Farmakogenomik Rifamfisin

Kelompok 3
Nesi Eka Putri S 18613072
M.Havi Machfitri 18613073
Rabiyatul Fatimah 18613074
Mezafella Wulandari 18613075
Fahmi Gunawan 18613076
Pendahuluan
Angka
Angka konversi
konversi TBTB nasional
nasional tahun
tahun 2010,
2010, 2011,
2011, dan
dan 2012
2012 yaitu
yaitu berturut-
berturut-
turut
turut 88,2%,
88,2%, 85,5%,
85,5%, dandan 82,3%.
82,3%. Beberapa
Beberapa hasil
hasil penelitian
penelitian mengungkapkan
mengungkapkan
bahwa
bahwa faktor-faktor
faktor-faktor tersebut
tersebut adalah
adalah umur
umur (OR
(OR 4,4;
4,4; 95%
95% CI
CI 1,5-13,3),
1,5-13,3), jenis
jenis
kelamin
kelamin (OR
(OR 10,8;
10,8; 95%
95% CI CI 1,3–91,1);
1,3–91,1); jumlah
jumlah pak
pak rokok
rokok pertahun
pertahun (OR
(OR 4,11;
4,11;
95%
95% CICI 1,13-7,94);
1,13-7,94); indeks
indeks masa
masa tubuh
tubuh (IMT);
(IMT); kepatuhan
kepatuhan minum
minum obat
obat (OR
(OR
0,20;
0,20; 95%
95% CICI 0,10
0,10 –– 0,84;
0,84; pp 0,023);
0,023); tingkat
tingkat BTA
BTA (OR
(OR 11,7;
11,7; 95%
95% CICI 1,4-
1,4-
100,6),
100,6), penyakit
penyakit penyerta
penyerta HIV
HIV (OR (OR 3,0;
3,0; 95%
95% CI
CI 1,3-6,7),
1,3-6,7), M.
M. tb.
tb. yang
yang
resisten;
resisten; dan
dan penurunan
penurunan konsentrasi
konsentrasi maksimum
maksimum rifampisin
rifampisin dalam
dalam plasma.
plasma.
Penurunan
Penurunan konsentrasi
konsentrasi rifampisin
rifampisin akan
akan berpengaruh
berpengaruh terhadap
terhadap Konsentrasi
Konsentrasi
Hambat
Hambat Minimal
Minimal (MIC)
(MIC) sehingga
sehingga berpengaruh
berpengaruh terhadap
terhadap keberhasilan
keberhasilan
pengobatan
pengobatan TB TB yang
yang diindikasikan
diindikasikan dengan
dengan konversi
konversi dahak.
dahak. Penurunan
Penurunan
konsentrasi
konsentrasi rifampisin
rifampisin dalam
dalam plasma
plasma pada
pada pasien
pasien TB
TB dapat
dapat dipengaruhi
dipengaruhi
oleh
oleh faktor
faktor bukan
bukan genetik
genetik dan
dan faktor
faktor genetik.
genetik.
Metode

Critical
Appraisal
Penelusuran Pustaka yang
pustaka relevan (5 tahun Download
terakhir

Sistematika
Penulisan
Hasil
Gen dan Protein

Gen terletak secara spesifik dalam lokus-lokus kromosom. Gen adalah

keseluruhan sekuens DNA yang dapat ditranskripsikan menjadi RNA fungsional
dan protein, pada waktu dan tempat yang sesuai. Protein adalah molekul makro
yang berperan dalam hampir semua fungsi sel, yaitu bahan pembangunan struktur
sel dan membentuk enzim-enzim yang mengkatalisis reaksi-reaksi kimia di
dalam sel, meregulasi ekspresi gen, serta memungkinkan sel untuk bergerak dan
berkomunikasi antar sel.

DNA berada di inti sel (nukleus) dan tidak dijumpai di sitoplasma.

Sedangkan protein yang berperan dalam metabolisme ada di sitoplasma dan tidak
ada di inti. Perlu adanya penghubung antara DNA dengan protein yaitu molekul
yang dijumpai di inti maupun sitoplasma. Penghubung antara DNA dengan
protein yaitu RNA.
Konsep Dasar Farmakogenomik

Farmakogenetik adalah ilmu yang mempelajari mengenai pengaruh genetik terhadap respon
obat. Pengaruh faktor genetik terhadap respon obat ditunjukkan dengan adanya variasi antar
individu berkisar 20-95% pada peruraian obat dalam tubuh dan efeknya. Secara genetik diketahui
bahwa variasi antar individu tersebut karena adanya variasi urutan gen yang mengkode enzim
metabolisme obat, transporter obat, atau target obat.

