BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1. OSTEOPOROSIS 2.1.1.

DEFENISI Osteoporosis berasal dari kata osteo (tulang) dan porous (keropos), yang disebut juga pengeroposan tulang yaitu tulang menjadi tipis, rapuh, dan keropos, serta mudah patah. Tulang keropos jarang menimbulkan keluhan dan pada umumnya pasien baru konsultasi ke dokter setelah terjadi patah tulang. Oleh karena itu, tulang keropos dianggap sebagai si pembunuh diam-diam. Tulang yang keropos terlihat berlubang-lubang seperti karet spons. Wanita yang telah keropos tulangnya mudah diamati dari sikap berdiri yang tidak bisa tegap lagi.9,10,18 Osteoporosis dan massa tulang rendah menyerang sekitar 43,6 juta orang Amerika "America's Bone Health" Lembaga Osteoporosis Nasional, 2002 yang sebagian besar di antaranya adalah kaum wanita. Akibatnya, populasi ini mengalami peningkatan resiko fraktur, terutama panggul dan tulang belakang.19 Osteoporosis adalah penyakit tulang yang oleh World Health Organisation (WHO), 1994 dikatakan sebagai "progressive sistemic skeletal disease characterised by low bone mass and microarchitectural deterioration of tissue, with a consequent increase in bone fragility and susceptibility to

fracture.1,2,6,11,20 Osteoporosis, yang berarti tulang keropos. Komponen tulang terdiri atas kalsium dan fosfat yang menyokong matrix tulang. Penyebab terjadinya fraktur adalah penyakit tulang sistemis dimana tulang mengalami kehilangan massa tulang

Universitas Sumatera Utara

dan kerusakan konstruksi trabekula tulang, sehingga kortex menjadi lebih tipis dan medula lebih spongius atau berongga. Konsekuensinya tulang menjadi lebih rapuh dan mudah patah.20,22 Kalsium dan fosfat merupakan dua mineral yang penting untuk pembentukan tulang. Pada usia muda, tubuh menggunakan dua mineral ini untuk membentuk tulang. Apabila asupan kalsium tidak mencukupi atau tubuh tidak memperoleh cukup kalsium dari makanan, maka pembentukan tulang dan jaringan tulang akan terganggu. Seiring dengan bertambahnya usia, dimana absorpsi kalsium menurun sehingga akan melemahkan jaringan tulang.17,20,22 Keadaan ini dapat terjadi baik pada pria maupun wanita dengan prevalensi osteoporosis dapat terjadi pada 1 dari 3 wanita usia lanjut. Pada wanita menopause kadar estrogen mulai menurun sehingga mulai terjadi gangguan keseimbangan antara bone resorption (penyerapan fulang) oleh osteoklas dan bone formation

(pembentukan tulang) oleh osteoblas.10,17,23,24,25 Di Indonesia data yang pasti mengenai jumlah osteoporosis belum ditemukan. Data retrospektif osteoporosis yang dikumpulkan di UFT Makmal Terpadu Imunoendokrinologi, FKUI, dari 1690 kasus osteoporosis, ternyata yang pernah mengalami patah tulang femur dan radius sebanyak 249 kasus (14,7%).12 Demikian pula angka kejadian pada fraktur hip, tulang belakang dan wrist di RSUD Dr. Soetomo Surabaya pada tahun 2001-2005, meliputi 49 dari total 83 kasus fraktur hip pada wanita usia >60 tahun. Terdapat 8 dari 36 kasus fraktur tulang belakang dan terdapat 53 dari 173 kasus fraktur wrist. Dimana sebagian besar terjadi pada wanita >60 tahun dan disebabkan oleh kecelakaan rumah tangga.23,24,26

Universitas Sumatera Utara

2.1.2. KOMPOSISI TULANG Unsur-unsur yang membentuk tulang adalah :27 a. Sel-sel tulang : osteoblas, asteoklas, osteosit b. Mineral (65%) c. Matriks (35%) d. Air Dilihat dari beratnya diperkirakan jaringan tulang terdiri dari 65% mineral bahan anorganis 5-8% air dan sisanya terdiri dari bahan organis atau matriks ekstraselular, 95% mineral merupakan kristal hidroksiapatit, dan sisanya 5% terdiri dari bahan anorganis, 98% dari bahan organis mengandung jaringan kolagen tipe I dan sisanya 2% terdiri dari beberapa protein non kolagen. Pada osteoporosis, rasio antara zat organis dan anorganis adalah seimbang.27 a. Sel-sel tulang Metabolisme tulang diatur oleh sel tulang (Osteoblas, Osteoklas, Osteokosit) yang dapat memberikan reaksi terhadap rangsangan. Rangsangan spesifik diatur oleh reseptor sel yang terdapat pada membran sel atau di dalam sel. Reseptor yang berada di membran sel mengikat rangsangan dari luar dan kemudian mengirimkan informasi tersebut ke inti sel melalui mekanisme transduksi.27 Sementara itu reseptor di dalam sel (sitoplasma atau intisel) dapat mengikat rangsangan (biasanya hormon steroid) yang melewati membran sel dan masuk kedalam sel untuk memindahkan efektor ke inti yang didalamnya terdapat kompleks

