AGONIS OPIOID (2)

Prof. DR. H. Harrizul Rivai, M.S.

Guru Besar Kimia Farmasi
Fakultas Farmasi Universitas Andalas

1 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 14/01/2020

 Kodein
 Codeine, 4,5-epoxy-17-methylmorphin-7-ene-3-methoxy-6-ol
(3.1.20), adalah bagian penting dari alkaloid buah opium.
 Kodein berbeda dari morfin dalam gugus hidroksil pada C3 cincin
aromatik yang dimetilasi.

Trimethylphenyl
ammonium ethoxide

Morphine Codeine

2 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 14/01/2020

 Sintesis kodein
 Kandungan kodein dalam opium tidak memenuhi persyaratan obat
dan oleh karena itu kodein dibuat secara semisintetik dari morfin
dengan metilasi selektif gugus hidroksil aromatik pada C3. Agen
methylating yang biasa menghasilkan metilasi dari kedua gugus
hidroksil. Metilasi selektif gugus hidroksil pada C3 cincin aromatik
dapat dilakukan dengan diazometana, nitrosometiluretan, atau
nitrosometilurena. Namun, penggunaan reagen ini menghadirkan
beberapa kesulitan dalam menyelesaikan reaksi dalam skala
industri yang besar. Disarankan agar trimetilfenilamonium klorida
atau dimetilanililin methyltoluenesulfonate dengan adanya natrium
alkoksida dapat digunakan sebagai agen methylating. Kodein pada
dasarnya disintesis dengan metilasi gugus 3-hidroksi dari cincin
morfin dengan trimetilfenilamonium etoksida [7,8].

3 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 14/01/2020

 Penggunaan kodein
 Kodein mirip dengan morfin dalam hal sifat, namun
kemampuan menghilangkan rasa sakitnya secara signifikan
kurang dan menyebabkan kecanduan sampai tingkat tertentu.
 Obat ini sangat efektif dalam penggunaan oral dan biasa
digunakan untuk rasa sakit sedang.
 Kodein ini sering digunakan sebagai obat antitusif.
 Sinonim untuk kodein adalah codyl, acutus.

4 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 14/01/2020

 Heroin
 Heroin, 3,6-diacetyl-4,5-epoxy-17-methylmorphin-7-ene
(3.1.21), disintesis dengan asetilasi simultan dari dua gugus
hidroksil morfin dengan anhidrida asetat atau asetil klorida
[9,10].

Morphine Heroin
5 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 14/01/2020
  Karena kelarutannya yang tinggi dalam lipid (dibandingkan
dengan morfin), heroin cepat melewati sawar darah otak;
Namun, ia bertindak seperti morfin, di mana ia berubah di
otak. Efek narkotika, depresi pernafasan, toksisitas, jangkauan
tindakan terapeutik yang sempit, dan bahaya kecanduan yang
tinggi membuatnya kurang menguntungkan daripada morfin.
Penggunaan heroin dilarang dalam pengobatan, karena tidak
memiliki nilai terapeutik yang tidak dapat ditemukan pada
obat lain.

6 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 14/01/2020

 Hydromorphone
 Hydromorphone, 4,5-epoxy-3-hydroxy-N-methyl-6-
oxomorphinane (3.1.22), adalah senyawa yang berhubungan
dengan morfin yang berbeda dengan tidak adanya ikatan rangkap
antara C7-C8 dan adanya gugus keto bukan gugus hidroksil pada
C6. Obat ini disintesis dengan isomerisasi morfin dengan adanya
katalis paladium atau platinum [11,12]. Cara lainnya adalah
dengan oksidasi dihydroporphine [13,14].

