581-Article Text-2328-1-10-20180803

Molucca Medica Volume 11, Nomor 1, Agustus 2018
ISSN 1979-6358 (print)

ISSN 25970246X (online)
_____________________________________________________________________________________
Kajian Pustaka
OPIOID
Ony Wibriyono Angkejaya

Program Pendidikan Dokter Fakultas Kedokteran Pattimura
Jl. Ir. M . Putuhena Poka Ambon
e-mail : lenovovonel1982@gmail.com
Abstrak
Opioid adalah salah satu jenis golongan obat anti nyeri yang dapat berikatan secara spesifik dengan reseptor opioid di
tubuh manusia. Aktivasi reseptor opioid dapat memberikan efek analgesik kuat terhadap nyeri yang sedang dirasakan
manusia. Golongan obat opioid diekstrak dari tumbuhan papaver somniferum/opium dan obat pertama kali yang
diisolir adalah Morfin. Tubuh manusia juga dapat memproduksi opioid endogen secara alami yang nanti juga
memberikan efek yang sama seperti morfin. Selain efek analgesik tentunya masih banyak efek fisiologis lain yang
didapatkan yaitu euforia, sedasi, hipoventilasi, hipotensi, pruritus serta mual muntah. Dalam praktek klinis obat opioid
ini cenderung untuk dihindari oleh karena efek samping yang berat terutama yaitu depresi nafas. Namun dalam
perkembangannya, obat golongan opioid banyak disintesis dalam berbagai macam jenis untuk memberikan efek
analgetik yang lebih kuat atau mengurangi efek samping yang merugikan. Artikel ini memberikan gambaran singkat
tentang aspek farmakologis beberapa golongan obat opioid dan beberapa paparan praktek klinis yang akan sangat
berguna baik dokter umum maupun tenaga medis yang lain. Dengan memberikan pemahaman yang baik tentang
farmakologi obat opioid diharapkan terapi nyeri akan dapat lebih efektif dan efisien.
Kata kunci: opioid, reseptor opioid, praktek klinis
OPIOID
Abstract
Opioid is an analgesic drug type that binds specifically on human body opioid receptors. Opioid receptor
activation gives strong analgesic effect to fight the human sense of pain. Opioids were extracted from papaver
somniferum/opium and the first drug that has been isolated was Morphine. Endogenous opioid can also naturally
produce from human body and it will give same effect as morphine. Beside its analgesic effect there are another opioid
physiological effect such as euphoria, sedation, hypoventilation, hypotension, prurity, nausea and vomiting. Opioids
are tending to avoided on medical daily practice mostly due to its hypoventilation side effect. The opioid drugs evolve
into many types who has stronger analgetic effect or less side effect. This article simplify describes opioid drugs
pharmacological aspect and its daily clinical practice, which is very useful for General Practicioner and other medical
personnel. The Opioid Pharmacology good understanding will provide more efficient and effective pain therapy.
Key words : opioid, opioid receptor, clinical practice
152 http://ojs3.unpatti.ac.id/index.php/moluccamed
_____________________________________________________________________________________
Pendahuluan somniferum atau opium yang diekstrak dan

Nyeri adalah salah satu gejala utama yang digunakan secara luas pada peradaban kuno
dirasakan oleh manusia sebagai salah satu tanda Persia, Mesir dan Mesopotamia. Kata opium
terjadinya trauma pada jaringan atau yang sendiri berasal dari bahasa yunani yang berarti jus.
(1,2)
diasumsikan demikian . Seorang tenaga medis Telah dicatat bahwa penggunaan opium yang
tentunya akan sering bertemu dengan pasien yang pertama kali adalah pada salah satu teks kuno
mengalami nyeri. Nyeri dapat memberikan efek bangsa Sumeria pada tahun 4000 SM. (Gambar 1)
(1,2,3,4)
fisiologis yang kompleks dalam tubuh pasien, oleh
karena itu terapi anti nyeri akan sangat diperlukan.
Opioid sebagai salah satu golongan obat
analgetik kuat yang ada di pasaran menjadi salah
satu obat yang penting dalam terapi nyeri.
Pengetahuan tentang opioid bagi tenaga medis,
terutama dokter, tentunya mutlak diperlukan. Gambar 1. Papaver Somniferum
Begitu banyak efek samping yang sangat
Opium digunakan dengan dihirup atau
berbahaya yang ditimbulkan ketike pemberian
dengan cara ditusukkan pada kulit yang akan
opioid, menjadikan golongan obat ini seakan-akan
memberikan efek analgesia, selain itu juga akan
“dihindari” dalam praktek tenaga medis sehari-
menyebabkan depresi pernafasan dan kematian
hari.
sesuai dengan derajat absorbsi yang diberikan.
Tentunya pembekalan ilmu yang cukup
Opium merupakan campuran bahan kimia yang
tentang obat opioid ditambah dengan praktek di
mengandung gula, protein, lemak, air, lilin nabati
lapangan dapat memberikan kepercayaan diri
alami, lateks, dan beberapa alkaloid. Adapun
tersendiri bagi tenaga medis, khususnya dokter,
alkaloid yang terkandung antara lain morfin (10%-
untuk dapat meresepkannya dalam praktek klinik
15%), kodein (1%-3%), noskapin (4%-8%),
sehari-hari. Artikel ini memberikan gambaran
papaverin (1%-3%), dan thebain (1%-2%).
singkat tentang kharakteristik obat opioid serta
Beberapa dari alkaloid-alkaloid tersebut banyak
penggunaannya di lapangan.
digunakan untuk pengobatan diantaranya: untuk
Sejarah Opioid nyeri (morfin dan kodein), untuk batuk (kodein
Opioid adalah kelompok obat yang sering dan noskapin) dan untuk mengobati spasme
dipergunakan pada penanganan pasien dengan visceral (papaverin). Morfin berhasil diisolasi oleh
nyeri yang berat. Berawal dari tumbuhan papaver Seturner pada tahun 1803, kemudian dilanjutkan
_____________________________________________________________________________________
dengan kodein tahun 1832 lalu papaverin tahun memberikan efek disforia daripada euforia.
1848. (1,4,5,6). (2,3,4,6)
Istilah opioid digunakan untuk semua