Universitas Sumatera Utara

reseptor steroid yang terikat pada asam deoksiribonukleat (DNA) spesifik dari rangkaian gen.27 b. Mineral Susunan utama dari mineral adalah kalsium yang analog dengan kristal kalsium Phospat dengan rumus kimia 3 Ca3 (PO)2 Ca (OH)2 yang dikenal sebagai kristal kalsium hidroksiapatit. Kalsium hidroksiapatit berbentuk piringan kristal tajam seperti jarum, berbeda di dalam dan diantara serat kolagen dengan panjang 20-80 nm dan tebal 2-5 nm. Kristal ini tidak murni tapi mengandung unsur lain yaitu senyawa karbonat, senyawa sitrat, dengan unsur magnesium, natrium, dan fluorida yang dapat dijumpai pada sisi dari kristal atau terserap ke dalam sampai kepermukaan kristal.27 c. Matriks tulang Matriks tulang adalah bentuk organis tulang. Sekitar 35% dari berat tulang kering mengandung 98% kolagen dan sisanya 2% terdiri dari beberapa macam protein non kolagen. Kolagen adalah protein dengan daya larut yang sangat rendah, berbentuk tripel helik, terdiri dari 2 rantai a1(I) dan a2(II) berbentuk silang ( cross linked ) dengan ikatan hidrogen antara hidroksi protein dan residu lainnya. Setiap molekul berada dalam satu garis bersama dengan lainnya dan membentuk serat kolagen. Golongan protein non kolagen yang jumlahnya banyak adalah osteonektin dan osteokalsin ( bone-Glaprotein).27 Osteokalsin adalah protein kecil yang jumlahnya 10-12% dari protein non kolagen dan erat hubungannya dengan fase mineralisasi tulang. Osteonektin adalah

Universitas Sumatera Utara

protein besar yang disekresi oleh osteoblas (OBL) yang berfungsi mengikat kolagen dan hidroksiapatit.27 2.1.3. FISIOLOGIS PEMBENTUKAN TULANG Tulang dibentuk di dalam kandungan mulai trimester 3 kehamilan yang disebut tulang woven, setelah lahir menjadi tulang lameral yang hanya mengandung 25 gr kalsium dan selanjutnya berkembang terus karena pengaruh lokal dan sistemik serta meningkatkan kalsium sampai 1000 gr saat tulang mencapai

kematangan.3,17,23 Massa tulang terbentuk dari masa bayi sampai mencapai puncaknya sewaktu usia dewasa, nilai ini ditentukan oleh faktor genetik nutrisi, kegiatan fisik dan penyakit. Makin tinggi nilai masa tulang ini dicapai akan semakin makin baik, setelah puncak dicapai pada umur 30 tahun, maka kurva akan mendatar (plateau) dan kemudian sekitar umur 40 tahun kurva mulai menurun. Kecepatan laju penurunan sekitar 1 % per tahun.3,23,28 Selama perkembangannya tulang terus membutuhkan kalsium yang sangat tinggi sampai masa pubertas dimana proses kematangan hormon reproduksi, estrogen pada wanita dan testosteron pada laki-laki. Karena pengaruh anabolik dan prekursor estrogen terjadilah proses bone remodeling atau pergantian masa tulang.3,23,28 Proses remodeling ini melalui 2 tahap yaitu oleh tahap bone formation atau pembentukan tulang oleh osteoblas dan tahap bone resorption resorpsi atau penyerapan tulang oleh osteoklas. Sebagai puncak pembentukan terjadi pada

Universitas Sumatera Utara

wanita usia 30 tahun dan akan mengalami penurunan pada masa menopause sampai usia lanjut.3,23,28 2.1.4. MODELING DAN REMODELING TULANG Tulang merupakan jaringan yang hidup secara terus menerus mengalami pembentukan dan perombakan (resorpsi). Tulang mempunyai kemampuan untuk membentuk dirinya sendiri secara terus menerus melakukan suatu cara yang teratur. Pada usia muda menjelang 20 tahun proses pembentukan tulang sangat aktif, jauh melampaui proses penyerapan tulang. Pada usia 20 - 40 tahun kedua proses hampir sama aktif, sedangkan di atas 40 tahun proses resorpsi lebih aktif dibandingkan proses pembentukan tulang. Akibatnya massa tulang jadi lebih kecil.29,30 Pembentukan tulang terjadi melalui 4 tahap. Pertama-tama tulang yang sudah tua diserap dan kemudian dibentuk tulang baru. Dalam proses ini sel-sel osteoklas dan osteoblas memegang peranan. Adapun proses pada kortikal (compact) bone dan spongios (concellus) bone.29,30,31 1. Pembentukan osteoblas dan fungsinya Sel osteoblas terbentuk dari sel prekursor yang kemudian berdiferensiasi menjadi sel osteoblas matang. Sel prekursor adalah stem sel dari sum-sum tulang yang disebut stem sel mesenkim (mesenchymal stem cell l [MSC]). Beberapa sel osteoblas berdiferensiasi lebih sampai menjadi osteosit. Osteosit membentuk lebih dari 90% sel tulang pada orang dewasa. Osteosit dianggap yang terlibat dalam respon tulang terhadap beban mekanis.29,30,31 Beberapa protein dan kelompok protein diperlukan dalam menentukan osteoblas. Tiga protein tersebut adalah.29,30,31