7 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 14/01/2020

  Hydromorphone lebih mudah larut daripada morfin dan kira-
kira delapan kali lebih aktif pada pemberian parenteral.
Kelarutan yang tinggi memungkinkan volume cairan injeksi
yang lebih rendah, yang penting jika diperlukan beberapa
suntikan. Hydromorphone mulai bekerja lebih cepat daripada
morfin, tapi berlangsung dalam jumlah yang lebih singkat.
Hydromorphone memiliki efek sedatif tinggi dan
kemampuan lebih sedikit menyebabkan euforia.
Hydromorphone digunakan dengan cara yang sama seperti
morfin. Efek sampingnya analog. Sinonim untuk obat ini
dilaudid dan lain-lain.

8 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 14/01/2020

 Oxymorphone
 Oxymorphone, 4,5-epoxy-3,14-dihydroxy-N-methyl-
6-oksiomorphinane (3.1.26), secara kimiawi mirip
dengan hydromorphone. Oxymorphone berbeda dari
hydromorphone karena mengandung gugus hidroksil
pada C13. Oxymorphone ini disintesis dari thebaine
(3.1.23), yang selama oksidasi dengan hidrogen
peroksida dalam perubahan asam format menjadi 14-
hidroksikodeinon (3.1.24). Ikatan rangkap kemudian
dihidrogenasi, mengubah senyawa ini menjadi
oksikodon (3.1.25). Oksikodon didemetilasi oleh
hidrogen bromida menjadi oxymorphone [15,16].

9 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 14/01/2020

  Oxymorphone kira-kira 10 kali lebih aktif daripada morfin. Efek
euforia serta muntah dinyatakan secara signifikan lebih kuat daripada
morfin. Oxymorphone juga menunjukkan aktivitas antitusif yang
buruk. Efek sampingnya serupa dengan morfin. Oxymorphone ini
dimaksudkan untuk mengurangi rasa sakit sedang sampai parah pada
intervensi bedah dan ginekologi dan untuk nyeri pasca operasi.
10 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 14/01/2020
 Oxycodone
 Sintesis oksikodon, 4,5-epoksi-3-metoksi-14-hidroksi-N-metil-6-
oksomorfinane (3.1.25), dari 14-hidroksikodeinon (3.1.24)
dijelaskan di atas. Oksikodon ini juga dapat disintesis dengan cara
lain; sebagai contoh, dengan oksidasi kodein menggunakan
sodium dichromate dalam asam asetat [17], dan juga merupakan
analog struktural morfin dan kodein.

11 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 14/01/2020

  Tidak seperti hydrocodone, oksikodon digunakan sebagai
analgesik dalam kombinasi dengan obat lain, seperti aspirin
atau acetaminophen. Oxycodone mirip dengan morfin dalam
hal lamanya efisikasi dan ditujukan untuk penggunaan oral.
Sinonim untuk obat ini adalah roxicodone, proladone,
perketan, eutagen, oxycon, dan banyak lainnya.

12 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 14/01/2020

 Hydrocodone
 Hydrocodone, 4,5-epoxy-3-methoxy-N-methyl-6-oxomorphinane
(3.1.27), adalah senyawa yang secara kimiawi terkait dengan morfin dan
kodein. Hidrokodon disintesis dengan isomerisasi kodein (3.1.20)
dengan menggunakan katalis paladium atau platinum [18]. Obat ini juga
telah disarankan untuk disintesis dengan hidrasi kodeinone [19] dan
dengan oksidasi dihidrokodein [20].
 Hidrokodon menunjukkan sifat analgesik dan antitusifnya, yang
merupakan penggunaan klinis utamanya. Hidrokodon bisa menyebabkan
ketergantungan dan kecanduan. Sinonim untuk pengobatan ini dicodid,
detussin, vicodin, dan lain-lain.

