AGONIS OPIOID

Prof. DR. H. Harrizul Rivai, M.S.

Guru Besar Kimia Farmasi
Fakultas Farmasi Universitas Andalas

1 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021

 3.1.1 Agonis
Agonis yang banyak digunakan dalam praktik medis adalah:
1. Alkaloid opium: morfin, kodein, heroin
2. Turunan semisintetik: hydromorphone, oxymorphone,
hydrycodon, oxycodone
3. Senyawa sintetis murni: metadon, meperidin, fentanil,
sufentanyl, dan lainnya
Agonis opioid bekerja pertama dan terutama pada μ-reseptor.
Penting untuk diketahui bahwa penggunaan senyawa kelas
ini harus dihindari jika terjadi trauma tengkorak, asma
bronkial dan kondisi hipoksia lainnya, keracunan alkohol
parah, kondisi kejang, dan nyeri parah pada organ dalam
rongga perut.

2 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021

 Alkaloid opium
Morfin
Kodein
Heroin

3 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021

4 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021
 Morfin
Morfin, 4,5-epoksi-17-metimorfin-7-ene-3,6-
diol (3.1.19), adalah analgesik tertua dan paling
terkenal. Ini terbuat dari opium - getah kering
buah poppy opium mentah, yang sifat
analgesiknya telah dikenal selama lebih dari
3000 tahun. Tanaman ini juga mengandung
sejumlah besar alkaloid lainnya yang terbagi
menjadi beberapa kelompok phenantrenes dan
benzylisoquinoline. Namun, cara pembuatan
morfin sintetis juga telah diusulkan.

Buah Poppy:
Papaver somniferum

5 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021

 Struktur Morfin
Pada diagram, struktur morfin (3.1.19) disajikan dalam bentuk
yang memudahkan mengikuti urutan transformasi yang terjadi.
Struktur morfin yang lebih diterima, yang membuatnya lebih
mudah mengikuti perubahan yang mengarah pada pembentukan
turunan praktisnya yang berharga ditunjukkan di bawah ini.

6 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021

 Isolasi Morfin
Morfin saat ini merupakan analgesik standar dimana
semua yang lain dibandingkan, dan metode sintesis
alternatifnya masih terus dikembangkan [3-6].
Meskipun demikian, sintesis morfin tidak praktis
secara ekonomi, karena jauh lebih murah untuk
diperoleh dari sumber daya alam.

Papaver somniferum
7 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021
 Penggunaan Morfin
Morfin adalah perwakilan utama dan prototipe utama kelompok
analgesik opioid yang kuat. Penggunaan morfin yang paling
penting adalah kemampuannya untuk menghilangkan rasa sakit. Ini
digunakan dalam operasi dan sebagai obat preanestetik untuk
intervensi bedah sebelum prosedur anestesi umum dimulai. Hal ini
banyak digunakan pada infark miokard tidak hanya untuk
menghilangkan rasa sakit, tapi juga untuk menenangkan pasien dan
bahkan untuk mengurangi kebutuhan oksigen. Ini digunakan pada
edema paru dan beberapa bentuk diare. Morfin digunakan dalam
semua kasus bila penggunaan NSAID tidak cukup dan memerlukan
penggunaan analgesik opioid yang kuat. Modifikasi molekul
morfin yang relatif sederhana menyebabkan terbentuknya sejumlah
senyawa yang berbeda dalam aktivitas analgesiknya.

8 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021

9 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021
 Kodein
 Codeine, 4,5-epoxy-17-methylmorphin-7-
ene-3-methoxy-6-ol (3.1.20), adalah bagian
penting dari alkaloid buah opium.
 Kodein berbeda dari morfin dalam gugus
hidroksil pada C3 cincin aromatik yang
dimetilasi.

Trimethylphenyl
ammonium
ethoxide
Morphin Codein
e e

10 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021

 Sintesis kodein
Kandungan kodein dalam opium tidak memenuhi persyaratan obat
dan oleh karena itu kodein dibuat secara semisintetik dari morfin
dengan metilasi selektif gugus hidroksil aromatik pada C3. Agen
methylating yang biasa menghasilkan metilasi dari kedua gugus
hidroksil. Metilasi selektif gugus hidroksil pada C3 cincin aromatik
dapat dilakukan dengan diazometana, nitrosometiluretan, atau
nitrosometilurena. Namun, penggunaan reagen ini menghadirkan
beberapa kesulitan dalam menyelesaikan reaksi dalam skala
industri yang besar. Disarankan agar trimetilfenilamonium klorida
atau dimetilanililin methyltoluenesulfonate dengan adanya natrium
alkoksida dapat digunakan sebagai agen methylating. Kodein pada
dasarnya disintesis dengan metilasi gugus 3-hidroksi dari cincin
morfin dengan trimetilfenilamonium etoksida [7,8].