Universitas Sumatera Utara

1.1. Bone Morphogenic Proteins (BMP's) Suatu kelompok protein yang disebut Bone Morphogenic Proteins (BMP's) menarik mesenchymal stem cell (MSC) untuk memulai proses diferensiasi menjadi sel osteoblas yang matang. BMPs tidak bekerja secara langsung terhadap stem sel mesenkim (mesenchymal stem cell [MSC]), tetapi bekerja dengan cara mengaktifkan gen yang lain.29,30,31 1.2. Core Binding Factor Alpha (Cbfa 1) Cbfa 1 merupakan faktor transkripsi yang penting bagi diferensiasi MSC menjadi sel osteoblas yang matang. Cbfa 1 dieksresikan pada osteoblas dan juga terlibat dalam diferensiasi kondrosit. Kondrosit juga diturunkan dari sel mesenkim dan terlibat dalam proses pembentukan tulang. Cbfa 1 mengaktifkan transkripsi dari beberapa gen yang terlibat pada fungsi tulang, terutama zat ini akan berikatan pada daerah promotor dari gen osteokalsin. Osteokalsin adalah protein yang disekresikan dari osteoblas dan dapat memiliki efek penghambat pada fungsi osteoblas.29,30,31 1.3. Osterix (Osx) Osterix merupakan protein yang diperlukan pada diferensiasi osteoblas yang bekerja di bawah Cbfa1 (eksresi osterix memerlukan Cbfa1 bukan sebaliknya). Osterix adalah zink yang mengandung faktor transkripsi dan terdapat pada tulang yang sedang berkembang.29,30,31 2. Pembentukan Osteoklas dan Fungsinya. Sel osteoklas juga terbentuk dari sel prekursor yang kemudian berdiferensiasi menjadi sel osteoklas matang. Sel prekursor adalah stem sel hematopoetik yang disebut monosit. Osteoklas mengabsorbsi tulang dengan cara menempel pada

Universitas Sumatera Utara

permukaan tulang dan menurunkan pH sekelilingnya sehingga mencapai kadar asam sekitar 4,5. Mineral tulang kemudian menjadi larut dan kolagen menjadi pecah.29,30,31 Diferensiasi dan fungsi osteoklas terutama diatur dengan: 30,31 1. Macrophage Colony-Stimulating Factor (M-CSF) Macrophage Colony-Stimulating Faktor (M-CSF) diperlukan untuk

kelangsungan dan diferensiasi prekursor osteoklas. Zat ini dibentuk oleh sel osteoklas. M-CSF membantu diferensiasi osteoklas dengan cara berikatan pada reseptornya (c-Fms) pada awal prekursor osteoklas. Ketiadaan 1v1-CSF akan menyebabkan terhentinya diferensiasi pada tahap preosteoklas.30,31 2. Receptor for Activation of Nuclear Factor Kappa 8 Ligand (RANKL) RANKL merupakan reseptor yang berada pada permukaan sel prekursor osteoklas. RANKL diekspresikan pada permukaan sel osteoblas dan berikatan dengan (merupakan suatu ligand) RANKL. Pengikatan RANKL ke RANKL menyebabkan diferensiasi dan pematangan sel prekursor osteoklas menjadi sel osteoklas matang. Ikatan ini menghasilkan suatu kaskade, yaitu aktivasi Nuclear Factor Kappa B (NF-Kappa B), sesuai dengan namanya. Ketiadaan NF-Kappa g dapat menyebabkan penyakit tulang berupa osteoporosis.30,31 3. Osteoprotegerin (OPG) Osteoprotegerin (OPG) dibentuk oleh osteoblas (seperti halnya sejumlah jenis sel lainnya) dan menghalangi pembentukan osteoklas dan resorpsi tulang. Zat ini juga berkaitan dengan RANKL (Receptor for Activation of Nuclear Faktor Kappa 8 Ligand), Ketika OPG berikatan dengan RANKL maka ini akan mencegah RANKL

Universitas Sumatera Utara

berikatan

dengan

RANKL,

sehingga

menyebabkan

hambatan

terhadap

pembentukan osteoklas.30,31 2.1.5. KLASIFIKASI OSTEOPOROSIS Osteoporosis diklasifikasikan atas:26,32 1. Osteoporosis primer Dapat terjadi pada tiap kelompok umur. Dihubungkan dengan faktor resiko meliputi merokok, aktifitas, berat badan rendah, alkohol, ras kulit putih asia, riwayat keluarga, postur tubuh, dan asupan kalsium yang rendah.26,32 a. Tipe I (post manopausal) Terjadi 5-20 tahun setelah menopause (55-75 tahun). Ditandai oleh fraktur tulang belakang tipe crush, Colles' fraktur, dan berkurangnya gigi geligi. Hal ini disebabkan luasnya jaringan trabekular pada tempat tersebut. Dimana jaringan trabekular lebih responsif terhadap defisiensi estrogen.26,32 b. Tipe II (senile) Terjadi pada pria dan wanita usia 70 tahun. Ditandai oleh fraktur panggul dan. tulang belakang tipe wedge. Hilangnya massa tulang kortikal terbesar terjadi pada usia tersebut.26,32 2. Osteoporosis sekunder Dapat terjadi pada tiap kelompok umur. Penyebabnya meliputi gangguan tiroid hiperparatiroidisme, hipertirodisme, multipel mieloma, gagal ginjal kronis, malnutrisi, pemakaian kortikosteroid yang lama.26,32

