penentuan ulangan dibuat dalam kondisi kelembaban relatif yang sama dan
nilai sudut istirahat rata-rata dihitung.
9. Scanning Electron Microscopy: Morfologi permukaan aglomerat dinilai dengan
scanning electron microscopy (Lexica stereo Scan S3700; Cambridge, UK).
10. Penentuan Kandungan Obat: Kandungan obat dari kristal ditentukan dengan
melarutkan 80 mg kristal dalam 100 ml metanol diikuti dengan mengukur
absorbansi larutan yang diencerkan dengan tepat secara spektrofotometri.
(Pharmaspec UV1700, Spektrofotometer UV-Visible, Shimadzu, Tokyo, Jepang)
pada 340 nm.
11. Studi Disolusi In-vitro: Studi disolusi in-vitro dilakukan dengan menggunakan
alat uji disolusi USP XXIII 8 stasiun (Electrolab, Mumbai, India). Media disolusi
yang digunakan adalah 900 ml, campuran larutan dapar fosfat pH 6,8 dan air (1:1)
digunakan sebagai media disolusi 21. Aglomerat yang mengandung 80 mg
zaltoprofen ditimbang kemudian dimasukkan ke dalam media disolusi. Media
diaduk pada 50 rpm menggunakan dayung pada 370,5o C. Sampel dikumpulkan,
disaring melalui kertas saring Whatman (0,45um) dan dianalisis secara
spektrofotometri pada 340 nm.

HASIL DAN PEMBAHASAN: Aglomerat sferis Zaltoprofen dibuat dengan aglomerasi

sferis sederhana, yang melibatkan pelarut yang baik, pelarut yang buruk dan
cairan penghubung. Dari data kelarutan Zaltoprofen, pelarut dipilih karena
Zaltoprofen sangat larut dalam aseton, tidak larut dalam air, aseton dipilih
sebagai pelarut yang baik, air sebagai pelarut yang buruk dan diklorometana
sebagai cairan penghubung karena diklorometana memiliki keterbasahan yang
baik dengan obat dan tidak dapat bercampur dengan obat. air. Persentase
kandungan obat dari aglomerat yang disiapkan menunjukkan antara 93% hingga
97% yang ditunjukkan pada Tabel 2.

TABEL 2: PERSENTASE KADAR OBAT ZALTOPROFEN SA

Kristal bulat Kandungan obat (% )
PEG 6000 (1%) 95,75 + 1,25
PEG 6000 (2%) 93,89 + 2,26
PEG 6000 (3%) 95,61 + 2,12
PEG 6000 (4%) 97,32 + 1,29
ZALTOPROFEN(murni) 100.00 + 0.00
Properti Mikromeritik:
Sifat aliran, Porositas dan Densitas: Sifat aliran dari aglomerat bola zaltoprofen
dipelajari dalam hal rasio Hausner, Indeks Carr dan Sudut istirahat, yang
disebutkan dalam tabel 3. Indeks Carr berkurang secara signifikan oleh gumpalan
bola (10,0 hingga 10,2) daripada obat murni
(42.0) yang menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam laju aliran aglomerat.
Rasio Hausner dari aglomerat kurang dari 1,2, yang menunjukkan peningkatan
kemampuan aglomerat dari aglomerat. Sudut istirahat aglomerat bola jatuh
antara 22-29, di antara empat formulasi F4 telah mengurangi sudut istirahat
menunjukkan sifat aliran yang lebih baik, ini mungkin pengurangan yang signifikan
dalam gesekan antar partikel karena bentuk bola yang baik dan ukuran yang lebih
besar dari gumpalan bola. Persentase porositas kristal yang diaglomerasi
menunjukkan secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan kristal mentah
zaltoprofen, peningkatan porositas meningkatkan keterbasahan dan laju disolusi
sedikit.
Dari bulk, granular, dan true density dari kristal yang diaglomerasi, hasilnya
menunjukkan bahwa semua densitas kristal yang diaglomerasi menunjukkan nilai
penurunan karena peningkatan volume dan porositas total kristal yang
diaglomerasi (Tabel 3)

