NEUROBIOLOGI GANGGUAN

KECEMASAN: GAMBARAN OTAK,

GENETIK, DAN
PSIKONUROENDOKRINOLOGI

Dosen Pembimbing ;
Dr. Tumpak Saragih, Sp.KJ

- Jefri Raja Doli - Anna Hanifa Defrita

- Ghozi Fadlul Ramadhan - Fajri Wardiannur
- Luciana Lorenza - Hanna Asmar
- Yessica Destiana - Agra Farellio
PENDAHULUAN

 Gangguan mood dan kecemasan ditandai oleh

berbagai gangguan neuroendokrin, neurotransmitter,
dan neuroanatomikal.
 Perubahan utama dalam struktur atau fungsi otak atau
pensinyalan neurotransmitter dapat terjadi akibat pengalaman
lingkungan dan kecenderungan genetik yang mendasarinya;

 perubahan seperti itu dapat meningkatkan risiko psikopatologi.

ANATOMI FUNGSIONAL
 Gejala gangguan suasana hati dan kecemasan
diperkirakan sebagian disebabkan oleh gangguan
keseimbangan aktivitas di pusat-pusat emosi otak
daripada di pusat-pusat kognitif yang lebih tinggi.

 Pusat kognitif otak yang lebih tinggi berada di lobus

frontal, wilayah otak yang paling baru secara
filogenetik.
 Korteks frontal prefrontal (PFC)
Bertanggung jawab untuk fungsi eksekutif seperti perencanaan,
pengambilan keputusan, prediksi konsekuensi untuk perilaku
potensial, dan pemahaman dan perilaku sosial moderat.
 The orbitofrontal cortex (OFC)

Mengkode informasi, mengendalikan impuls, dan mengatur suasana

hati.
• PFC ventromedial

terlibat dalam respons visceral terhadap emosi.

Dalam otak yang sehat, daerah kortikal frontal mengatur impuls,

emosi, dan perilaku melalui kontrol penghambatan top-down dari
struktur pemrosesan emosi.
Struktur otak pemroses emosional secara historis disebut sebagai "sistem limbik" (Gbr. 1).
KORTEKS LIMBIK

 adalah bagian dari korteks yang secara filogenetis

kuno.
 termasuk korteks insular dan korteks cingulate.
 Korteks limbik mengintegrasikan komponen sensorik,
afektif, dan kognitif dari nyeri dan memproses
informasi mengenai keadaan tubuh internal.
 HIPPOCAMPUS

 adalah struktur sistem limbik lainnya

 memiliki kontrol penghambatan tonik atas sistem respons stres
hipotalamus dan memainkan peran dalam umpan balik negatif
untuk sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA).
 Volume hipokampus dan neurogenesis (pertumbuhan sel-sel
baru) dalam struktur ini telah terlibat dalam sensitivitas stres dan
ketahanan dalam hubungannya dengan gangguan mood dan
kecemasan.
 Struktur sistem limbik purba yang evolusioner, amigdala,
memproses rangsangan eksternal yang menonjol secara
emosional dan memulai respons perilaku yang sesuai.
AMIGDALA

 bertanggung jawab untuk ekspresi ketakutan dan

agresi serta perilaku defensif spesifik-spesies
 berperan dalam pembentukan dan pengambilan
ingatan emosional dan yang berkaitan dengan
ketakutan.
 Inti sentral dari amigdala (CeA) sangat terkait
dengan daerah kortikal termasuk korteks limbik.
 Ia juga menerima masukan dari hippocampus,
thalamus, dan hipotalamus.
JALUR NEUROENDOKRIN DAN NEUROTRANSMITTER

Peningkatan aktivitas di daerah otak pemroses emosi pada pasien yang

memiliki gangguan kecemasan dapat hasil dari
 penurunan sinyal penghambatan oleh γ-amino-butyric-acid (GABA) atau

 peningkatan neurotransmisi neurotransmisi oleh glutamat.

Sifat anxiolytic dan antidepresan yang terdokumentasi bekerja terutama

pada sistem monoaminergik telah melibatkan
 serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT),

 norepinefrin (NE), dan

 dopamin (DA)

dalam patogenesis gangguan mood dan kecemasan.