Universitas Sumatera Utara

2.1.6. PATOFISIOLOGI OSTEOPOROSIS Osteoporosis merupakan kelainan metabolik tulang yang ditandai dengan berkurangnya massa tulang dan adanya kerusakan dari arsitektur tulang sehingga terjadi peningkatan kerapuhan tulang yang dapat menyebabkan mudah terjadi fraktur. Massa tulang yang berkurang akan membuat tulang semakin tipis dan rapuh sehingga mudah patah pada trauma yang ringan.33 Bone remodelling terjadi seumur hidup dan mencapai puncaknya saat dewasa (sekitar umur 30 tahun) kemudian menurun sesuai pertambahan umur, kemudian terjadi keseimbangan antara aktivitas osteblastik dan osteoklastik (pembentukan dan resorpsi tulang). Keseimbangan tersebut dipengaruhi oleh hormon estrogen, paratiroid dan kalsitriol.33 Pada pasca menopause, terjadi penurunan estrogen yang dapat

menyebabkan meningkatnya resorpsi tulang, dan diduga berhubungan dengan peningkatan sitokin. Resorpsi tulang tersebut akan meningkatkan kadar kalsium dalam darah dan menyebabkan penekanan terhadap hormon paratiroid. Kadar hormon paratiroid yang rendah sering dijumpai pada penderita osteoporosis, yang juga akan menurunkan kadar 1,25 dehydroxy vitamin D (kalsitriol), sehingga penyerapan kalsium jadi menurun.20,33 Telah banyak diketahui bahwa osteoporosis pasca menopause menunjukkan bahwa ada gangguan penyerapan kalsium serta rendahnya kadar 1,25 Dehydroxy vitamin D dalam darah.2,20,33 Faktor-faktor yang dapat meningkatkan penyerapan kalsium pada usus adalah.33 Vitamin D

Universitas Sumatera Utara

 Hormon paratiroid Diet rendah Kalsium Enzim dan cairan garam empedu Menyusui Kehamilan Laktosa Estrogen Alkalosis

Faktor faktor yang dapat menurunkan penyerapan kalsium adalah.33 Pertambahan umur Glukokortikoid Hormon Tiroid Diet fosfat yang berlebihan Asam lemak yang berlebihan Defisiensi magnesium Reseksi lambung Asidosis metabolik Obat-obat Thiazide

Universitas Sumatera Utara

Selain di usus, penyerapan kalsium juga terjadi dilakukan oleh resorpsi dalam tubulus ginjal, baik secara interselular maupun transelular. Faktor-faktor yang dapat meningkatkan resorpsi di tubulus ginjal antara lain:33 PTH Kalsitonin Estrogen Vitamin D Alkalosis Sedangkan yang dapat menurunkan resorpsi kalsium di tubulus ginjal adalah:33 Glukokortikoid Mineralokortikoid Renal tubular disorder Magnesium Infusion Diuretik Asidosis Imobilisasi yang lama 2.1.7. FAKTOR RESIKO OSTEOPOROSIS Terdapat dua macam faktor resiko terjadinya osteoporosis yaitu faktor resiko yang dapat dikendalikan (dalam hal ini adalah jumlah kalsium yang kita konsumsi untuk membentuk tulang) dan faktor resiko yang tidak dapat dikendalikan

Universitas Sumatera Utara

(berkurangnya massa tulang seiring dengan bertambahnya usia). Lokasi fraktur yang paling sering terjadi adalah pada pinggul dan tulang belakang.34,35,36 Beberapa faktor resiko antara lain :1,6,8,34,35,37,38 1. Faktor genetik : Apabila ada sejarah osteoporosis dalam keluarga, 60-80% kemungkinan akan menderita osteoporosis. 2. 3. Jenis kelamin wanita : 80% penderita osteoporosis adalah wanita. Masalah medis kronis: Individu dengan asma, diabetes, hipertiroidisme, penyakit liver, atau reumatoid artritis akan meningkat resiko terjadinya osteoporosis. 4. Defisiensi hormon : Menopause pada wanita dan penanganan medis tertentu pada pria dapat mengakibatkan defisiensi hormon estrogen dan androgen yang merupakan penyebab utama osteoporosis pada pria dan wanita. 5. Alkohol : Konsumsi alkohol yang berlebihan merupakan salah satu faktor resiko terjadinya osteoporosis. 6. Merokok : Dari beberapa penelitian, merokok dapat meningkatkan resiko terjadinya fraktur tulang betakang pada pria dua sampai tiga kali lipat dibandingkan dengan pria yang tidak merokok. 7. Kurangnya olahraga : Tulang memerlukan stimulasi latihan untuk mempertahankan kekuatannya. Tanpa latihan tulang akan kehilangan densitas dan menjadi lemah.

Universitas Sumatera Utara

8.

