Annual Review Of Physiology

The Osteocytes:
New Insights
Daftar Isi
✘ 00 Abstrak
✗ 01 Sejarah Bidang Osteosit
✘ 02 Biologi Osteosit
✗ 03 Alat-alat Yang Digunakan
✗ 04 Aspek Fungsional Osteosit

2
Abstrak
 Abstrak
Osteosit merupakan sel yang terdapat dalam tulang, yang mampu memodifikasi matriks
ekstrasellular di sekitarnya melalui mekanisme remodeling molekular terpesialisasi yang
independen terhadap Osteoblast dan Osteoclast.

Osteosit terhubung dengan osteoclast dan osteoblast melalui sinyal molekul yang berbeda yaitu
aksis RankL/OPG dan aksis Sost/Dkk1/Wnt.

Osteosit juga memperluas fungsinya sebagai sel endokrin yang mengontrol reabsoprsi fosfat pada
ginjal,sekresi insulin pada pankreas, dan fungsi otot skeletal. Osteosit juga berfungsi sebagai
sensor pada stimulus mekanik untuk berkoordinasi dengan sel efektor untuk menyesuaikan massa
tulang, ukuran, dan bentuk tulang untuk menyesuaikan terhadap kebutuhan mekanis.

4
 1
Sejarah
Bidang
Osteosit
 History of The Field
Sejarah osteosit dapat dibagi menjadi 3 bagian yaitu zaman purba,
beberapa tahun terakhir, dan modern. Osteosit zaman purba
dibuktikan dengan keberadaannya pada ikan tanpa rahang pada
zaman ordovician, dan pada dinosaurus.

Penelitian tentang osteosit beberapa kali dorman diakibatkan oleh

sulitnya mengakses sebuah sel yang terkandung didalam mineral
matriks berstuktur keras. 6
 History of The Field
Hingga pioner penelitian osteosit di masa modern dimulai pada
tahun 1960-1970 yang mengemukakan konsep osteolitik dan
osteolisis, dan menemukan berbagai fungsi tambahan dari osteosit
salah satunya adalah sebagai mekanosensor pada tulang.

Identifikasi marker osteosit dan kegunaannya untuk mengatur

ekspresi Cre transgen pada model (hewan tikus) membantu untuk
memperluas pengetahuan bidang biologi osteosit dan berbagai
fungsinya. 7
Biologi
Osteosit 2
 2.1 Asal Osteosit
Osteosit berasal dari osteoblast yang menghasilkan matriks matur. Osteoblas
memiliki beberapa kemungkinan perubahan, yaitu menjadi osteosit, atau
mengalami apoptosis.

Mekanisme yang menentukan kapan akan mengalami apoptosis dan kapan akan
menjadi osteosit belum diketahui secara pasti. Namun, osteoblas yang saling
terikat akan dikelilingi oleh kolagen yang terbuat dari matriksnya sendiri
atau dari sel-sel sekitarnya. Ketika sel-sel ini mulai dikelilingi lebih banyak
matriks, sel-sel ini akan menghasilkan ekstensi sel yang disebut dendrit.

9
 2.1 Asal Osteosit
Dendrit akan terus memanjang dan berkontraksi (diameternya mengecil),
hingga terjadi kontak dengan sel osteoblast di dalam matriks. Dendrit akan
melekat di dalam sel yang dikelilingi matriks dan sel tersebut akan memulai
proses mineralisasinya, yaitu dikelilingi oleh mineral hydroxyapatite dari
lakuna.

Ketika mineralisasi telah selesai, maka sel tersebut telah

menjadi bagian dari jaringan lacunocanalicular osteosit.

10
 2.1 Asal Osteosit
Beberapa marker osteoblas telah teridentifikasi seperti Cbfa1/Runx2,Osx,Alp,
Col1a1,Bglap, KTN). Sementara marker osteosit, beberapa diantaranya sama dengan
marker osteoblas, namun juga terdapat marker spesifik osteosit berdasarkan morfologi
dan fungsi potensialnya. Diataranya :

✗ PHEX : phosphate regulating neutral endopeptidae

✗ DMP1 : dentin matrix protein 1, untuk osteosit muda
✗ E11/gp38 : untuk osteosit muda
✗ RANKL : receptor activator of nuclear factor-kB Ligand
✗ SOST/sclerostin : untuk osteosit matur
✗ FGF23 : Fibroblast growth factor, osteosit matur
✗ MEPE : matrix extracellular phosphoglycoprotein, untuk osteosit matur
11
 2.1 Asal Osteosit
✘PHEX DMP1,MEPE, dan FGF23 berperan dalam mineralisasi dan
homeostasis fosfat. Sementara, sclerostin berfungsi sebagai regulator dari
pembentukan osteoblast (regulator remodelling tulang). Sedangkan RANKL,
berfungsi sebagai aktivator dari pembentukan dan fungsi osteoclast .