REGULATOR MONOAMINERGIK TERMASUK

 reseptor pemancar; vesicular monoamine transporter (vMAT),

 yang mengemas neurotransmitter ini menjadi vesikel;
 vasopresin (AVP),
 oksitosin,
 vasopresin (AVP),
 oksitosin,
 transporter reuptake spesifik pemancar serotonin transporter (SERT),
 transporter neurotonin,
 transporter dopamin;
 enzim monoamine oxidase, yang mendegradasi 5-HT, DA, dan NE;
 enzim katekolamin-O-metiltransferase (COMT), yang menurunkan DA dan NE.
Neuropeptida berhubungan sangat kuat dengan
psikopatologi termasuk

 kolesistokinin (CCK),

 galanin, neuropeptida Y (NPY),

 vasopresin (AVP), oksitosin, dan

 faktor pelepas kortikotropin (CRF), antara lain.

 CCK ditemukan dalam sistem pencernaan dan saraf vagus dan
terletak terpusat di banyak daerah limbik

 Galanin adalah co-localized dengan monoamina di inti batang

otak. Ini mempengaruhi pemrosesan rasa sakit dan perilaku
makan dan juga mengatur sistem neuroendokrin dan
kardiovaskular.

 14-16 NPY dikenal karena efek oreksigeniknya dan diekspresikan

secara meluas di sistem saraf pusat, di mana ia dilokalisasi
dengan NE pada hipotalamus, hippocampus, dan amygdala.
 oksitosin mengatur perilaku reproduksi, ibu, dan afiliasi.
 AVP sentral mengatur homeostasis cairan tetapi juga dapat
melakukan pelokalan bersama dengan oksitosin untuk
mempengaruhi perilaku afiliasi atau dengan CRF untuk
mengatur sumbu HPA.
 CRF dalam neuron parvoselular dari nukleus paraventrikular
hipotalamus adalah sekretagog primer untuk aksis HPA
sebagai respons terhadap stimulus yang mengancam.
 AVP bersinergi dengan CRF dalam aktivasi sumbu HPA.
 Pada manusia, steroid stres utama adalah kortisol
 Aktivitas sumbu HPA diatur oleh berbagai struktur sistem
limbik lainnya, termasuk amigdala, yang meningkatkan
aktivitas sumbu HPA, dan hippocampus, yang menekan
aktivasi sumbu HPA
Tes tantangan endokrin terstandarisasi untuk menilai aktivitas
aksis HPA meliputi uji supresi deksametason dan tes stimulasi CRF.

TES STIMULASI CRF, UJI SUPRESI

CRF yang diberikan secara
intravena meningkatkan
ACTH plasma dan
konsentrasi kortisol dengan
merangsang reseptor CRF1
di hipofisis anterior.
umumnya dianggap sebagai
ukuran paling sensitif dari
aktivitas aksis HPA.
DEKSAMETASON,
pemberian deksametason
sistemik, glukokortikoid
sintetik, menurunkan
(yaitu, menekan) ACTH
plasma dan konsentrasi
kortisol melalui umpan
balik negatif pada tingkat
kelenjar hipofisis.
KONTRIBUSI GENETIK PADA EMOSIONALITAS

 Penelitian yang sedang berlangsung mendukung hipotesis bahwa

kecenderungan genetik dapat dibagi antara gangguan mood dan
kecemasan, dengan manifestasi klinis individu menjadi produk dari
pengaruh genetik dan lingkungan.

 Secara khusus, faktor-faktor epigenetik dapat memungkinkan

serangkaian interaksi gen-lingkungan yang sangat kompleks.
 Dalam model ini, dampak gen pada perubahan
psikopatologi sehingga tahapan perkembangan
yang berbeda dikaitkan dengan pola unik dari
faktor risiko.
 Model ini sangat kontras dengan "model stabil
perkembangan" di mana kontribusi genetik untuk
psikopatologi dimediasi oleh satu set faktor
risiko yang tidak berubah dengan usia subjek.
 Pendekatan lain untuk menilai dampak gen terhadap risiko psikopatologi
tidak berfokus pada kelas diagnostik tetapi pada karakteristik
fenotipik yang lebih terbatas.
 Sebuah studi baru-baru ini menilai karakteristik perilaku cemas pada
anak-anak antara 7 dan 9 tahun.
 Mereka menemukan efek genetik yang dibagi dan spesifik pada
perilaku yang berhubungan dengan kecemasan tetapi tidak ada
faktor mendasar tunggal, mendukung hipotesis bahwa

gen terlibat dalam kecenderungan umum untuk perilaku yang

berhubungan dengan kecemasan dan juga untuk subtipe gejala
spesifik.
GANGGUAN PANIK
TEMUAN ANATOMI DAN NEUROIMAGING DI
PANIC DISORDER
 Single-photon emission computed tomography (SPECT) mengidentifikasi
metabolisme yang lebih rendah di lobus parietal inferior kiri dan
keseluruhan penurunan aliran darah serebral bilateral (CBF) pada pasien
yang memiliki PD dibandingkan dengan subyek kontrol, dan penurunan
ini berhubungan dengan keparahan gejala.