Faktor lain : Seperti kelainan makanan, berat badan yang rendah, jumlah kalsium yang rendah dalam makanan, menopause dini, absennya periode menstruasi (amenorea) dan penggunaan obat-obat seperti steroid dan antikonvulsan yang juga merupakan faktor osteoporosis. Glukokortikoid juga mempengaruhi kuantitas dan kualitas tulang.

2.1.8. FAKTOR LAIN YANG TERLIBAT DALAM OSTEOPOROSIS 1. Hormon Paratiroid (Parathyroid Hormone) Hormon paratiroid merupakan suatu polipeptida asam amino, yang diproduksi oleh kelenjar paratiroid. Kelenjar paratiroid terdiri 4 struktur kecil yang terletak di belakang kelenjar tiroid. Hormon paratiroid merangsang resorpsi tulang sehingga terjadi peningkatan kadar kalsium darah. Hormon paratiroid tidak dapat berikatan erat dengan reseptor pada osteoklas, sehingga tidak dapat mempengaruhi secara langsung perilaku osteoklas. Tetapi hormon ini dapat berikatan dengan reseptor pada sel osteoblas, yang dapat menstimulasi pembentukan tulang. Telah dipercaya bahwa ikatan antara hormon paratiroid dengan sel osteoblas menghasilkan peningkatan ekspresi RANKL, sehingga secara tidak langsung terjadi peningkatan aktivitas osteoklas.8,20,30,39,40,41 2. Estrogen Pada wanita menopause terjadi penurunan kadar hormon estrogen sehingga terjadi peningkatan resorpsi tulang. Kadar estrogen yang menurun pada wanita yang telah menopause, menghasilkan peningkatan resorpsi tulang. Keadaan ini disebabkan adanya peningkatan dalam jumlah osteoklas. Estrogen secara langsung

Universitas Sumatera Utara

atau pun tidak langsung dalam pengaturan jumlah molekul yang memiliki efek pada osteoklas.8,20,30,39,40,41 3. Kalsium Untuk membentuk tulang dibutuhkan kalsium dalam jumlah yang besar. Jumlah kalsium yang besar digunakan untuk membentuk tulang. Bahkan 99 % kalsium dalam tubuh terdapat dalam bentuk tulang yang disimpan dalam bentuk Ca3(POa)2. Walaupun suplemen, kalsium dianjurkan untuk mencegah atau memperlambat. terjadinya osteoporosis, tetapi kegunaannya terbatas. Kalsium tidak diserap dengan mudah, ketika diberikan dalam bentuk kalsium karbonat, yang merupakan bentuk paling sering digunakan dalam suplemen. Kalsium dalam susu mungkin merupakan cara yang paling efekif dalam meningkatkan kadar kalsium. Tetapi pilihan ini akan sulit dilakukan pada orang-orang dengan intoleransi laktosa. Kalsium karbonat tidak larut dalam air, tetapi dalam cairan asam mungkin dapat diserap lebih baik. Juga kalsium glukonat dan kalsium laktat dapat diserap lebih baik. 8,20,30,39,40,41 4. Kalsitonin Kalsitonin merupakan hormon polipeptida asam amino 32 yang dapat menghambat resorpsi dengan cara menghalangi aktivitas osteoklas. Kalsitonin diproduksi oleh sel tiroid. Sel-sel ini melepaskan kalsitonin ketika kadar kalsium darah meningkat. Sel-sel tulang merespon kalsitonin dengan cara memindahkan kalsium dalam darah dan menyimpannya dalam tulang, sementara sel ginjal akan membantu meningkatkan ekskresi. 8,20,30,39,40,41 5. Vitamin D / Kalsitrol

Universitas Sumatera Utara

Bentuk aktif vitamin D dikenal sebagai kalsitrol. Vitamin D bekerja meningkatkan jumlah kalsium yang diserap oleh usus. Vitamin D merangsang menginduksi osteoblas untuk memproduksi RANKL. Salah satu prekursor vitamin D adalah kalsitrol, yang dibentuk oleh kulit ketika terpapar matahari. Hormon paratiroid diperlukan sebagai langkah terakhir dalam pembentukan vitamin D. Defisiensi vitamin D dapat menyebabkan kelainan bentuk tulang pada anak-anak yang dikenal sebagai Ricket. Pada orang dewasa kekurangan vitamin D akan menyebabkan kelemahan pada tulang sehingga terjadi osteomalasia. Dosis harian vitamin D yang diberikan adalah 700 hingga 800 IU. 8,9,20,30,39,40,41 6. Leptin Leptin adalah hormon yang dibentuk oleh sel lemak yang dilepaskan dalam darah, jumlah leptin yang dilepaskan dalam darah tergantung dari jumlah lemak tubuh yang ada. Leptin kemudian dibawa ke otak kemudian berikatan dengan neuron hipotalamus. Salah satu efek dari leptin adalah kekurangan nafsu makan dan meningkatkan kegunaan energi tubuh. Obesitas kadang-kadang disebabkan adanya resistensi terhadap efek penurunan nafsu makan dari leptin. Orang yang kelebihan berat badan cenderung tidak banyak mengalami osteoporosis untuk jangka waktu yang lama dan tidak diketahui sebabnya. Akhir-akhir ini ditemukan adanya hubungan antara leptin dan penurunan masa tulang.30,38,40,41,42 7. Interferon beta Pada april 2002 kelompok Tadatsugu taniguchi dari Universitas Tokyo menyajikan bukti keterlibatan interferon beta pada diferensiasi osteoklas. Mereka mengajukan bukti bahwa osteoklas dapat berpengaruh terhadap diferensiasi sendiri dan fungsi pada mekanisme umpan balik negatif. Trankripsi faktor c-Fos yang