- Kodein
obat baik alami maupun sintetik yang dapat
Merupakan obat antitusif kuat yang sering
menduduki reseptor opioid di tubuh manusia.
digunakan pada praktek medis sehari-hari.
Istilah opiat digunakan untuk semua obat ynag
Sekitar 10% kodein dimetilasi di hepar menjadi
diekstrak dari tumbuhan opium yang menempati
morfin. Hal ini membuat kodein efektif sebagai
dan bekerja pada reseptor opioid.
analgesik oral. Jika diberikan im efek analgesia
Klasifikasi senyawa opioid 120 mg kodein setara dengan 10 mg morfin.
Pemberian kodein secara iv tidak disarankan
A. Agonis reseptor µ
oleh karena kejadian hipotensi yang dikaitkan
1. Alkaloid :
dengan efek pelepasan histaminnya cukup
- Morfin
besar. (4,5,6)
Gambar.2 Struktur kimia morfin

Gambar.3 Struktur kimia kodein
Morfin merupakan obat prototype opiod yang

- Oksikodon
menjadi perbandingan pada semua jenis obat
Oksikodon adalah opioid derivat dari thebain yang
golongan agonis opioid. Efek dari morfin
ditemukan di Jerman tahun 1916 sebagai salah
berupa analgesia, euforia, sedasi,
satu opioid semi sintetik. Terapi oksikodon untuk
berkurangnya konsentrasi, nausea, perasaan
nyeri sedang hingga berat sudah terbukti dan oleh
berat pada ekstremitas, mulut yang kering dan
European Association for Palliative Care,
priritus terutama pada daerah sekitar hidung.
oksikodon digunakan sebagai second line
Jenis nyeri tumpul yang continu lebih efektif
alternative drug setelah morfin. Gejala
dihilangkan dengan morfin daripada jenis nyeri
withdrawal sering didapatkan pada pengguna
yang tajam dan intermiten. Efek analgesia dari
oksikodon jangka panjang yang mengalami henti
morfin lebih efektif bila diberikan sebelum
obat seketika. Oleh karena itu disarankan untuk
stimulus nyeri diberikan. Sementara bila tidak 14
menghentikan oksikodon bertahap.
ada rangsangan nyeri, morfin lebih
- Heroin
_____________________________________________________________________________________
Heroin atau juga dikenal sebagai diasetilmorfin µg/kgBB untuk anak-anak 2-8 tahun yang
adalah opioid sintetik sebagai hasil asetilasi dari diberikan 45 menit sebelum induksi anestesi.
morfin. Penetrasi cepat ke otak adalah salah satu Fentanyl juga diberikan transdermal dengan
keistimewaan obat ini oleh karena kelarutan lemak sediaan 12,5-100 µg yang ditujukan terutama
serta struktur kimianya yang unik. Heroin sudah pasien postoperatif serta pasien dengan nyeri
tidak beredar lagi di Amerika Serikat oleh karena kanker. Jika dibandingkan dengan morfin,
potensi ketergantungan fisiknya yang cukup fentanyl kurang menyebabkan pelepasan histamin
tinggi. namun lebih sering mencetuskan bradikardi.
Pemberian fentanyl iv secara cepat dapat
2. Opioid sintetik : mencetuskan otot rigid, batuk bahkan kejang.
a. Derivat fenil piperidin : Fentanyl juga dapat meningkatkan tekanan
Fentanyl intrakranial hingga 6-9 mmHg oleh karena efek
Fentanyl adalah opioid sintetik yang secara vasodilatasi. (5,6)
struktur mirip dengan meperidin. Potensial
analgesiknya 75-125 kali lebih besar daripada Sufentanyl
morfin. Mempunyai onset dan durasi yang lebih Analog dari fentanyl dan mempunyai kekuatan
cepat jika dibandingkan dengan morfin hal ini analgesi 5-10 kali lebih besar daripada fentanyl.
dikarenakan kelarutan lemak fentanyl yang tinggi. Dimetabolisme terutama di hepar melalui proses
Fentanyl dimetabolisme dengan cara metilasi N-dealkilasi dan O-demetilasi. Ekskresi terutama
menjadi norfentanyl, hydroksipropionil-fentanyl di urine dan faeses dengan <1% dari sufentanyl
dan hidroksinorpropionil-fentanyl. Diekskresi tidak berubah. Pada pemberian sufentanyl dengan
melalui urin dan dapat dideteksi 72 jam setelah dosis 0,1-0,4 µg/kgBB memberikan waktu yang
pemberian iv. Namun <10% tetap tidak lebih lama serta efek depresi pernafasan yang
termetabolisme dan diekskresikan melalui urin. lebih rendah jika dibandingkan dengan dosis
Setelah pemberian bolus iv, fentanyl tersebar fentanyl 1-4 µg/kgBB. Jika dibandingkan dengan
terutama pada organ yang kaya vaskularisasi opioid yang lain, sufentanyl mempunyai beberapa
seperti otak, paru-paru dan jantung. Dosis fentanyl kelebihan terutama penurunan kebutuhan oksigen
2-20 µg/kgBB seringkali diberikan sebagai ajuvan metabolisme di otak serta aliran darah otak
anestesi inhalasi pada saat operasi. Pemberian cenderung menurun atau hampir tidak mengalami
intratekal juga memberikan respon yang perubahan yang berarti. (5,6)
memuaskan terutama pada dosis 25 µg. Terdapat
Alfentanyl
juga sediaan oral transmukosa fentanyl 15-20
_____________________________________________________________________________________
Analog dari fentanyl yang mempunyai potensi 1/5 potensi 1/300-1/4600 dari asalnya. Hasil metabolit
sampai 1/10 dari fentanyl. Keunikan dari yang lain adalah N-dealkilasi remifentanyl yang
alfentanyl adalah onset dan durasi yang lebih cepat juga diekskresikan terutama melalui urin. Dosis
jika dibandingkan dengan fentanyl. Alfentanyl 0,25-1 µg/kgBB memberikan efek analgesia yang
dimetabolisme melalui piperidin N-dealkilasi memuaskan. Namun pemberian remifentanyl
menjadi noralfentanyl serta melalui amida N- intratekal tidak disarankan oleh karena adanya
dealkilasi menjadi N-fenilpropionamid. Sebagian glisin pada vehikulum obat ini. Glisin mempunyai
besar diekskresi melalui urin dengan <1% yang efek menginhibisi neurotransmitter pada medulla
tidak berubah. Alfentanyl sering dipakai pada spinalis. (5,6)
manipulasi singkat seperti intubasi trakeal ataupun
blok retrobulbar dengan dosis 10-30 µg/kgBB.
Jika dibandingkan dengan opioid yang lain, Petidin
kejadian Post Operative Nausea Vomitting
(PONV) lebih rendah pada pemakaian alfentanyl.
(5,6)
Remifentanyl Gambar.4. Struktur kimia meperidin/petidin
Remifentanyl adalah agonis selektif reseptor