11 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021

 Penggunaan kodein
Kodein mirip dengan morfin dalam hal sifat, namun
kemampuan menghilangkan rasa sakitnya secara
signifikan kurang dan menyebabkan kecanduan
sampai tingkat tertentu.
Obat ini sangat efektif dalam penggunaan oral dan
biasa digunakan untuk rasa sakit sedang.
Kodein ini sering digunakan sebagai obat antitusif.
Sinonim untuk kodein adalah codyl, acutus.

12 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021

 Heroin

13 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021

 Heroin
Heroin, 3,6-diacetyl-4,5-epoxy-17-methylmorphin-7-ene
(3.1.21), disintesis dengan asetilasi simultan dari dua
gugus hidroksil morfin dengan anhidrida asetat atau asetil
klorida [9,10].

Morphin Heroi
e n
14 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021
 Karena kelarutannya yang tinggi dalam lipid
(dibandingkan dengan morfin), heroin cepat melewati
sawar darah otak; Namun, ia bertindak seperti morfin,
di mana ia berubah di otak. Efek narkotika, depresi
pernafasan, toksisitas, jangkauan tindakan terapeutik
yang sempit, dan bahaya kecanduan yang tinggi
membuatnya kurang menguntungkan daripada morfin.
Penggunaan heroin dilarang dalam pengobatan, karena
tidak memiliki nilai terapeutik yang tidak dapat
ditemukan pada obat lain.

15 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021

 Turunan semisintetik
Hydromorphone
Oxymorphone
Hydrycodon
Oxycodone

16 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021

 26/7/19 Semester Pendek

17 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021

 Hydromorphone

18 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021

 Hydromorphone
Hydromorphone, 4,5-epoxy-3-hydroxy-N-methyl-6-
oxomorphinane (3.1.22), adalah senyawa yang berhubungan
dengan morfin yang berbeda dengan tidak adanya ikatan rangkap
antara C7-C8 dan adanya gugus keto bukan gugus hidroksil pada
C6. Obat ini disintesis dengan isomerisasi morfin dengan adanya
katalis paladium atau platinum [11,12]. Cara lainnya adalah
dengan oksidasi dihydroporphine [13,14].

19 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021

 Hydromorphone lebih mudah larut daripada morfin dan
kira-kira delapan kali lebih aktif pada pemberian
parenteral. Kelarutan yang tinggi memungkinkan volume
cairan injeksi yang lebih rendah, yang penting jika
diperlukan beberapa suntikan. Hydromorphone mulai
bekerja lebih cepat daripada morfin, tapi berlangsung
dalam jumlah yang lebih singkat. Hydromorphone
memiliki efek sedatif tinggi dan kemampuan lebih sedikit
menyebabkan euforia. Hydromorphone digunakan
dengan cara yang sama seperti morfin. Efek sampingnya
analog. Sinonim untuk obat ini dilaudid dan lain-lain.

20 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021

 Oxymorphone
Oxymorphone, 4,5-epoxy-3,14-dihydroxy-N-methyl-
6-oksiomorphinane (3.1.26), secara kimiawi mirip
dengan hydromorphone. Oxymorphone berbeda dari
hydromorphone karena mengandung gugus hidroksil
pada C13. Oxymorphone ini disintesis dari thebaine
(3.1.23), yang selama oksidasi dengan hidrogen
peroksida dalam perubahan asam format menjadi 14-
hidroksikodeinon (3.1.24). Ikatan rangkap kemudian
dihidrogenasi, mengubah senyawa ini menjadi
oksikodon (3.1.25). Oksikodon didemetilasi oleh
hidrogen bromida menjadi oxymorphone [15,16].

21 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021

 Oxymorphone kira-kira 10 kali lebih aktif daripada morfin. Efek
euforia serta muntah dinyatakan secara signifikan lebih kuat daripada
morfin. Oxymorphone juga menunjukkan aktivitas antitusif yang
buruk. Efek sampingnya serupa dengan morfin. Oxymorphone ini
dimaksudkan untuk mengurangi rasa sakit sedang sampai parah pada
intervensi bedah dan ginekologi dan untuk nyeri pasca operasi.