Universitas Sumatera Utara

diaktifkan oleh RANKL telah lama diketahui. Kelompok Taniguchi percaya bahwa c-Fos dapat secara langsung mengaktifkan ekspresi dari gen. Interferon beta dapat menyebabkan penurunan kadar c-Fos sehingga mendesak fungsi osteoklas.
30,38,40,41,42

8. Vitamin K Osteokalsin memerlukan tambahan kelompok karboksil agar dapat menjadi aktif dan vitamin K diperlukan agar karboksil dapat ditambahkan. Osteokalsin adalah protein yang disekresikan dari sel osteoblas dan dapat memiliki efek pada fungsi osteoblas. Secara umum, vitamin K membantu pembentukan tulang dan dapat menurunkan resorpsi lemak. 30,38,40,41,42 9. Faktor pertumbuhan ( Growth Factor) Faktor pertumbuhan merupakan protein yang terlibat dalam replikasi, diferensiasi dan fungsi sel. Banyak dari mereka yang memiliki peran penting dalam tulang. Di bawah ini adalah yang paling penting: 30,38,40,41,42 Insulin -Like Growth Faktor-I (IGF-I)dan II(IGF-II)- keduanya terlibat dalam pembentukan tulang. Transforming Growth Faktor Beta (TGF-B)-terlibat dalam pembentukan tulang dan resorbsi. 10. Apoliprotein E Apoliprotein E adalah protein yang diperlukan dalam pertumbuhan lipoprotein dengan kepadatan sangat rendah (Very Low-Density Lipoprotein [VLDL]) dan lipoprotein dengan kepadatan tinggi (High Density Lipoprotein [HDL]). Salah satu variasi gen Apoliprotein E (Apoliprotein E4) yang telah diketahui, memiliki kaitan

Universitas Sumatera Utara

untuk meningkatkan resiko terjadinya osteoporosis. Hal ini belum diketahui mengapa, tetapi hal itu mungkin berkaitan dengan kadar vitamin K. 30,38,40,41,42

Universitas Sumatera Utara

2.1.9. GEJALA-GEJALA PENGEROPOSAN TULANG Osteoporosis dikenal sebagai silent disease karena pengeroposan tulang terjadi secara progresif selama beberapa tahun tanpa disertai dengan adanya gejala. Beberapa gejala yang terjadi umumnya baru muncul setelah mencapai tahap osteoporosis lanjut. Gejala-gejala umum yang terjadi pada kondisi osteoporosis adalah : fraktur tulang, postur yang bungkuk (Toraks kifosis atau Dowager's hump), berkurangnya tinggi badan, nyeri pada punggung, nyeri leher dan nyeri tulang.6,30,38 Fraktur yang terjadi pada leher femur dapat mengakibatkan hilangnya kemampuan mobilitas penderita baik yang bersifat sementara maupun menetap. Fraktur pada distal radius akan menimbulkan rasa nyeri dan terdapat penurunan kekuatan genggaman, sehingga akan menurunkan kemampuan fungsi gerak.2,2, Sedangkan tanda dan gejala fraktur vertebra adalah nyeri punggung, penurunan gerak spinal dan spasme otot di daerah fraktur. Semua keadaan di atas menyebabkan adanya keterbatasan dalam melaksanakan aktivitas sehari-hari.2,6,27,34 2.1.10. DIAGNOSTIK OSTEOPOROSIS 1. Anamnesis dan Pemeriksaan Fisik Oleh karena penyediaan DEXA dan pemeriksaan laboratorium masih sangat terbatas maka untuk menegakkan diagnosis osteoporosis pemeriksaan klinis berupa anamnesis yang luas dan pemeriksaan fisik yang teliti masih merupakan pegangan.4,9 Anamnesis meliputi keadaan kesehatan, aktivitas sehari-hari, pemakaian obat-obatan, riwayat merokok dan minum alkohol dan penyakit-penyakit sebagai faktor predisposisi misalnya penyakit ginjal, penyakit liver, penyakit endokrin,