Meperidin atau petidin merupakan opioid sintetik
opioid u dengan potensi analgesi menyerupai
yang bekerja agonis terhadap reseptor u dan
fentanyl (15-20 kali lebih poten daripada
sebagai derivat dari fenilpiperidin. Adapun
alfentanyl). Struktur kimia remifentanyl tergolong
beberapa analog golongan ini antara lain fentanil,
unik karena meskipun tergolong derivat
alfentanyl, sufentanyl dan remifentanyl. Secara
fenilpiperidin, remifentanyl mempunyai gugus
struktur, meperidin mempunyai bentuk
ester. Sehingga metabolism remifentanyl juga
menyerupai atropin sehingga beberapa efek
terjadi oleh hidrolisis enzim esterase di plasma
atropine juga dimiliki oleh atropine ini seperti
maupun jaringan yang lain menjadi metabolit
takikardi, midriasis dan antispasmodic. Meperidin
yang inaktif. Onset yang cepat, waktu pulih yang
mempunyai potensi 1/10 morfin dengan durasi
singkat dan efek yang relative non kumulatif
kerja 2-4 jam. Meperidin diabsorbsi baik pada GIT
menjadikan remifentanyl opioid yang sering
tapi mempunyai efektifitas ½ jika dibandingkan
dipakai intraop di negara-negara maju saat ini.
dengan pemberian IM. Metabolisme meperidin
Hasil metabolisme remifentanyl adalah asam
terutama di hepar dengan merubahnya melalui
remifentanyl, yang juga agonis reseptor u dengan
_____________________________________________________________________________________
proses dimetilasi 90% menjadi normeperidin dan Methadon

ekskresinya terutama melalui urin. Normeperidin Methadon merupakan agonis opioid sintetik yang
mempunyai waktu paruh eliminasi 15 jam dan digunakan untuk penanganan nyeri kronik berat
dapat dideteksi di urin 3 hari setelah pemakaian. terutama penanganan ketergantungan opioid oleh
Normeperidin mempunyai potensi ½ meperidin karena efek ketergantungannya yang rendah,
sebagai analgesik dan menstimulasi sistem saraf penyerapan lewat oral yang bagus, onsetnya relatif
pusat. Kejang, mioklonus, delirium dan halusinasi cepat dan durasinya lama. Methadone 20mg iv
yang dapat terjadi setelah pemberian meperidin dapat menghasilkan analgesia hingga >24jam.
adalah sebagai akibat efek stimulasi saraf pusat Dimetabolisme terutama di hepar menjadi
oleh normeperidin. Sekitar 60% meperidin terikat metabolit inaktif yang selanjutnya akan
(4,5,6)
pada protein, sehingga pada pasien tua terjadi diekskresikan melalui urin dan empedu.
peningkatan jumlah obat bebas pada plasma dan
mencetuskan terjadinya peningkatan sensitifitas c. Derivat morfinian :
pada opioid. Konsentrasi plasma 0,7µg dianggap
Levorfanol
mampu secara efektif meghilangkan nyeri post
Levorfanol adalah golongan morfinian sintetik
operatif. Selain sebagai analgesia yang poten,
yang digunakan sebagai salah satu terapi nyeri
meperidin juga mempunyai efek anti menggigil
berat. Obat ini pertama kali ditemukan di Jerman
postoperatif yang jika dibiarkan lama dapat
tahun 1948. Levorfanol mempunyai afinitas yang
meningkatkan konsumsi oksigen pada tubuh. Efek
sama pada reseptor opiat seperti morfin tetapi
anti menggigil postoperatif dari meperidin
mempunyai efek cross tolerance yang lebih rendah
didapatkan sebagai salah satu kerjanya pada
jika dibandingkan morfin. 17
reseptor Selain itu klonidin, ondansetron, dan
butorfanol juga merupakan obat-obatan yang
B. Agonis parsial reseptor µ
dipakai untuk mengatasi menggigil setelah
Tramadol
operasi. Pemberian meperidin dengan obat-obatan
Bekerja sentral, agonis terhadap reseptor u serta
antidepresan dapat mencetuskan sindrom
mempunyai afinitas yang lemah pada reseptor
serotonin yaitu suatu ketidakstabilan sistem saraf
danmelalui reseptor u tramadol
otonom yang ditandai hipertensi, takikardi,
meningkatkan efek inhibisi descending spinal
diaphoresis, hipertermi, perubahan perilaku,
melalui penurunan reuptake norepinefrin dan
agitasi dan perasaan bingung.
serotonin. Efek tramadol hanya bisa diantagonis
oleh nalokson sebesar 30%. Tramadol dibuat
b. Derivat difenilheptan :
_____________________________________________________________________________________
sebagai rasemik yaitu campuran antara Merupakan agonis dan antagonis reseptor opioid
enansiomer dimana enansiomer yang satu yang lemah pada reseptor dan dengan potensi
berfungsi menghambat reuptake norepinefrin sekitar 1/5 dari obat nalorfin. Pentazosin diserap
sedangkan yang satu lagi bekerja menghambat baik melalui rute oral maupun perenteral yang
reuptake serotonin. Tramadol dimetabolisme di kemudian dimetabolisme di hepar melui proses
hepar melalui enzim P-450 menjadi O- oksidasi menjadi glukoronid inaktif yang akan
dismetiltramadol. Dosis tramadol 3mg/kgBB oral, diekskresikan terutama melalui urin dan kemudian
im, maupun iv efektif untuk penanganan nyeri empedu. Dengan dosis 10-30mg iv atau 50mg
sedang hingga berat. Selain itu tramadol juga oral, setara dengan kodein 60 mg, mampu
dapat digunakan sebagai agent anti menggigil mengatasi nyeri sedang. Efek samping yang sering
postoperatif. Salah satu efek sampingnya yang dari pentazosin adalah sedasi yang kemudian
(4,5,6)
sering terjadi adalah mual dan muntah. diikuti dengan diaforesis dan pusing. Pentazosin
menyebabkan pelepasan katekolamin pada tubuh
C. Agonis-antagonis campuran kita sehingga Pentazosin sebesar 20-30 mg im
1. Alkaloid semisintetik : mempunyai efek analgesia, sedasi dan depresi
Nalbifin pernafasan yang setara dengan 10 mg morfin.
Nalbufin adalah agonis-antagonis opioid yang Tidak seperti morfin, pentazosin tidak memiliki
secara kimia mirip dengan oksimorfon dan efek miosis pada pupil mata.(5,6)
nalokson. Nalbufin dimetabolisme terutama di
hepar. Efek samping yang paling sering adalah b. Derivat morfinian :
sedasi pada pemberian nalbufin. Tidak seperti Butorfanol
pentazosin dan butorfanol, nalbufin tidak Butorfanol adalah agonis dan antagonis opioid
menyebabkan pelepasan katekolamin sehingga yang menyerupai pentazosin. Efek agonisnya 20
hemodinamik pasien relatif stabil. Oleh karena itu kali lebih besar dan efek antagonisnya 10 hingga
nalbufin merupakan pilihan yang tepat untuk 30 kali lebih besar jika dibandingkan dengan
digunakan pada pasien dengan gangguan jantung, pentazosin. Butorfanol memiliki afinitas yang
(4,5,6)
seperti pada tindakan kateterisasi jantung. lemah sebagai antagonis pada reseptor u dan
afinitas yang sedang pada reseptor  untuk
2. Opioid sintetik : menghasilkan analgesia dan efek anti menggigil.
a. Derivat benzomorfan : Pada prakteknya butorfanol 2-3 mg im
Pentazosin menghasilkan efek analgesia dan depresi
pernafasan setara dengan morfin 10 mg.
_____________________________________________________________________________________
Butorfanol terutama dimetabolisme menjadi kardiovaskuler juga sering ditemukan pada