Spektroskopi FTIR: Spektroskopi IR dan DSC dipelajari kemungkinan interaksi

antara obat dan pembawa. Interaksi sering menyebabkan perubahan yang dapat
diidentifikasi dalam profil IR dan titik leleh obat. Puncak IR utama dari zaltoprofen
murni dan puncak IR dari aglomerat bulat ditunjukkan pada Tabel 4, Gambar 2
(A), (B). Tidak ada perubahan signifikan yang diamati pada puncak kristal IR jika
dibandingkan dengan zaltoprofen murni. Pengamatan ini menunjukkan tidak
adanya interaksi yang jelas antara zaltoprofen, PEG 6000 dan aditif lain yang
digunakan dalam kristal.
Studi Kalorimetri Pemindaian Diferensial: DSC termogram zaltoprofen murni dan
bentuk kristalnya ditunjukkan pada Gambar. 3 (A), (B). Zaltoprofen murni
menunjukkan endotermik tajam pada 140,81C sesuai dengan titik lebur. Kristal
bulat Zaltoprofen menunjukkan endotermik tajam pada 139,3o C. Ada diabaikan
perubahan endotermik leleh dari bola kristal dibandingkan dengan obat murni.
Pengamatan ini lebih lanjut mendukung hasil spektroskopi IR, yang menunjukkan
tidak adanya interaksi antara obat, PEG 6000 dan aditif yang digunakan dalam
persiapan.
Namun, terjadi penurunan, meskipun sangat sedikit, di titik leleh obat dalam
kristal bulat dibandingkan dengan zaltoprofen murni. Spektrum FTIR dan studi
DSC dari aglomerat menunjukkan bahwa, obat itu stabil dalam formulasi yang
disiapkan menunjukkan tidak adanya interaksi antara zaltoprofen dan polimer
hidrofilik.

Studi Difraksi Sinar-X: Perbandingan sinar-X serbuk spektrum difraksi zaltoprofen

dan spherical aglomerat menunjukkan penurunan yang cukup besar dalam
kristalinitas aglomerat berbentuk bola. Setelah rekristalisasi, tidak ada fenomena
polimorfik terdeteksi, karena semua pola difraksi sinar-X serbuk kristal primer
yang terdiri dari aglomerat adalah konsisten dengan pola kristal asli. Itu
penurunan kristalinitas obat menunjukkan peningkatan dalam sifat amorf obat,
yang dapat meningkatkan kelarutan obat. Setelah rekristalisasi, tidak fenomena
polimorfik terdeteksi menggunakan sinar-X difraktometer karena semua pola
difraksi sinar-X bubuk
dari kristal primer yang terdiri dari aglomerat adalah konsisten dengan pola kristal
asli Gambar.
4(A), (B).

Studi pembubaran: Dari hasil kelarutan dan studi pembubaran, aglomerat bola
disiapkan dari PEG 6000 (4% b/v) menunjukkan maksimum kelarutan dan
pelepasan obat dalam air dibandingkan dengan murni obat dan kumpulan
aglomerat bola lainnya. Sebagai Gambar. 5 menunjukkan F4 dilarutkan 84,4%
dalam 30 menit dimana obat murni larut 60,6% dalam waktu 30 menit. Itu hasil
mengungkapkan bahwa aglomerat bulat dengan 4% w/v PEG 6000 secara
signifikan meningkatkan obat pelepasan dibandingkan dengan obat murni.
ARA. 5: STUDI PEMBURUHAN

KESIMPULAN:
Kristal-kristal yang diaglomerasi berbentuk bola dari zaltoprofen berhasil
disiapkan untuk direct tablet dengan teknik aglomerasi bola. Sifat mikromeritik
aglomerat seperti: flowability, packability dan compactibility adalah secara
dramatis.

Faktor utama dalam peningkatan kemampuan mengalir dan packability adalah

karena bentuk bola mereka dan permukaan halus. Aglomerat telah menunjukkan
peningkatan kinerja pelepasan obat in-vitro sebanding dengan zaltoprofen yang
tidak diobati. Karena itu, dari uraian di atas dapat disimpulkan bahwa bola
kristalisasi adalah alat rekayasa partikel, yang dapat mengubah bubuk obat yang
tidak dapat mengalir dengan baik menjadi kristal bulat, yang paling cocok untuk
direct kompresi. Konversi dari aliran yang buruk bubuk menjadi gumpalan bulat
meningkatkan kecepatan pembuatan tablet karena penghapusan sebagian besar
langkah, yang diperlukan dalam granulasi basah dan kering proses granulasi