Universitas Sumatera Utara

defisiensi vitamin D atau kurang terpapar sinar matahari, penyakit saluran cerna, penyakit reumatik, riwayat haid / menopause dan lain-lain.4,9 Pemeriksaan fisik dengan melihat pada tulang vertebra dengan melihat adanya deformitas / kiposis, nyeri, tanda-tanda fraktur, adanya fraktur, penurunan tinggi badan dan adanya tanda-tanda penyakit yang dijumpai pada anamnesis.4,9 Pemeriksaan fisik hendaknya menyeluruh, misalnya pembesaran tiroid pada pasien dengan sangkaan parathyroidism. Fraktur adalah merupakan manifestasi lanjut dari osteoporosis. Daerah yang sering mengalami fraktur adalah vertebra, pergelangan tangan, colum femoris clan proksimal humerus. Munculnya Dowager's Hump (curvatura punggung) pada pasien tua menunjukkan adanya fraktur multipel pada vertebra dan adanya penurunan volume tulang.4,9 Aktivitas tubuh yang kurang apalagi sejak usia muda cenderung menimbulkan osteoporosis. Orang yang pekerjaannya selalu dalam posisi duduk lebih sering menderita osteoporosis dibandingkan orang yang selalu sibuk dan sering bergerak. Wanita pasca menopause berumur 60 tahun sering kali disertai adanya osteoporosis.4,9 2. Pemeriksaan Densitometri Tulang DEXA (Dual Energy X-ray Absorbsimetry) masih merupakan pemeriksaan gold standart untuk mendiagnosis osteoporosis. Dengan bone mass densitometri atau bone mineral content suatu kelompok kerja WHO yang telah membuat suatu klasifikasi yang praktis sebagai berikut:1,2,4,8,9,20,33,37 BMD orang normal BMD diatas -1 SD rata-rata nilai BMD orang dewasa muda normal (T-score)

Universitas Sumatera Utara

BMD rendah osteopenia BMD antara -1 SD sampai -2,5 SD Osteoporosis BMD < -2,5 SD Osteoporosis Berat BMD -2,5 SD disertai adanya fraktur Klasifikasi tersebut di atas sebenarnya hanya ingin memberikan peringatan

bahwa derajat bone mineral density tertentu, seseorang menunjukkan resiko untuk mengalami fraktur. Semakin rendah densitas mineral tulang maka semakin besar resiko untuk mengalami fraktur.1,2,4,8,9,20,33,37 Tidak semua daerah, maupun rumah sakit di Indonesia dilengkapi dengan fasilitas DEXA dan jikapun ada biaya untuk pemeriksaan dengan alat ini cukup mahal. Dengan adanya hambatan tersebut di atas maka dicoba untuk mencari alternatif pemeriksaan yang mungkin lebih sederhana lebih murah dan tepat sebagai petunjuk adanya osteoporosis. Beberapa alat yang dipakai adalah:13,16,33,43 Quantitative Computed Tomography Peripheral QCT Ultrasonometry

Prinsip dasar Densitometri Penilaian dan pengukuran densitas tulang (Bone mineral density test) merupakan pemeriksaan yang bersifat kuantitatif. Densitas tulang dilaporkan dalam satuan mg/cm2. WHO membagi densitas tulang ke dalam : (a) lebih dari 833 mg/cm2 adalah normal. (b) antara 648-833 mg/cm2 adalah dimasukkan kedalam osteopenia, sedangkan (c) kurang dari 648 mg/cm2 adalah osteoporosis. Hasil pemeriksaan densitometri dapat dibaca dalam bentuk T-score.4,13,16,43 Selain untuk diagnosis awal osteoporosis, densitometri juga dapat

dipergunakan untuk follow up pasca pengobatan. Banyak metode yang telah

Universitas Sumatera Utara

diperkenalkan dan semuanya berada dalam ruang lingkup radiologi mulai dari pemanfaatan radio isotop (SPA dan DPA), X-ray (DEXA), CT scaning (QCT) clan bahkan yang terakhir adalah penggunaan ultrasonografi yang paling belakangan diakui oleh FDA, dan Bone Sonometer tahun 1998. Tehnik yang sering paling sering digunakan adalah dengan dual-energy x-ray absorptiometry (DEXA), dan tehnik ini lebih sensitif dan akurat dalam menilai densitas mineral tulang.4,13,16,43 Empat metode tersebut yang diukur adalah tingkat kepadatan mineral tulang (Bone mineral density). Pemeriksaan densitometri tersebut bersifat non invasif dengan akurasi dan presisi yang tinggi.44 Tipe pemeriksaan densitas mineral tulang.44 DEXA (Dual Energy X-ray Absorptiometry), mengukur tulang belakang, panggul atau total tubuh. pDEXA (peripheral Dual Energy X-ray Absorptiometry), mengukur

pergelangan, tumit. atau jari. SXA (single Energy X-ray Absorptiometry), mengukur pergelangan atau tumit QUS (Quantitative Ultrasound) menggunakan gelombang suara untuk mengukur densitas pada tumit dan lutut. QCT (Quantitative Computed Tomography), banyak digunakan pada pemeriksaan tulang belakang. pQCT (Peripheral Quantitative Computed Tomography) mengukur

persendian. RA (Radiographic Absorptiometry), menggunakan x-ray pada tangan dan metal kecil untuk menghitung densitas tulang.

Universitas Sumatera Utara

DPA (Dual Photon Absorptiometry), mengukur tulang belakang, panggul atau total tubuh.