metabolit inaktif hidroksibutorfanol yang pemberian nalokson ini sebagai akibat dari
diekskresi terutama di empedu dan sebagian kecil meningkatnya aktifitas sistem saraf simpatis dan
pada urin. Efek samping yang paling sering adalah rangsangan nyeri yang kembali terasa.
sedasi, mual dan diaphoresis. Efek pelepasan Peningkatan aktifitas sistem saraf simpatis ini
katekolamin yang dimiliki pentazosin juga dimanifestasikan dengan takikardi, hipertensi,
dimilikioleh butorfanol ini sehingga akan didapat edema paru serta disritmia jantung. (4,5,6)
peningkatan laju nadi dan tekanan darah pada
pasien. (4,5,6)
2. Naltrekson
D. Antagonis reseptor µ
1. Nalokson
Gambar.6. Struktur kimia naltrekson
Gambar 5. Struktur kimia nalokson Naltrekson bekerja hampir sama dengan nalokson
dan sering diberikan secara oral. Efeknya dapat
Nalokson adalah antagonis nonselektif pada bertahan lama hingga lebih dari 24 jam.
ketiga reseptor opioid. Dengan dosis 1-4g/kgBB
iv dapat membalikkan efek overdosis akibat obat- E. Opioid Endogen
obatan opioid. Durasi kerja nalokson sekitar 30-45 Selain opioid yang berasal dari luar
menit, sehingga pemberian continuous 5 g/kgBB (eksogen) yang telah diterangkan di atas
iv/jam perlu dilanjutkan untuk mendapatkan efek sebelumnya, di tubuh kita juga mengasilkan
yang maksimal. Nalokson dimetabolisme senyawa opioid yang secara alami terbentuk yang
terutama di hepar melalui proses konjugasi dengan biasa disebut opioid endogen. Ada beberapa
asam glukoronat menjadi nalokson-3-glukoronid. struktur opioid endogen yang telah ditemukan
Pemberian nalokson iv yang cepat dapat yaitu :
menimbulkan kejadian mual dan 1. Golongan Enkefalin adalah salah satu jenis
muntah.oleh karena itu pemberian bolus opioid endogen yang merupakan derivat dari
harus pelan yaitu 2-3 menit. Efek stimulasi prekursornya yaitu proenkefalin. Setiap
_____________________________________________________________________________________
molekul proenkefalin mengandung empat POMC akan berubah menjadi β-endorfin