22 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021

 Oxycodone
Sintesis oksikodon, 4,5-epoksi-3-metoksi-14-hidroksi-N-
metil-6-oksomorfinane (3.1.25), dari 14-hidroksikodeinon
(3.1.24) dijelaskan di atas. Oksikodon ini juga dapat
disintesis dengan cara lain; sebagai contoh, dengan oksidasi
kodein menggunakan sodium dichromate dalam asam asetat
[17], dan juga merupakan analog struktural morfin dan
kodein.

23 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021

 Tidak seperti hydrocodone, oksikodon digunakan
sebagai analgesik dalam kombinasi dengan obat lain,
seperti aspirin atau acetaminophen. Oxycodone mirip
dengan morfin dalam hal lamanya efisikasi dan
ditujukan untuk penggunaan oral. Sinonim untuk obat
ini adalah roxicodone, proladone, perketan, eutagen,
oxycon, dan banyak lainnya.

24 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021

 Hydrocodone
Hydrocodone, 4,5-epoxy-3-methoxy-N-methyl-6-oxomorphinane (3.1.27),
adalah senyawa yang secara kimiawi terkait dengan morfin dan kodein.
Hidrokodon disintesis dengan isomerisasi kodein (3.1.20) dengan
menggunakan katalis paladium atau platinum [18]. Obat ini juga telah
disarankan untuk disintesis dengan hidrasi kodeinone [19] dan dengan
oksidasi dihidrokodein [20].
Hidrokodon menunjukkan sifat analgesik dan antitusifnya, yang merupakan
penggunaan klinis utamanya. Hidrokodon bisa menyebabkan ketergantungan
dan kecanduan. Sinonim untuk pengobatan ini dicodid, detussin, vicodin, dan
lain-lain.

25 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021

 Levorphanol
Levorphanol, (-) - 3-hidroksi-N-methylmorphinane (3.1.35),
adalah turunan dari morfin. Levorphanol disintesis mulai dari
sikloheksanon dengan kondensasi dengan asam sianoasetat
(reaksi Knovenagel), dimana terjadi dekarboksilasi serentak,
membentuk 1-sikloheksenylacetonitril (3.1.28). Reduksi gugus
nitril dengan hidrogen dengan katalis kobalt Raney
menghasilkan etilamin 2- (1-sikloheksenil) (3.1.29). Amina
yang dihasilkan selanjutnya diasilasi dengan 4-
methoxyphenylacetyl chloride (3.1.30), yang membentuk amida
2- (1-sikloheksenil) etil-4-methoxyphenylacetamide (3.1.31).
Siklisasi terakhir menggunakan fosfor oksiklorida mengarah
pada pembentukan 1- (4-metoksibenzil) -3,4,5,6,7,8-
heksahidrokinolin (3,1.32).

26 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021

 Ikatan imina dalam senyawa yang diperoleh
dihidrogenasi dengan adanya nikel Raney, yang
membentuk 1- (4-metoksibenzil) -1,2,3,4,5,6,7,8-
octahydroquinolin (3,1.33), yaitu dimetilasi dengan
formaldehid dengan adanya nikel Raney menjadi 1 -
(4-metoksibenzil) -2-metil-1,2,3,4,5,6,7,8-
oktadolidamoolin (3,1.34). Pada tahap akhir sintesis,
1- (4-metoksibenzil) -2-metil-1,2,3,4,5,6,7,8-
octahydroquinolin mengalami siklisasi dan demetilasi
simultan menjadi 3-hidroksi-N-metilmorpinane -
levorphanol (3.1.35), dari mana antipoda optik
dipisahkan lebih jauh dengan menggunakan (+) - asam
27 tartarat.
Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021
28 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021
 Isomer dextrorotatory bukanlah analgesik; namun, ia
memiliki sifat antitusif. Isomer levorotatory,
levomethorphane, menunjukkan aktivitas yang serupa
dengan morfin; namun, sejumlah efek samping termasuk
mual, muntah, dan potensi menyebabkan konstipasi kurang
lazim digunakan. Levorphanol ini adalah 4-8 kali lebih
efektif daripada morfin saat disuntikkan. Levorphanol juga
bekerja lebih lama dari morfin. Obat ini direkomendasikan
untuk menghilangkan nyeri sedang sampai tinggi pada
kolik empedu dan ginjal, infark miokard, trauma serius,
dan untuk menghilangkan rasa sakit dan nyeri pasca
operasi.