13 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 14/01/2020

 Levorphanol
 Levorphanol, (-) - 3-hidroksi-N-methylmorphinane (3.1.35),
adalah turunan dari morfin. Levorphanol disintesis mulai dari
sikloheksanon dengan kondensasi dengan asam sianoasetat (reaksi
Knovenagel), dimana terjadi dekarboksilasi serentak, membentuk
1-sikloheksenylacetonitril (3.1.28). Reduksi gugus nitril dengan
hidrogen dengan katalis kobalt Raney menghasilkan etilamin 2- (1-
sikloheksenil) (3.1.29). Amina yang dihasilkan selanjutnya diasilasi
dengan 4-methoxyphenylacetyl chloride (3.1.30), yang
membentuk amida 2- (1-sikloheksenil) etil-4-
methoxyphenylacetamide (3.1.31). Siklisasi terakhir menggunakan
fosfor oksiklorida mengarah pada pembentukan 1- (4-
metoksibenzil) -3,4,5,6,7,8-heksahidrokinolin (3,1.32).

14 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 14/01/2020

  Ikatan imina dalam senyawa yang diperoleh dihidrogenasi
dengan adanya nikel Raney, yang membentuk 1- (4-
metoksibenzil) -1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroquinolin (3,1.33),
yaitu dimetilasi dengan formaldehid dengan adanya nikel
Raney menjadi 1 - (4-metoksibenzil) -2-metil-
1,2,3,4,5,6,7,8-oktadolidamoolin (3,1.34). Pada tahap akhir
sintesis, 1- (4-metoksibenzil) -2-metil-1,2,3,4,5,6,7,8-
octahydroquinolin mengalami siklisasi dan demetilasi
simultan menjadi 3-hidroksi-N-metilmorpinane -
levorphanol (3.1.35), dari mana antipoda optik dipisahkan
lebih jauh dengan menggunakan (+) - asam tartarat.

15 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 14/01/2020

16 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 14/01/2020
  Isomer dextrorotatory bukanlah analgesik; namun, ia
memiliki sifat antitusif. Isomer levorotatory,
levomethorphane, menunjukkan aktivitas yang serupa dengan
morfin; namun, sejumlah efek samping termasuk mual,
muntah, dan potensi menyebabkan konstipasi kurang lazim
digunakan. Levorphanol ini adalah 4-8 kali lebih efektif
daripada morfin saat disuntikkan. Levorphanol juga bekerja
lebih lama dari morfin. Obat ini direkomendasikan untuk
menghilangkan nyeri sedang sampai tinggi pada kolik empedu
dan ginjal, infark miokard, trauma serius, dan untuk
menghilangkan rasa sakit dan nyeri pasca operasi.

17 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 14/01/2020

 Methadone
 Metadon, 6-dimetilamino-4,4-difenil-3-heptanon (3.1.37),
disintesis dengan alkilasi difenilacetonitril menggunakan 1-
dimetilamino-2-propilklorida dengan adanya natrium amida.
Hasilnya 4-dimetilamino-2,2-dephenylvaleronitril (3.1.36)
direaksikan dengan etilmagnesiumbromida dan kemudian
dihidrolisis . Rasemate yang dihasilkan ini dipisahkan dengan
menggunakan (+) - asam tartarat, sehingga mengisolasi (-) -
metadon.

18 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 14/01/2020

 Synthesis of Methadone

diphenylacetonitrile 1-dimethylamino-2-propylchloride

4-dimethylamino-2,2-diphenylvaleronitrile (-)-methadone

19 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 14/01/2020

 Penggunaan metadon
 Metadon adalah opioid sintetis yang bekerja pada μ-reseptor
dan keduanya secara kualitatif dan kuantitatif analog dengan
morfin. Perbedaan utamanya terletak pada khasiatnya yang
lebih tinggi bila dikonsumsi secara oral, dan efeknya yang
tahan lama. Selain penggunaannya sebagai analgesik yang
kuat, obat ini digunakan untuk mengobati kecanduan obat,
karena menggantikan agonis lain pada reseptor. Sinonim
untuk obat ini adalah fizepton, methenone, dolofin, dan lain-
lain.