12
Grafik A menunjukkan ekspresi
temporal pada keratocan (KTN), marker
dari osteblas. Terdapat pula marker
untuk osteosit muda yaitu DMP1yang
bertanggung jawab terhadap
mineralisasi, NPY yaitu neurotransmitter
pada matur osteosit, serta MEPE dan
SOST yang merupakan marker akhir
pada matur osteosit.

13
Keterangan gambar B :
1. Osteoid osteosit yang dikelilingi matriks
2. Mineralisasi awal osteosit
3. Osteosit matur

14
 3
Metode dan Alat Yang
Digunakan Untuk
Mempelajari Osteosit
 3.1 Lini Sel In Vitro
Perkembangan studi osteosit mulai signifikan pada 10-15 tahun terakhir dengan beberapa
metode seperti lini sel, model tikus transgenik, dan instrumentasi.

Lini sel pertama osteosit adalah MLO-Y4 , sel dendritik dengan mekanosensitivitas yang
tinggi. Saat ini, beberapa lini sel yang telah ditemukan diantaranya HoB-01-C1, MLO-Y4,
MLO-A5, IDG-SW3, OCY454, dan OMGFP66.

Lini sel terbaru merupakan OMGFP66 yang secara spontan membentuk seperti struktur
tulang mengandung sel yang muncul sangat mirip dengan osteosit in vivo. Lini sel ini
terbentuk dari model tikus dimana membran GFP dipengaruhi oleh promoter Dmp1.
Beberapa peneliti memprediksikan OMGFP66 merupakan lini sel yang paling berguna
untuk studi di bidang osteosit.

16
3.1 Lini Sel In Vitro

17
Aspek
Fungsional
Osteosit
4
 4.1 Fungsi Utama secara Langsung
Osteosit merupakan sel yang tertanam dalam mineral padat dan keras . Dalam jaringan keras
ini, osteosit dikelilingi oleh cairan tulang yang berjalan diantara dendrit dan badan selnya,
membuat suatu tegangan geser / shear stress.

Tekanan inilah yang akan dirasakan oleh osteosit, dan yang membuat adanya sinyal induksi
yang dikirimkan kepada osteoblas dan osteoklas untuk memulai proses remodelling.

Dalam kondisi tertentu, seperti kondisi kekurangan kalsium, osteosit dapat memangkas matriks
perilakunarnya (menyerupai fungsi osteoklas), dan juga dapat mengganti matriks tersebut
(menyerupai fungsi osteoblast). Proses ini disebut Osteocyte Perilacunar Remodelling

Berikut merupakan beberapa interaksi osteosit dengan lingkungannya;

19
 4.1 Fungsi Utama secara Langsung
4.1.1 Remodelling Matriks

Osteosit memiliki kapasitas untuk melepas dan mengganti perilakunar dan perilakunar matriksnya.
Proses ini terjadi pada keadaan kekurangan kalsium secara fisiologis, seperti laktasi dan hibernasi.
Osteosit, dapat bersifat seperti osteoblas dan osteoklas. Ketika terjadi kekurangan kalsium, maka sel
ini dapat mengeluarkan kalsium dari perilacunocanalicular natrix nya, yang mana akan berakibat
signifikan pada kadar kalsium dalam serum. Pengeluaran kalsium secara cepat oleh osteosit dapat
menggantikan kebutuhan dari resorpsi tulang oleh osteoklas, sehingga hal ini dapat mempertahankan
integritas tulang.

20
 4.1Fungsi Utama secara Langsung
4.1.2 Mechanosensing

Osteosit merupakan sel yang sangat responsif terhadap stimulus mekanik

dibandingkan dengan osteoblas. Osteosit melepaskan Nitric Oxide (NO), dan
prostaglandin (PGE2), yang mencetuskan lebih banyak influks kalsium, dan meningkatnya
transkripsi yang dimediasi oleh Beta-Cathenin lebih cepat daripada osteoblas. Di dalam
osteosit, prosesus osteosit bersifat lebih mechanosensitive daripada sel tubuh. Koneksi
antara osteosit pun penting untuk transduksi mekanis.