29 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021

 Senyawa sintetis murni
Metadon
Meperidin
Fentanil
Sufentanyl

30 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021

 Methadone
Metadon, 6-dimetilamino-4,4-difenil-3-heptanon
(3.1.37), disintesis dengan alkilasi difenilacetonitril
menggunakan 1-dimetilamino-2-propilklorida dengan
adanya natrium amida. Hasilnya 4-dimetilamino-2,2-
dephenylvaleronitril (3.1.36) direaksikan dengan
etilmagnesiumbromida dan kemudian dihidrolisis .
Rasemate yang dihasilkan ini dipisahkan dengan
menggunakan (+) - asam tartarat, sehingga mengisolasi
(-) - metadon.

31 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021

 Synthesis of Methadone

diphenylacetonitril 1-dimethylamino-2-
e propylchloride

4-dimethylamino-2,2- (-)-methadone
diphenylvaleronitrile
32 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021
 Penggunaan metadon
Metadon adalah opioid sintetis yang bekerja pada μ-
reseptor dan keduanya secara kualitatif dan kuantitatif
analog dengan morfin. Perbedaan utamanya terletak
pada khasiatnya yang lebih tinggi bila dikonsumsi
secara oral, dan efeknya yang tahan lama. Selain
penggunaannya sebagai analgesik yang kuat, obat ini
digunakan untuk mengobati kecanduan obat, karena
menggantikan agonis lain pada reseptor. Sinonim
untuk obat ini adalah fizepton, methenone, dolofin,
dan lain-lain.

33 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021

 Meperidine
Meperidin, etil ester asam 1-metil-4-fenilpiperidin-4-
karboksilat (3,1.39), adalah analgesik opioid sintetis.
Sintesisnya dilakukan dengan alkilasi benzil sianida
dengan menggunakan N, N-bis- (2-kloretil) -N-
metilamin dengan adanya natrium amida, yang
membentuk 1-metil-4-fenil-4-sianopiperidin (3.1.38 ),
dan etanolisis asam berikutnya menjadi meperidin [30-
32].

34 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021

 Sintesis Meperidin

sodium amide

benzyl N,N-bis-(2-chlorethyl)-N-methylamine
cyanide
1-methyl-4-phenyl-4-
cyanopiperidine

acidic ethanolysis

1-methyl-4-phenyl-4- meperidine
35 Sintesis Obat - Harrizul Rivai
cyanopiperidine 06/30/2021
 Penggunaan Meperidin
Meperidin berhubungan dengan analgesik seri fenilpiperidin.
Senyawa ini juga agonis, meski berbeda secara signifikan dari
morfin dalam hal struktur. Obat ini juga menunjukkan aktivitas
antikolinergik. Seperti morfin, ini menyebabkan pelepasan
histamin dan kejang otot polos. Mepiridin ini praktis tidak aktif
pada pemberian oral. Sebagian besar sifat farmakologis dan
indikasi administrasi mirip dengan morfin; Namun, obat ini tidak
memiliki sifat antitusif. Selama pemberian parenteral, aktivitas
pada dasarnya seperdelapan dari morfin. Meperidin banyak
digunakan dalam anestesi premedikasi dan stabilisasi. Mepiridin
ini lebih disukai untuk digunakan dalam praktik obstetrik karena
onset cepat analgesia dan kerja jangka pendeknya. Sinonim yang
paling sering digunakan adalah pethidine, dolantin, dan demerol.

36 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021

 Promedol
Promedol, 1,2,5-trimetil-4-fenil-4-
propioniloksipiperidin (3.1.45), juga terkait dengan
analgesik yang termasuk dalam seri fenilpiperidin, dan
dengan caranya sendiri mewakili meperidin "terbalik";
Promedol ini berbeda dari meperidin karena gugus
karbonil bergabung ke posisi keempat cincin piperidin
melalui oksigen dan bukan melalui atom karbon.

37 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021

 Sintesis Promedol
Sintesis senyawa ini cukup banyak berbeda dari sintesis meperidin dan
didasarkan pada penggunaan 1,2,5-trimetilpeperidin-4-one. Produk ini
berasal dari dimethylvinylethynylcarbinol (3.1.40), produk kondensasi
vinilasetilena dengan aseton dalam reaksi Favorskii, yang mengalami
dehidrasi menjadi vinylisopropenylacetylene (3.1.41). Ikatan rangkap
dalam vinylisopropenylacetylene terhidrasi dalam asam sulfat encer
dalam metanol dan dengan adanya merkuri (II) sulfat (reaksi Kucherov).
Hal ini menghasilkan vinylisopropenylketone (3.1.42), terutama dalam
bentuk turunan metoksi, yang merupakan produk penambahan metanol
untuk ikatan rangkap teroksidasi, dan reaksi heterosikliisasi dengan
metilamin untuk membentuk 1,2,5-trimetilpiperidin-4-satu (3.1.43). Ini
mengalami reaksi dengan fenllithium untuk membentuk 1,2,5-trimetil-4-
fenilpiperidin-4-ol (3.1.44). Esterifikasi senyawa ini dengan propionil
klorida memberikan promedol [33].