rantai met-enkefalin, satu rantai leu-enkefalin yang merupakan opioid endogen yang sangat
dan beberapa peptida yang menyerupai penting yang berikatan dengan reseptor µ.
enkefalin namun dengan molekul yang lebih POMC juga berubah menjadi beberapa
besar. Golongan enkefalin ini secara umum hormon non opioid seperti
bekerja seletif pada reseptor δ. Senyawa ini Adrenokortikotropik Hormon (ACTH),
ditemukan di medulla kelenjar adrenal dan di melanosit-stimulating hormon (MSH) dan
ujung saraf yang mengandung katekolamin. lipotropin.7,9
Golongan enkefalin bekerja di reseptor 4. Proorphanin akan berubah menjadi orphanin
opioid presinaps pada neuron nosiseptif yang (yang disebut juga sebagai nosiseptin),
mengandung neurotransmitter seperti sebuah peptide yang mengandung 17 jenis
substansi P. Secara alami golongan enkefalin asam amino. Meskipun proorphanin
dihidrolisa oleh dengan cepat oleh enzim mempunyai struktur yang homolog dengan
7,9
peptidase di plasma darah kita. ketiga jenis yang lainnya namun orphanin
2. Prodinorfin yang juga biasa disebut sebagai tidak berikatan dengan reseptor µ, κ, atau δ.
proenkefalin B mengandung senyawa Orphanin berikatan dengan reseptor coupling
dinorfin A dan dinorfin B. Keluarga dinorfin protein-G. Dan menyebabkan respon seluler
terutama berikatan dengan reseptor κ dan yang menyerupai opioid yang lain, termasuk
distribusi lokasinya hamper sama dengan hambatan pada adenilsiklase, terbukanya
enkefalin. Dinorfin yang meningkat ini juga gerbang Kalium serta blokade gerbang
dapat mencetuskan hiperalgesia yang lama. Kalsium tipe-N. Orfanin ditemukan di tempat
Hal ini dsisebabkan oleh karena dinorfin A yang tidak biasa seperti di hippocampus dan
juga dapat mengaktivasi N-Methyil-D- korteks sensoris. Orphanin mempunyai efek
Aspartate (NMDA) reseptor kompleks.7,9 antianalgesik ketika memproduksi analgesia
3. Proopiomelanocortin (POMC) merupakan spinal.
salah satu prekursor yang banyak ditemukan 5. Golongan Endomorfin merupakan opioid
di hipotalamus dan kelenjar pituitari, dimana agonis yang mempunyai afinitas tinggi dan
dalam satu molekulnya terdapat peptida selektifitas yang tinggi pada reseptor µ. Molekul
opioid dan non opioid. Struktur N-terminal prekursor dari endomorfin masih belum dapat
POMC menyerupai met-enkefalin namun ditemukan. Terdapat 2 macam endomorfin
POMC tidak berubah menjadi met-enkefalin. dibedakan menurut struktur kiminya, endomorfin
31 asam amino pada rantai terakhir dari 1 dan endomorfin 2. Pada studi in vivo diketahui
_____________________________________________________________________________________
bahwa endomorfin 1 bekerja melalui stimulasi Obat Opiat Resepto Resepto Resepto
reseptor µ2 sementara endomorfin 2 titik tangkap rµ rδ rκ
kerjanya melalui reseptor µ dan κ. Keduanya baik
endomorfin 1 maupun endomorfin 2 bekerja Morfin +++ +
menurunkan potensial aksi pada medulla daerah
Methadon +++
rostral ventrolateral, daerah yang menjadi pusat
Ethorpin +++ +++ +
pengatur tekanan darah. Sementara di perifer
Levorfanol +++
endomorfin menurunkan noreprinefrin yang
Fentanyl +++
dilepaskan neuron simpatis vaskuler.
Sufentanyl +++ + +
Butorfanol P +++
Buprenorfin P --
Nalokson --- - --
Met ++ +++
Enkefalin ++ +++
Leu +++ +++
Enkefalin + +++
Β Endorfin + + +++
Dinorfin A
Dinorfin B
Gambar 7. Peptida prekursor, POMC
Proopiomelanocortin, ACTH, adrenocorticotropic
hormone; b-LPH b-lipotropinhormone (Brunton L,
Parker K, Blumenthal D. Goodman and Gilman’s Manual of
farmacology and Therapeutics. New York:Lange Medical
Books/Mc Graw Hill;2008)
Ketiga reseptor opioid mempunyai afinitas yang

saling tumpang tindih terhadap kelompok peptida
opioid endogen tersebut seperti terlihat di dalam
Tabel.2 Reseptor Opioid, fungsinya, dan afinitas
tabel berikut. terhadap opioid endogen (Freye E, Levy JV. Opioids
in medicine. Dusseldorf, Germany:Springer;2008)
Tabel.1 Titik aksi dan selektivitas beberapa obat Reseptor Fungsi Afinitas Opioid Endogen
opioid pada beberapa klas reseptor (8)
_____________________________________________________________________________________
Analgesia memberikan analgesik yang poten hingga dalam