20 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 14/01/2020

 Meperidine
 Meperidin, etil ester asam 1-metil-4-fenilpiperidin-4-
karboksilat (3,1.39), adalah analgesik opioid sintetis.
 Sintesisnya dilakukan dengan alkilasi benzil sianida dengan
menggunakan N, N-bis- (2-kloretil) -N-metilamin dengan
adanya natrium amida, yang membentuk 1-metil-4-fenil-4-
sianopiperidin (3.1.38 ), dan etanolisis asam berikutnya
menjadi meperidin [30-32].

21 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 14/01/2020

 Sintesis Meperidin

sodium amide

benzyl cyanide N,N-bis-(2-chlorethyl)-N-methylamine

1-methyl-4-phenyl-4-cyanopiperidine

acidic ethanolysis

1-methyl-4-phenyl-4-cyanopiperidine meperidine
22 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 14/01/2020
 Penggunaan Meperidin
 Meperidin berhubungan dengan analgesik seri fenilpiperidin.
Senyawa ini juga agonis, meski berbeda secara signifikan dari
morfin dalam hal struktur. Obat ini juga menunjukkan aktivitas
antikolinergik. Seperti morfin, ini menyebabkan pelepasan
histamin dan kejang otot polos. Mepiridin ini praktis tidak aktif
pada pemberian oral. Sebagian besar sifat farmakologis dan
indikasi administrasi mirip dengan morfin; Namun, obat ini tidak
memiliki sifat antitusif. Selama pemberian parenteral, aktivitas
pada dasarnya seperdelapan dari morfin. Meperidin banyak
digunakan dalam anestesi premedikasi dan stabilisasi. Mepiridin ini
lebih disukai untuk digunakan dalam praktik obstetrik karena
onset cepat analgesia dan kerja jangka pendeknya. Sinonim yang
paling sering digunakan adalah pethidine, dolantin, dan demerol.

23 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 14/01/2020

 Promedol
 Promedol, 1,2,5-trimetil-4-fenil-4-propioniloksipiperidin
(3.1.45), juga terkait dengan analgesik yang termasuk dalam
seri fenilpiperidin, dan dengan caranya sendiri mewakili
meperidin "terbalik"; Promedol ini berbeda dari meperidin
karena gugus karbonil bergabung ke posisi keempat cincin
piperidin melalui oksigen dan bukan melalui atom karbon.

24 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 14/01/2020

 Sintesis Promedol
 Sintesis senyawa ini cukup banyak berbeda dari sintesis meperidin dan
didasarkan pada penggunaan 1,2,5-trimetilpeperidin-4-one. Produk ini
berasal dari dimethylvinylethynylcarbinol (3.1.40), produk kondensasi
vinilasetilena dengan aseton dalam reaksi Favorskii, yang mengalami
dehidrasi menjadi vinylisopropenylacetylene (3.1.41). Ikatan rangkap
dalam vinylisopropenylacetylene terhidrasi dalam asam sulfat encer
dalam metanol dan dengan adanya merkuri (II) sulfat (reaksi Kucherov).
Hal ini menghasilkan vinylisopropenylketone (3.1.42), terutama dalam
bentuk turunan metoksi, yang merupakan produk penambahan metanol
untuk ikatan rangkap teroksidasi, dan reaksi heterosikliisasi dengan
metilamin untuk membentuk 1,2,5-trimetilpiperidin-4-satu (3.1.43).
Ini mengalami reaksi dengan fenllithium untuk membentuk 1,2,5-
trimetil-4-fenilpiperidin-4-ol (3.1.44). Esterifikasi senyawa ini dengan
propionil klorida memberikan promedol [33].