38 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021

 Sintesis
Promedol
dimethylvinylethynylcarbi vinylisopropenylacetylene
nol

vinylisopropenylacetylene vinylisopropenylketone

vinylisopropenylketo 1,2,5-trimethylpiperidin-4-
ne one

1,2,5-trimethylpiperidin-4-
one 1,2,5-trimethyl-4-phenylpiperidin-4-
ol

1,2,5-trimethyl-4-phenylpiperidin-4-
ol promedo
39 Sintesis Obat - Harrizul Rivai l 06/30/2021
 Penggunaan Promedol
Promedol cepat diserap dan menampilkan aksi
analgesik yang kuat selama pemberian parenteral dan
oral. Promedol memberi sedikit penekanan pernafasan
dibandingkan morfin. Promedol juga menunjukkan
efek antispasmodik pada otot polos. Promedol
digunakan sebagai agen penghilang rasa sakit selama
intervensi bedah, trauma, dan penyakit yang disertai
sensasi yang menyakitkan.
Sinonim untuk obat ini adalah trimeperidine.

40 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021

 Loperamide
Loperamida, 1- (4-klorofenil) -4-hidroksi-N, N-
dimetil-α, α-diphenyl-1-piperidin butiramida (3.1.55),
diusulkan di sini sebagai analgesik.

41 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021

 Sintesis Loperamida
Loperamida disintesis dengan alkilasi 4- (4-klorofenil)
-4-hidroksipiperidin (3,1.50) dengan menggunakan N,
N-dimetil (3,3-diphenyltetrahydro-2-furylidene)
amonium bromida (3.1.54) dalam suasasa basa.
4- (4-klorofenil) -4-hidroksipiperidin (3,1.50)
disintesis dengan mereaksikan 1-benzilpiperidin-4-satu
(3.1.48) dengan 4-klorofenilagnesiumbromida, diikuti
oleh debenzilasi produk (3.1.49) oleh hidrogenasi
menggunakan paladium pada katalis karbon.

42 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021

 Sintesis Loperamida
Awal, 1-benzilpiperidin-4-on (3.1.48) disintesis oleh Dieckmann kondensasi
antarmolekul N-benzil-N, N-bis- (β-carboetoksietil) amina (3,1.46), yang
mudah dibentuk oleh reaksi dari benzilamin dengan etil akrilat untuk
menghasilkan 1-benzil-3-karboetoksipiperidin-4-satu (3.1.47) diikuti oleh
hidrolisis asam dan dekarboksilasi termal.
N, N-Dimetil- (3,3-diphenyltetrahydro-2-furyliden) amonium bromida (3.1.54)
disintesis dari etil ester asam diphenylasetat, yang direaksikan dengan etilena
oksida dengan adanya natrium hidroksida, menghasilkan 2,2-
diphenylbutyrolactone (3.1.51). Bereaksi ini dengan hidrogen bromida dalam
asam asetat membuka cincin lakton, membentuk asam 2,2-difenil-4-
bromobutirat (3.1.52). Hal ini berubah menjadi asam klorida (3.1.53) dengan
menggunakan tionil klorida, yang siklisasi pada perlakuan lebih lanjut dengan
larutan dimetilamina yang berair, sehingga membentuk monomer amonium
bromida N, dimetil- (3,3-diphenyltetrahydro-2-furyliden) yang diinginkan
(3.1.54). Bereaksi ini dengan 4- (4-klorfenil) -4-hidroksipiperidin (3,1.50)
memberikan loperamida yang diinginkan (3.1.55) [34-36].

43 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021

Synthesis of Loperamide

44 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021

 Penggunaan Loperamide
Loperamid sekarang digunakan lebih sering sebagai
obat antidiarrheal daripada analgesik, dan juga
termasuk dalam daftar obat bebas karena kerjanya
yang tidak signifikan pada SSP.
Ini mengurangi tonus otot polos usus halus dan
motilitas akibat mengikat reseptor opiat usus.
Ini digunakan untuk pengobatan simtomatik diare
berat dan kronis dari berbagai asal-usul.
Sinonim yang paling populer untuk loperamide adalah
imodium.

45 Sintesis Obat - Harrizul Rivai 06/30/2021