Supraspinal dan
hitungan hari.
spinal; sedasi;
depresi respirasi;
memperlambat Endorfin > enkefalin >
u (mu) B. Distribusi
transit GIT (Gastro dynorfin
Intestinal Tract); Penyerapan opioid pada organ sangat bervariasi.
memodulasi hormon
dan pelepasan Meskipun tiap jenis opioid mempunyai afinitas
neurotransmitter yang berbeda terhadap protein, opioid dapat secara
Analgesia
Supraspinal dan cepat meninggalkan kompartemen darah,
spinal; memodulasi Enkefalin > endorfin dan kemudian berkumpul menuju jaringan yang
 (delta)
hormone dan dynorfin
pelepasan mempunyai perfusi darah yang tinggi seperti otak,
neurotransmitter paru-paru, hepar, ginjal dan limpa. Konsentrasi
Analgesia
opioid pada otot sebenarnya lebih kecil, namun
Supraspinal dan
 spinal; efek Dynorfin > > endorfin danjaringan otot mempunyai volume yang besar
(kappa) psicotomimetik ; enkefalin
memperlambat sehingga banyak juga yang terakumulasi disana.
transit GIT Meskipun aliran darah pada jaringan lemak
rendah, namun akumulasi pada jaringan lemak ini
Farmakokinetik
adalah suatu hal yang penting oleh karena akan
A. Absorbsi
terjadi redistribusi kembali oleh opioid yang larut
Sebagian besar analgesik opioid mampu diserap
baik dengan lemak, seperti fentanyl.
bagus melalui rute subkutan, intramuscular dan
oral. Oleh karena efek first pass metabolism
C. Metabolisme
opioid pada aliran darah di hepar maka dosis oral
Sebagian besar opioid akan diubah menjadi
opioid membutuhkan dosis yang lebih besar untuk
metabolit yang lebih polar sebagian besar
mencapai efek terapeutik, seperti pada morfin.
glukoronid, yang kemudian akan diekskresikan
Beberapa jenis opioid dipercaya lebih efektif jika
melalui ginjal. Sebagai contoh morfin, sebagian
diberikan melalui rute oral karena kecil yang
besar akan dikonjugasi menjadi morfin-6-
melalui first pass metabolism seperti kodein dan
glukoronid, suatu kompenen yang mempunyai
oksikodon. Insuflasi melalui nasal juga bisa
efek neuroeksitatori. Efek neuroeksitatori ini
menjadi rute pilihan untuk menghindari first pass
bukan dimediasi oleh reseptor opioid melainkan
metabolism. Rute yang lain yaitu melalui mukosa
oleh system GABA/glisinergik. Kurang lebih 10%
oral serta transdermal yang diyakini dapat
dari morfin akan diubah menjadi M6G, suatu
metabolit aktif dengan efek analgesik 4 hingga 6
_____________________________________________________________________________________
kali lebih poten jika dibandingkan dengan morfin. P450 CYP2D6 yang akan menghasilkan metabolit
Namun metabolit yang lebih polar ini mempunyai dengan efek yang lebih besar. Sebagai contoh,
keterbatasan untuk menembus sawar darah otak. kodein dimetilasi menjadi morfin,. (5,6)
Akumulasi yang berlebihan dari obat ini seperti D. Ekskresi
pada pasien dengan gagal ginjal ataupun Metabolit yang polar, termasuk konjugasi
pemakaian dosis besar tentunya akan glukoronid dari analgesik opioid, sebagian besar
menyebabkan berbagai macam efek samping. diekskresi melalui urin. Sejumlah kecil dari
Kejang oleh karena efek neuroeksitasi dari M3G bagian yang yang tidak diubah dapat ditemukan
serta efek kerja yang memanjang dari opioid yang juga di urin. Selain itu konjugasi glukoronid juga
dihasilkan oleh M6G. (3,4,5,8) ditemukan di empedu, namun sirkulasi
Golongan ester seperti heroin dan enterohepatik hanya berperan kecil dalam proses
remifentanyl dihidrolisa secara cepat oleh enzim ekskresi.
esterase jaringan. Heroin (diasetilmorfin)
dihidrolisa menjadi monoasetilmorfin dan pada Reseptor opioid
akhirnya menjadi morfin yang kemudian
dikonjugasi oleh asam glukoronat. Metabolisme
oksidatif hepatik merupakan rute primer degradasi
opioid golongan fenilpiperidin seperti meperidin,
fentanyl, alfentanyl dan sufentanyl. Hasil
metabolit dimetilasi dari meperidin yaitu
normeperidin dapat terakumulasi pada pasien
dengan penurunan fungsi ginjal ataupun pada
pemakaian dosis yang tinggi. Normeperidin dapat
menyebabkan kejang apabila terakumulasi dalam
jumlah yang cukup tinggi. Sebaliknya fentanyl
Gambar 9. Letak reseptor opioid (Casy AF, Parfitt RT.
tidak memiliki metabolit aktif. Isozim P450 Opioid Analgesic Chemistry and receptors. New York;Plenum
Press;1996).
CYP3A4 memetabolisme fentanyl melalui proses
Segala jenis opioid akan bekerja secara spesifik
N-dealkilasi di hepar. CYP3A4 juga terdapat di
semacam system Lock and key pada reseptor
mukosa usus halus dan memberikan kontribusi
opioid. Reseptor opioid ini terletak terutama di
pada proses first pass metabolism jika fentanyl
Periaquaduktus pada grey matter batang otak,
diberikan secara oral. Kodein, oksikodon, dan
amigdala, corpus striatum, hipotalamus, dan
hidrokodon dimetabolisme di hepar oleh isozim
_____________________________________________________________________________________
substansia gelatinosa pada medulla spinalis Ketiga reseptor ini berpasangan dengan protein G
manusia.(7,8,9) . yang kemudian akan menghambat adenil siklase,
menurunkan konduktansi dari voltage gated
calcium channel atau dengan cara membuka
gerbang Natrium. Salah satu dari proses ini akan
menurunkan aktivitas neuron. Reseptor opioid
juga bekerja memodulasi kaskade fosfoinositide
dan fosfolipase C.(7,9,11). Reseptor u secara umum
terlibat dalam proses analgesia di tingkat spinal
maupun supraspinal. Rangsangan terhadap
Gambar 10. Skema Visual Mikroskop elektron reseptor reseptor u1 akan menyebabkan efek analgesia
Kappa Opioid
sedangkan pada u2 akan menyebabkan
Beberapa penelitian terdahulu telah mampu
hipoventilasi, bradikardi serta ketergantungan.
membuktikan bahwa terdapat 3 jenis reseptor
Rangsangan pada reseptor  akan menyebabkan
opioid yaitu reseptor u  dan  (Lord dkk.
inhibisi dari pelepasan neurotransmitter melalui
1977;Martin dkk. 1976; Pert dan Snyder 1973).
calcium channel. Hal ini akan mengakibatkan
Ketiga reseptor ini merupakan bagian dari reseptor
depresi pernafasan (meskipun efeknya kurang dari
protein-coupled guanin (G) yang menyusun
reseptor u). Efek yang lain yang didapat dari
kurang lebih 80% dari total reseptor-reseptor yang
aktivasi reseptor ini adalah disforia dan dieresis.
ada di tubuh kita seperti reseptor muskarinik,
Reseptor ini dibagi lagi menjadi 1, 2, and 3.
reseptor adrenergik gamma-aminobutirat serta
Sementara reseptor  berespon atas enkefalin,
reseptor somatostatin.
dimana reseptor ini nantinya akan memodulasi
aktivitas reseptor u. Reseptor ini akan dibagi lagi
menjadi reseptor 1 & 2. Pada level molekuler,
reseptor opioid membentuk kelompok protein
yang kemudian akan berpasangan dengan protein
G, hal ini akan menyebabkan perubahan pada
gerbang ion, memodulasi disposisi kalsium
intraselullar dan fosforilasi protein. Opioid
memiliki dua aksi coupling protein G pada sel
Gambar 11. Densitas reseptor opioid pada sistem saraf: (1) dengan cara menutup voltage gated
neuroaksial (Casy AF, Parfitt RT. Opioid Analgesic Chemistry
and receptors. New York;Plenum Press;1996) calcium channel pada presinaps terminal saraf
_____________________________________________________________________________________
sehingga mengurangi pelepasan neurotransmitter, Pemberian opioid dapat mnyebabkan depresi pada
dan (2) menyebabkan hiperpolarisasi yang otot miokard jantung serta hipotensi pada sistem
kemudian menghambat neuron postsinaps dengan kardiovaskuler. Selain itu tonus simpatis juga
cara membuka Kalium channel. Aksi presinaps dihambat oleh opioid menyebabkan tonus vena
dengan cara menghambat pelepasan perifer menurun,sehingga kejadian hipotensi
neurotransmitter terutama glutamat, serta asam ortostatik sering pada pasien dengan pemberian
amino eksitatori utama yang dilepaskan oleh opioid. Bradikardi juga dapat terjadi oleh karena
terminal nosiseptif yaitu asetilkolin, norepinefrin, overstimulasi nukleus vagus pada medulla
serotonin serta substansi P. oblongata. Konduksi nodus sinoatrial juga
dihambat oleh morfin, hal ini menyebabkan
menurunnya kejadian ventrikel fibrilasi pada
pasien yang telah diberikan morfin. Opioid,
terutama morfin juga dapat memberikan efek
pelepasan histamin sehingga terjadi vasodilatasi
pembuluh darah perifer yang kemudian terjadi
penurunan tekanan darah. Namun sebaliknya
fentanyl dan sufentanyl tidak menyebabkan
pelepasan histamin.
Gambar 12. Mekanisme G coupled Protein dan adenil Perubahan pada sistem ventilasi pernafasan
siklase12
Opioid sebagai salah satu agonis opioid (terutama
yang berikatan pada reseptor u2) dapat
Farmakodinamik opioid
memberikan efek depresi pernafasan melalui
Sebagian besar analgesik opioid bekerja pada
pusat pengaturan ventilasi pernafasan di batang
reseptor u. Efek analgesia, euphoria, depresi
otak. Menyebabkan menurunnya kadar asetilkolin
system pernafasan dan ketergantungan fisik yang
pada neuron didaerah pusat pernafasan medulla
dipunyai morin sebagian besar didapat oleh karena
sehingga menurun juga respon terhadap CO2. Hal
efek dari reseptor u. terlihat pada tabel 4.
ini ditandai dengan meningkatnya kadar PaCO2
Perubahan pada sistem kardiovaskuler saat istirahat serta bergesernya kurva repon CO2 ke
_____________________________________________________________________________________
kanan. Oleh karena itu pemberian fisostigmin 3 Supras