25 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 14/01/2020

 Sintesis
Promedol
dimethylvinylethynylcarbinol vinylisopropenylacetylene

vinylisopropenylacetylene vinylisopropenylketone

vinylisopropenylketone 1,2,5-trimethylpiperidin-4-one

1,2,5-trimethylpiperidin-4-one
1,2,5-trimethyl-4-phenylpiperidin-4-ol

1,2,5-trimethyl-4-phenylpiperidin-4-ol
promedol
26 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 14/01/2020
 Penggunaan Promedol
 Promedol cepat diserap dan menampilkan aksi analgesik yang
kuat selama pemberian parenteral dan oral. Promedol
memberi sedikit penekanan pernafasan dibandingkan morfin.
Promedol juga menunjukkan efek antispasmodik pada otot
polos. Promedol digunakan sebagai agen penghilang rasa sakit
selama intervensi bedah, trauma, dan penyakit yang disertai
sensasi yang menyakitkan.
 Sinonim untuk obat ini adalah trimeperidine.

27 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 14/01/2020

 Loperamide
 Loperamida, 1- (4-klorofenil) -4-hidroksi-N, N-dimetil-α, α-
diphenyl-1-piperidin butiramida (3.1.55), diusulkan di sini
sebagai analgesik.

28 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 14/01/2020

 Sintesis Loperamida
 Loperamida disintesis dengan alkilasi 4- (4-klorofenil) -4-
hidroksipiperidin (3,1.50) dengan menggunakan N, N-
dimetil (3,3-diphenyltetrahydro-2-furylidene) amonium
bromida (3.1.54) dalam suasasa basa.
 4- (4-klorofenil) -4-hidroksipiperidin (3,1.50) disintesis
dengan mereaksikan 1-benzilpiperidin-4-satu (3.1.48)
dengan 4-klorofenilagnesiumbromida, diikuti oleh
debenzilasi produk (3.1.49) oleh hidrogenasi menggunakan
paladium pada katalis karbon.

29 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 14/01/2020

 Sintesis Loperamida
 Awal, 1-benzilpiperidin-4-on (3.1.48) disintesis oleh Dieckmann kondensasi
antarmolekul N-benzil-N, N-bis- (β-carboetoksietil) amina (3,1.46), yang
mudah dibentuk oleh reaksi dari benzilamin dengan etil akrilat untuk
menghasilkan 1-benzil-3-karboetoksipiperidin-4-satu (3.1.47) diikuti oleh
hidrolisis asam dan dekarboksilasi termal.
 N, N-Dimetil- (3,3-diphenyltetrahydro-2-furyliden) amonium bromida
(3.1.54) disintesis dari etil ester asam diphenylasetat, yang direaksikan dengan
etilena oksida dengan adanya natrium hidroksida, menghasilkan 2,2-
diphenylbutyrolactone (3.1.51). Bereaksi ini dengan hidrogen bromida dalam
asam asetat membuka cincin lakton, membentuk asam 2,2-difenil-4-
bromobutirat (3.1.52). Hal ini berubah menjadi asam klorida (3.1.53) dengan
menggunakan tionil klorida, yang siklisasi pada perlakuan lebih lanjut dengan
larutan dimetilamina yang berair, sehingga membentuk monomer amonium
bromida N, dimetil- (3,3-diphenyltetrahydro-2-furyliden) yang diinginkan
(3.1.54). Bereaksi ini dengan 4- (4-klorfenil) -4-hidroksipiperidin (3,1.50)
memberikan loperamida yang diinginkan (3.1.55) [34-36].

30 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 14/01/2020

Synthesis of Loperamide

31 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 14/01/2020

 Penggunaan Loperamide
 Loperamid sekarang digunakan lebih sering sebagai obat
antidiarrheal daripada analgesik, dan juga termasuk dalam
daftar obat bebas karena kerjanya yang tidak signifikan pada
SSP.
 Ini mengurangi tonus otot polos usus halus dan motilitas
akibat mengikat reseptor opiat usus.
 Ini digunakan untuk pengobatan simtomatik diare berat dan
kronis dari berbagai asal-usul.
 Sinonim yang paling populer untuk loperamide adalah
imodium.

32 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 14/01/2020