Kompleks integrin dan ion channel diperkirakan sebagai kandidat dari mekanosensor
osteosit. Sebagai contoh, Beta-1-integrin sub-unit merupakan struktur penting untuk proses
transduksi mekanik osteosit, seperti halnya pada Trpv4 channel.
21
 4.1Fungsi Utama secara Langsung
4.1.2 Mechanosensing

Stimulus mekanik pada osteosit menginduksi pelepasan ATP, PGE2, NO, dan growth factor
seperti insulin-like-growth factor (IGF-1). Proses lanjutan pada transduksi mekanik osteosit
adalah aktivasi pada Wnt Signalling.

Osteosit secara mekanis di stimulasi oleh bone loading. Salah satu mekanisme yang
dimungkinkan ialah aliran cairan melalui sistem lacunocanalicular, dimana gradien tekanan dari
tulang (aktivitas fisik), menginduksi gerakan dan shear stress / tegangan geser pada membran sel.
Osteosit sangat sensitif pada tegangan geser cairan in vitro.

Mekanisme lain yang berkaitan pada pergerakan cairan pada kanalikuli adalah fenomena Strain
Amplification. 22
 4.1Fungsi Utama secara Langsung
4.1.2 Mechanosensing

23
 4.2Fungsi Utama secara Tidak Langsung

Fungsi osteosit yang telah diketahui berupa mechanosensing dan mengganti /

membersihkan matriks perilakunarnya. Namun muncul fungsi lain yaitu faktor-
faktor yang di produksi osteosit dapat mengatur sel-sel lain, bahkan sel jauh
seperti ginjal. Hal ini lah yang membuat osteosit disebut pula sebagai sel
endokrin karena memiliki kapasitas untuk memproduksi dan mensekresikan
faktor lokal yang bersifat poten dan soluble.

24
 4.2Fungsi Utama secara Tidak Langsung
4.2.1 Regulasi Osteoklas

Osteosit dapat berkoordinasi dengan osteoklas melalui beberpa mekanisme seperti

mekanisme RANKL/ dan OPG.

Osteosit merupakan sumber utama RANKL untuk osteoclastogenesis. Osteosit juga

merupakan sumber utama pada OPG, yang mana OPG berfungsi sebagai reseptor ligand
pada RANK dan menghambat pembentukan osteoklas. Sehingga, osteosit mengontrol
osteoclastogenesis dengan meningkatkan ekspresi/ availabilitas pada RANKL dan dengan
menurunkan ekpresi atau availabilitas pada OPG, sehingga dapat mengurangi aktivitas
resorpsi tulang.
25
 4.2Fungsi Utama secara Tidak Langsung
4.2.2 Regulasi Osteoblas

Osteosit memiliki efek langsung dan tidak langsung terhadap osteoblas, dimana aktivitas
osteoblas (efek tidak langsung), mengikuti aktivitas osteoklas (efek langsung dari
osteosit) saat perombakan tulang.

Osteosit juga memiliki efek langsung pada osteoblas yang terjadi melalui produksi faktor
stimulasi dan faktor inhibisi. Pada faktor stimulasi, osteosit merupakan sumber yang kaya
akan signalling lipid (PGE2), growth factor (IGF-1), glikoprotein (Wnt), dan radikal bebas
(NO), serta nukleosida (ATP) yang memiliki efek potent pada osteoblastogenesis dan
pembentukan matriks.

26
 4.2Fungsi Utama secara Tidak Langsung
4.2.3 Komunikasi Dan Regulasi Distant Organs (Ginjal)

Osteosit dapat mensekresikan beberapa faktor yang dapat mentargetkan organ jauh. Salah
satunya adalah Growth Factor yang banyak terekspresi pada osteosit, yang dapat
meregulasi homeostasis fosfat pada ginjal. Dari fakta inilah, osteosit disebut sebagai sel
endokrin.

Selanjutnya, juga terdapat faktor lain yaitu osteocalcin, hormon yang diproduksi oleh
osteoblas dan osteosit yang memiliki efek pada distant organs, mentargetkan pada fertilitas
laki-laki, dan juga memberikan efek pada metabolisme energi dan kognisi pada otot.

27
Thank You!