pinal
dapat mengembalikan efek depresi pernafasan  Perifer ?depre ↓transit Pelepa Retensi
si GI-spinal san urin
pada pemberian opioid tanpa mengurangi efek respira Antidiare- Growt
si spinal dan h
analgesianya. Agonis opioid juga mempebgaruhi supraspin Horm
al on
pons dan pusat ventilasi medulla yang mengatur 1 Spinal Perganti
an
dopami
irama pernafasan kita, sehingga memperlama n
waktu jedah tiap waktu bernafas. Selain itu morfin 2 Supras
pinal
Tipe Supras Konstri
juga menyebabkan penurunan gerakan sillier pada resept inal ksi
or pupil,
jalan nafas yang dose-dependent. belu mual
m dan
diket muntah
Penurunan respon batuk ahui
Efek antitusif juga didapat pada opioid terutama

karbon nomor 3 serta pada isomer dekstro opioid
pada kodein yang terubstitusi pada posisi atom
yaitu dekstrometorfan namun tidak mempunyai
Tabel.4. Jenis reseptor opioid dan efek yang efek analgesi.
dihasilkannya. (Brunton L, Parker K, Blumenthal D. Goodman
and Gilman’s Manual of farmacology and Therapeutics. New
York:Lange Medical Books/Mc Graw Hill;2008) Sistem saraf pusat
Rese Analg Respi gastroint Endo Efek
ptor esi rasi estinal krin lain Selain efek sentralnya pada sistem saraf pusat
U Perifer ↓sekresi Rigid Pruritus,
lambung, otot retensi pengatur pernafasan, opioid juga memberikan
↓transit rangka urin,
GI- spasme perubahan gambaran EEG. Terdapat perubahan
supraspin bilier
al dan gambaran gelombang alfa yang cepat dan
perifer
u2 Supras Pelepa Perganti gelombang delta yang lambat. Terjadi tonus otot
pinal san an
prolak asetilkol thorakal dan abdominal yang rigid pada
tin in,
kataleps pemberian opioid yang cepat terutama pada
i
u2 Spinal Depre ↓transit Sebagia pemberian iv. Tertutupnya plika vokalis yang
Supras si GI-spinal n besar
pinal pernaf dan efek tiba-tiba juga menjadi salah satu hal yang ditakuti
(bersin asan supraspin kardivas
ergi al kuler
dengan
pada pemberian agonis opioid terutama sufentanil.
spinal)
Hal ini dihubungkan dengan interaksinya pada
 Perifer ↓pelep sedasi
asan
ADH
neuron dopaminergik dan GABA. Inhibisi
1 Spinal
pelepasan GABA pada daerah striatal serta
2 ? Farmak
ologi
belum
peningkatan produksi dopamin merupakan respon
diketahu
i
seluler yang menyebabkan kejadian rigiditas. Efek
_____________________________________________________________________________________
eksitatori opioid pada nukleus Edinger-westphal disebabkan oleh karena efek agonis parsial opioid
nervus okulomotorius merupakan penyebab pada reseptor dopaminergik di CTZ.
pinpoint pada pupil mata pasien yang menerima
agonis opioid. Selain itu morfin juga memberikan
efek sedasi yang dose dependent.
Efek pada Sistem gastrointestinal dan

hepatobilier
Spasme pada otot polos bilier dapat terjadi pada

pemberian opioid. Tekanan intrabillier dapat
meningkat hingga 53% pada pemberian morfin
dan 99% pada pemberian fentanyl. Kontraksi otot
polos duktus pankreatikus dapat menyebabkan
peningkatan kadar amilase dan lipase pada plasma
Gambar. 13. Area postrema letak Chemo trigger zone
darah, dan terkadang dapat menjadi
(Casy AF, Parfitt RT. Opioid Analgesic Chemistry and receptors.
membingungkan diagnosis pada pankreatitis akut. New York;Plenum Press;1996)
(5,6)
. Opioid juga menurunkan gerakan peristaltik
Sistem urogenital
pada usus besar dan usus halus, serta
meningkatkan tonus sfingter pylorus, katup Opioid dapat meningkatkan tonus dan aktivitas
ileocaecal serta sfingter anus. Hal ini peristaltik dari ureter. Selain itu tonus otot
menyebabkan transit makanan yang cukup lama detrussor akan meningkat namun sfingter vesika
sehingga penyerapan air meningkat dan juga meningkat, hal ini menyebabkan kesulitan
menyebabkan konstipasi. Dahulu kala pertama pasien untuk miksi. Morfin juga mempunyai efek
opium digunakan oleh manusia sebagai obat diare antidiuretik oleh karena pelepasan hormon arginin
sebelum populer efek analgesianya. Pengosongan vasopressin.
lambung juga tertunda akibat penggunaan opioid
Perubahan Kulit
sehingga resiko aspirasi juga meningkat pada
penggunaan opioid. Mual dan muntah juga dapat Pembuluh darah pada kulit akan melebar setelah
tercetuskan pada pemberian morfin olehkarena pemberian morfin, sehingga terjadi kemerahan
stimulasi opioid pada CTZ (Chemo Trigger Zone) dan rasa hangat pada kulit wajah, leher, dan dada
yang terdapat pada lantai ventrikel IV otak. Hal ini bagian atas. Hal ini dikarenakan sebagai salah satu
efek dari pelepasan histamin.
_____________________________________________________________________________________
Perubahan Hormonal Philadelphia;Lippincott William and