 Pasien yang memiliki PD mengalami penurunan aktivitas frontal secara

bilateral tetapi peningkatan aktivitas pada lobus frontal medial kanan
dan superior dalam studi SPECT.

 Asimetri CBF dan pergeseran ke belahan kanan berkorelasi dengan

tingkat keparahan gangguan pada pasien individu
 Setelah pemberian doxapram stimulan pernafasan, pasien PD
menunjukkan penurunan yang lebih besar dalam aktivitas PFC
tetapi peningkatan yang lebih besar dalam aktivitas cingulate
gyrus dan amygdala sementara mengalami kepanikan
dibandingkan subyek kontrol.
 Pada pasien PD yang diberikan natrium laktat untuk
memprovokasi serangan panik, MRI fungsional (fMRI)
menunjukkan peningkatan CBF di OFC kanan dan
meninggalkan korteks oksipital tetapi menurunkan CBF di
hippocampus dan amygdala.
 Studi lain menunjukkan pasien yang tidak mengalami
serangan panik setelah infus natrium laktat tidak menunjukkan
perbedaan dalam CBF dibandingkan dengan subyek kontrol.
 Ketika serangan panik spontan diamati dalam studi fMRI, panik
dikaitkan dengan peningkatan aktivitas secara signifikan di
amigdala kanan.
 Setelah penyajian kata-kata yang mengancam dalam
penelitian fMRI, cingulate posterior kiri dan korteks frontal
medial kiri diaktifkan pada pasien ini memunculkan
aktivasi di amigdala kanan dan hippocampus kanan pada
pasien yang memiliki PD.

 Ketika pasien-pasien PD dipaparkan dengan rangsangan

visual yang memicu kecemasan, mereka menunjukkan
peningkatan aktivitas di korteks frontal inferior,
hippocampus, anterior cingulate cortex (ACC),
posterior cingulate cortex (PCC), dan OFC.

 Dibandingkan dengan subyek kontrol yang sehat, pasien

yang memiliki PD menunjukkan aktivasi kurang di ACC dan
amigdala ketika ditunjukkan gambar wajah yang marah.  
PENSINYALAN NEUROENDOKRIN DAN
NEUROTRANSMITTER PADA GANGGUAN PANIK

Neurotransmiter asam amino —

 Pada pasien bebas obat PD, peningkatan pengikatan

benzodiazepine di korteks temporal dan gyrus frontal lateral kanan
tetapi penurunan pengikatan pada hippocampus kiri telah
diamati.
 Pada pasien yang mengalami PD dan komorbid MDD yang diobati
dengan obat antidepresan, pengikatan benzodiazepine menurun
di lobus temporal lateral, lobus temporal inferior kiri
medial, dan OFC
Monoamina —
• Obat monoaminergik, termasuk antidepresan trisiklik dan selektif serotonin-
reuptake inhibitor (SSRI), efektif dalam pengobatan Gangguan Panik.

• Dua SSRI, fluvoxamine dan paroxetine, memiliki onset aksi yang lebih cepat

• Dosis paroxetine yang dibutuhkan untuk mengobati Gangguan Panik secara

optimal lebih tinggi dari yang diperlukan untuk MDD

• Gangguan Panik terkait dengan peningkatan aktivitas kardiovaskular dan

peningkatan konsentrasi NE serum.

• Pasien yang mengalami gangguan kecemasan, termasuk Gangguan Panik,

sering menunjukkan respons hormon pertumbuhan tumpul terhadap clonidine,
menunjukkan bahwa autoreseptor NE presinaptik adalah super sensitive.