Variasi genetik disebabkan oleh karena mutasi, yaitu

adanya perbedaan allel. Allel yang banyak terdapat di populasi dinyatakan dengan istilah wild type
dan lainnya disebut dengan varian allel. Pada tingkat molekular, variasi genetik dapat mengubah
struktur protein target melalui mutasi pada daerah penyandi gen sehingga akan mengubah fungsi
protein atau kecepatan dan konstanta kinetik enzim.

Mutasi diistilahkan sebagai polimorfisme jika terdapat perpindahan ke generasi berikutnya

dengan frekuensi sekurang-kurangnya 1%. Terdapat 3 tipe utama keberadaan mutasi genetik yaitu
polimorfisme nukleotida tunggal (SNPs); variabel jumlah tandem yang berulang; dan basa yang
disisipkan pada satu atau lebih nukleotida.
Mekanisme Pengaruh Variasi Genetik
Terhadap Respon Obat

Farmakokinetik : Obat berkaitan dengan proses

ADME dengan adanya transporter
RUTE
Farmakodinamik : Farmakodinamik berkaitan
dengan efek farmakologi obat dengan reseptor,
enzim dan saluran ion.

Pathway penyebab penyakit

Epidemiologi TB di Indonesia

PERBANDINGAN (WHO) Insiden Prevalen Mortalitas

Angka Mutlak 460 (95% CI 410 - 520) 680 (95% CI 340 – 1.100) 64 (95% CI 36 - 93)
Perbandingan
100.000 pendudukestimasi insiden,
183 (95% CI 164prevalen,
- 207) dan mortalitas
272 (95% TB di Indonesia
CI 138-450) pada
25 (95% CI 14 - 37)
tahun 2013 dalam angka mutlak dan dinyatakan dalam 100.000 penduduk
menurut laporan dari WHO

Penuruna
300
n T B p ad
a tahun 20
295
dan 2013 12
290

285

280

275 Series 1

270

265

260

255
2012 2013
 Angka konversi TB Nasional
89.00%
Hal ini masih di atas target minimal
88.00%
87.00%
nasional (80%). Ditinjau berdasarkan
provinsi, terdapat 21 provinsi (63,6%)
Besarnya angka konversi TB berdasarkan laporan
86.00%
85.00%
Kemenkes
yang mencapai 80% dan 12ini provinsi
tidak jauh berbeda
dengan catatan yang ada di Dinas
84.00% Kesehatan
Series 1
(Dinkes)
lainnya (36,4%)DKI Jakarta.
di bawah Menurut catatan
target minimal
83.00%
Dinkes DKI Jakarta, angka konversi TB dinasional.
82.00%
DKI Jakarta tahun TB
Angka konversi 2013
di sebesar 59,1%
Provinsi DKI Jakarta termasuk yang di
(unpublished). Angka ini dihitung berdasarkan
81.00% jumlah pasien TB paru baru dengan
80.00% bawah target minimal nasional.
dahak BTA positif yang berobat ke rumah sakit dan puskesmas. Jika hanya dihitung
79.00%
berdasarkan
2010pasien
2011TB paru
2012 baru yang berobat puskesmas di wilayah Jakarta Pusat
pada tahun 2013, angka konversi TB menjadi lebih rendah yaitu 54,9% (unpublished).
Angka konversi TB di DKI Jakarta
80%

70% Rifampisin merupakan tulang punggung

60% pengobatan TB dan aktivitas rifampisin
50%
terhadap Mycobacterium tuberculosis (M.tb.)
diketahui bergantung pada konsentrasi
40%
Series 1 rifampisin dalam serum. Penurunan konsentrasi
30% maksimum rifampisin dalam plasma akan
20% berpengaruh terhadap konsentrasi hambat
10%
minimal (MIC) sehingga berpengaruh terhadap
respon rifampisin sebagai bakterisida yang
0%
diindikasikan dengan tidak mengalami konversi
2011 2012 2013
dahak.
Pengaruh Gen Terhadap Konsentrasi
Maksimum Rifampisin Dalam Plasma
Pengaruh polimorfime gen transporter rifampisin SLCO1B1 SNP c.463C>A terhadap
konsentrasi maksimum rifampisin diketahui bahwa konsentrasi maksimum rifampisin dalam
plasma pada pasien TB paru dengan gen c.463C>A genotipe CA lebih rendah 36%
dibandingkan dengan pasien TB paru dengan gen c.463C>A genotipe CC. Rerata konsentrasi
maksimum rifampisin dalam plasma pada pasien TB paru dengan gen c.463C>A genotipe CA
< 8μg/ml. Perbedaan konsentrasi rifampisin dalam plasma antara pasien TB paru dengan gen
c.463C>A genotipe CA dengan genotipe CC seperti gambar:

Pada penelitian lain diungkapkan bahwa konsentrasi

rifampisin dalam plasma pada pasien TB paru gen SLCO1B1
SNP rs4149032 heterozygot lebih rendah 18% dibandingkan
dengan wild type dan konsentrasi rifampisin dalam plasma pada
pasien TB paru gen SLCO1B1 SNP rs4149032 homozygot lebih
rendah 28% dibandingkan dengan wild type. Median konsentrasi
maksimum rifampisin dalam plasma homozygot dan heterozygot
keduanya < 8μg/ml. 31,33. Perbedaan konsentrasi rifampisin
dalam plasma pada pasien TB paru gen SLCO1B1 SNP
rs4149032 heterozygot dan homozygot dengan wild type seperti
terlihat pada gambar :
 Pembahasan

Nama peneliti SLCO1BI SNP C-463C>A SLCO1BI SNP rs 4149032

Chigutsa et al 4% 70%
Kwara et al dan Wainer at al besar kecil

• SLCO1BI SNP C-463C>A pada etnis yang • Untuk mengetahui perbedaan tersebut
berbeda juga menunjukkan perbedaan maka dilakukan studi pendahuluan yaitu:
frekuensi ini merupakan pendapat dari 30 orang sehat yang terdiri dari 60% laki-
WAINER AT AL. SLCO1BI SNP C laki, dan 40% perempuan yang berumur
463C>A genotif CA pada subjek kulit 25-53 tahun. Dari hasil studi tersebut
hitam lebih bedar dari pada kulit putih. menunjukkan : SLCO1BI SNP C-463C>A
Untuk SLCO1BI SNP C-463C>A dan terdapat polimofisme alel C=30%, A=70%.
SLCO1BI SNP rs4149032 populasi pasien Sehingga dari subyek yang ada diperoleh
TB maupun populasi orang sehat di propersi genotype CC=46,7%, CA=46,7%,
Indonesia belum diketahui, karena AA=6,6% SLCO1BI SNP rs4149032 tidak
mengingat gen SLCO1BI SNPs C-463C>A terdapat polimerasi yaitu allel C=100%
maupun SNP rs4149032 ada pada semua
orang dan akan bereaksi terhadap obat bila Dari kedua gen tersebut folimersi
individu terpapar dengan obat yang
menjadi substrat dari protein yang disandi
frekuensi ditentukan menggunakan
oleh gen tersebut. real time PCR primer yang sesuai.
• Individu mempunyai kosentrasi maksimum rifampisin dalam plasma yang rendah, dapat di naikkan
dengan penambahan dosis rifampisin maksimum terapetik dalam plasma (8-20 µg/mL). Pada pasien
TB setelah ditambahkan dosis rifampisin menunjukkan perbaikan respon secara klinis,radiografi
dan mikrobakteriologi dari penambahan rifampisin tersebut tidak menimbulkan efek samping.
Kesimpulan

Subyek
Subyek Indonesia
Indonesia menunjukkan
menunjukkan adanya
adanya
polimorfisme
polimorfisme gen
gen SLCO1B1
SLCO1B1 SNPSNP c.463C>A
c.463C>A dengan
dengan
frekuensi
frekuensi C
C 30%
30% dan
dan A
A 70%.
70%. Variasi
Variasi genetik
genetik antar
antar
individu
individu ini
ini diduga
diduga dapat
dapat menyebabkan
menyebabkan variasi
variasi respon
respon
rifampisin
rifampisin antar
antar individu
individu pasien
pasien TB
TB paru
paru baru
baru yang
yang
berdampak
berdampak adanya
adanya variasi
variasi outcome
outcome klinis,
klinis, dalam
dalam hal
hal ini
ini
konversi
konversi dahak.
dahak.
THANK YOU