Wilkins;2006.p.87-122
Penggunaan opioid yang lama dapat
6. Katzung BG. Basic and clinical
menyebabkan gangguan pada sistem hipotalamus-
pharmacology 10th ed. New York:Lange
pituitari-adrenal dan sistem hipotalamus-pituitari-
Medical Books/Mc-Graw-Hill;2007.
gonad. Akan terjadi penurunan konsentrasi
7. Casy AF, Parfitt RT. Opioid Analgesic
kortisol pada plasma darah. Selain itu opioid juga
Chemistry and receptors. New York;Plenum
dapat meningkatkan kadar hormon prolaktin, dan
Press;1996.
menurunkan LH, FSH, Testosteron dan estrogen
8. Fukuda K, Opioids in Miller’s Anesthesia 6th
pada plasma.
ed. Philadelphia;Churcill Livingstone;2005.
9. Freye E, Levy JV. Opioids in medicine.
Dusseldorf, Germany:Springer;2008.
DAFTAR PUSTAKA
10. Sinatra RS, de leon-Cassasola OA, Ginsberg
1. Morgan GE, Jr. Mikhail MS, Murray MJ. B. Acute Pain Management. New
Lange clinical anesthesiology. 4th ed. New York:Cambridge press;2009.
York:Lange Medical Books/Mc-Graw- 11. Stein C. Analgesia. Berlin,
Hill;2006.p.192-97 Germany:Springer;2007
2. Bacon MD. Opioid Analgesics. In: 12. Chahl LA. Opioids mechanism of action.
Longnecker DE, Brown DL, Newman MF, Aust Prescr 1996; 19:63-65
editors. Anesthesiology. New York: The Mc- 13. New South Wales, Guidelines for opioid
Graw-Hill Company Inc; 2008 p. 349-71 detoxification,(http//www.health.nsw.gov.au
3. Aitkenhead AR, Rowbotham DJ. Smith G. RapidDetoxificationFromOpioidsGuidelines
Textbook of anaesthesia. 4th ed. [GL2005_027].pdf) July 21 2011
London:churcill Livingstone; 2001. 14. Poyhia R, Seppala T, Olkkola KT, Kalso E.
4. Brunton L, Parker K, Blumenthal D. Opioid The pharmacokinetics and metabolism of
analgesics in Goodman and Gilman’s Manual oxycodone after intramuscular and oral
of farmacology and Therapeutics..New administration to healthy subjects. Br J Clin
York:Lange Medical Books/Mc Graw Pharm 1992; 33:617-21.
Hill;2008.p 351-71 15. Kaplan HL, Busto UE, Baylon GJ, Cheung
5. Stoelting RK, Hillier SC. Pharmacology and SW, Otton SV, Somer G, Sellers EM:
physiology in anesthetic practice. 4th ed. Inhibition of cytochrome P450 2D6
metabolism of hydrocodone to
_____________________________________________________________________________________
hydromorphone does not importantly affect 19. Knotkova H, Fine P, Portenoy R. Opioid
abuse liability. J Pharmacol Exp Ther 1997; Rotation: The science and the limitations of
281:103-108. the equianalgesic dose table. Journal of Pain
16. Armstrong SC, Cozza KL. Pharmacokinetic and Symptom Management, 2010;38:426-
drug interactions of morphine, codeine, and 439
their derivatives: Theory and clinical reality. 20. Onsolis (fentanyl buccal soluble flm)
Psychosomatics 2003; 44:515-520. Prescribing information. Available at:
17. McNulty J. Can Levorphanol be used like http://www.Onsolis.com/assets/downloads/
methadone for intractable refractory pain? J Onsolis_pi.pdf. July 4, 2011.
Palliat Med 2007, 10:293-96. 21. Abstral (sublingual fentanyl tablets)
18. Bell J, Kimber J, Lintzeris N. Guidelines for Prescribing information. Available at: http://
rapid detoxification from opioids. NSW www.Abstral.com/pdfs/Abstral-PI-
Health, circular no. 2001/17, file no. 00/1287, MedGuide.pdf. Accessed July 4, 2011.
issued on 23 February 2001 22. Lazanda (fentanyl nasal spray) Prescribing
(http://www.health.nsw.gov.au/publichealth/ information. Available at:
dpb/publications/pdf/rapiddetoxification_cir http://www.lazanda.com/Lazanda_PI.pdf.
200117.pdf). Accessed July 4, 2011.

581-Article Text-2328-1-10-20180803

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

581-Article Text-2328-1-10-20180803

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Molucca Medica Volume 11, Nomor 1, Agustus 2018

ISSN 1979-6358 (print)

Ony Wibriyono Angkejaya

Kata kunci: opioid, reseptor opioid, praktek klinis

Key words : opioid, opioid receptor, clinical practice

Pendahuluan somniferum atau opium yang diekstrak dan

Istilah opioid digunakan untuk semua

Gambar.2 Struktur kimia morfin

Morfin merupakan obat prototype opiod yang

Remifentanyl Gambar.4. Struktur kimia meperidin/petidin

Remifentanyl adalah agonis selektif reseptor

proses dimetilasi 90% menjadi normeperidin dan Methadon

Butorfanol terutama dimetabolisme menjadi kardiovaskuler juga sering ditemukan pada

Gambar.6. Struktur kimia naltrekson

molekul proenkefalin mengandung empat POMC akan berubah menjadi β-endorfin

Ketiga reseptor opioid mempunyai afinitas yang

Analgesia memberikan analgesik yang poten hingga dalam

kanan. Oleh karena itu pemberian fisostigmin 3 Supras

Efek antitusif juga didapat pada opioid terutama

Efek pada Sistem gastrointestinal dan

Spasme pada otot polos bilier dapat terjadi pada

Perubahan Hormonal Philadelphia;Lippincott William and

Anda mungkin juga menyukai