Secara keseluruhan, data ini menunjukkan bahwa pasien yang memiliki

Gangguan Panik memiliki perubahan pada sirkuit NE,
 Corticotropin Releasing Factor
Neuropeptida dan HPA axis
 CCK adalah agen pemicu  Kortisol plasma awal yang
meningkat mewakili keadaan
panik anticipatory anxiety, tetapi tidak
 Pengobatan imipramine panik itu sendiri.
kronis mengurangi efek  Proses Biologis yang mendasari
Konsentrasi kortisol basal tinggi
kecemasan akut yang mungkin terkait dengan
dipicu CCK, peningkatan konsentrasi CRF di
CSF pasien yang memiliki
GANGGUAN PANIK
Gangguan Panik hipersensitif terhadap axis
HPA - mengaktifkan efek dari situasi yang
baru, mengancam, dan tidak terkendali.
Gen yang terkait dengan Gangguan Panik dalam banyak penelitian adalah:

1. COMT

2. Reseptor Adenosine 2A

3. CCK

4. Reseptor CCK B

5. 5HT2A reseptor

6. Monoamine oksidase-A
GANGGUAN STRES POSTTRAUMATIK

Temuan Anatomi dan Neuroimaging pada Gangguan Stres Pascatrauma

• Aktivasi amigdala penting untuk pembelajaran gejala PTSD,

pengobatan PTSD.
• Hiperresponsif Amygdala telah diidentifikasi dalam berbagai
penelitian pada pasien yang memiliki PTSD. Aktivasi
amigdala yang lebih besar sebagai respons terhadap melihat
wajah yang ketakutan sesuai dengan prognosis yang buruk
pada CBT;
• Gejala PTSD memprediksi besarnya aktivasi amigdala saat
menyandikan memori yang tidak terkait dengan peristiwa
traumatis.
Neurotransmitter asam amino —

• Glutamat memainkan peran penting dalam hippocampal dan

proses emosional pada amigdala dalam kondisi stress atau
setelah paparan stres.

• Pensinyalan glutamat yang tidak sesuai karenanya bisa

berkontribusi terhadap distorsi pemrosesan yang dialami oleh
banyak pasien yang menderita PTSD.

• reseptor asam N-metil-D-aspartat antagonis ketamin terkenal

karena kemampuannya untuk menginduksi distorsi disosiatif
dan perseptual , mirip dengan distorsi pemrosesan pada
pasien yang menderita PTSD.
Monoamina —

• Pemberian sinyal noradrenergik hiperaktif pada PTSD.

• NE disekresikan dengan kuat setelah terpapar stres fisiologis

akut, dan Konsentrasi NE pada CSF secara tonik meningkat
pada PTSD lama.

• Yohimbine menimbulkan kecemasan seperti panik terkait

gejala kardiovaskular dan peningkatan serum NE secara
relative

• Pasien yang mengalami PTSD telah terbukti menunjukkan

peningkatan ekskresi katekolamin urin 24 jam. Beberapa efek
dari NE pada gejala PTSD dapat dimediasi oleh interaksi
antara NE dan glukokortikoid.
Neuropeptide

Konstrasi Konsentrasi
stres NPY kortisol dan
kinerja prilaku

glanis
YANG MEMPENGARUHI PTSD

FAKTOR
GENETIK
Gang. HPA
AXIS

Penurunan
PTSD Konsentrasi
kortisol

Penurunan ACTH
 GANGGUAN
ANXIETAS

PTSD PD SAD GAD

disfungsi jaringan kortiko-striato-thalamik:

hiperaktif pada PFC kanan, disfungsi striatal,
dan peningkatan aktivitas hippocampal dan
amigdala dengan lateralisasi kiri.
Pensinyalan Neurotransmitter dan Neuroendokrin dalam
Gangguan Kecemasan Sosial

Neurotransmiter  Aktifitas glutamatergik

asam amino

 inhibitor monoamine oksidase

Monoamin
efektif dalam pengobatan SAD

Neuropeptida
 neuropeptida oksitosin dan
vasopresin memiliki kepentingan
khusus pada SAD dan gangguan
spektrum autistik
Faktor pelepas kortikotropin dan aksis hipotalamus-
hipofisis-adrenal

SAD

Sensitisa
si HPA

Stress
Psikososial

ACTH Kortisol
GAD

Volume metabolisme
GAD amigdala vlPFC
Neurotransmitter dan Neuroendokrin Signaling pada
Generalized Anxiety Disorder

Asam amino neurotransmitter,

Monoamin, Neuropetide, CRF
dan HPA
inhibitory
neurotransmis
i
excitatory
Over aktifitas
GAD neurotransmis
limbik
i
kombinasi

Disregulasi
Gangguan
GABA
kecemasan
inhibitory