SPA (Single Photon Absorptiometry), mengukur pergelangan.

a. Single Photon Absorptiometry (SPA) Alat ini memanfaatkan isotop yang dengan poton monoenergic biasanya 1125. Tulang yang dijadikan tempat pengukuran adalah tulang-tulang di perifer pada 1/3 distal os radius.10,13,35,39 Tidak sensitif untuk melihat perubahan pada tulang trabekular dimana destruksi pada tulang trabekular lebih tinggi dibanding tulang kortikal. Keuntungan utama SPA adalah relatif lebih mudah dan adekuat untuk melihat penurunan massa korteks tulang. Waktu yang diperlukan untuk pemeriksaan berkisar sekitar 10-15 menit, dengan tingkat presisi 1-2% clan paparan radiasi 2-5 mrem.10,13,35,39 b. Dual Photon Absorptiometry (DPA) Dengan alat ini tulang yang dinilai adalah tulang axial/sentral yaitu tulang vertebra lumbal. Berbeda dengan SPA, sistem ini memakai isotop 2 energi, yaitu dengan radio nuklir, Gadolinium-153. Dari banyak laporan, pengukuran dengan DPA, terlihat hasil lebih efektif untuk menentukan ada tidaknya osteoporosis pada kasus yang diperiksa. Metode ini mempunyai nilai presisi 1,1-3,7% dan akurasi 9097%. Mampu mengukur material radio-opak yang dilalui oleh sinar misalnya osteofit, perkapuran dalam aorta atau ligamen. Karena harganya yang mahal dan membutuhkan waktu yang lama dalam pemeriksaan, alat ini tidak digunakan untuk

Universitas Sumatera Utara

penjajakan rutin. Waktu peneraan alat ini 20-45 menit dengan paparan radiasi 5-10 mrem.10,13,35,39 c. Dual X-ray Absorptiometry (DEXA) DEXA merupakan metode gold standar untuk diagnosis osteoporosis. Kelemahan metode SPA dan DPA yang sumber energinya berasal dari radio isotop adalah ketidakstabilannya oleh karena sifat isotop yang dapat menurun setiap waktu ini tidak terdapat pada metode Xray.10,13,35,39 Salah satu keuntungan densitometer DEXA dibandingkan DPA antara lain, metode ini bisa mengukur dari banyak lokasi, misalnya pengukuran vertebral dan lateral, sehingga pengaruh bagian belakang corpus dapat dihindari sehingga presisi pengukuran lebih tajam. Keuntungan lainnya adalah paparan radiasi yang minimal, yaitu sebesar 3 mrads. Unit pengukuran densitas tulang dengan DEXA adalah densitas area (g/cm2).10,13,35,39 DEXA saat ini lebih banyak digunakan untuk penjajakan osteoporosis menggantikan DPA, karena presisi yang lebih tinggi (0,6-1,5%). Dengan adanya DEXA, maka banyak institusi radiologi yang menggantikan pesawat DPA-nya dengan pesawat DXA, apalagi diketahui bahwa dosis permukaan pada penderita lebih kecil dari pada pemeriksaan dengan DPA (2,5 m.rem, dibandingkan 5m.rem pada DPA). DEXA juga lebih sensitif dan akurat dalam menentukan densitas mineral tulang.10,13,35,39 d. Quantitative Computed Tomography (QCT) Quantitative CT densitometer mempunyai keunggulan dibandingkan pesawat yang lainnya. QCT densitometer dapat digunakan untuk mengukur densitas tulang

Universitas Sumatera Utara

dalam 3 dimensi, karena kemampuannya dalam melakukan pemeriksaan dengan irisan axial.13,39,42 Perbedaannya dengan pesawat CT Scan yang sudah ada, terletak pada perangkat lunak dan phantom kalibrasi standart yang tidak dipunyai pesawat CT Scan Imaging dan ini dapat diinstalkan. Phantom tersebut berisi cairan yang mengandung kalium fosfat. Akhir-akhir ini sudah ada perkembangan baru dari phantom ini yang terbuat dari bahan solid dan mengandung kalsium. 13,39,42 Akurasi dan presisi pengukuran densitas tulang dengan QCT sangat dipengaruhi oleh ukuran tubuh penderita, kurus atau gemuk. Keterbatasan penggunaan pesawat ini adalah biaya yang tinggi sehingga biaya pemeriksaan perpenderita lebih mahal dibandingkan dengan pesawat SPA, DPA atau DEXA. Paparan radiasi pada penderita sekitar 25 mrem. 13,39,42 Pemeriksaan dengan QCT diperlukan dosis radiasi yang tinggi dengan paparan radiasi pada penderita sekitar 25 mrem. Keterbatasan penggunaan alat ini adalah dosis radiasi yang tinggi dan memerlukan teknik yang canggih dan mahal. Waktu yang dibutuhkan untuk peneraan 10-20 menit dengan tingkat presisi 3-15% ( rata-rata 7%) dan paparan radiasi 100-1000 mrem. 13,39,42 e. Bone Sonometer (Quantitative Ultra Sound / QUS) Pesawat sonografi pada densitometri ini tidak berbeda dengan pesawat USG yang biasa kita kenal pada pemeriksaan abdomen atau obstetric. 13,39,42 Frekwensi gelombang suara yang dipergunakan sekitar 0,2 sampai 0,5 MHz (bandingkan dengan USG yang biasa dipakai untuk pemeriksaan abdomen atau obstetri, yaitu 3,5 MHz dan untuk payudara sekitar 5-7,5 MHz), berarti panjang

Universitas Sumatera Utara

gelombang makin panjang dengan daya tembus makin dalam. Dengan USG pengukuran densitas mineral tulang dilaksanakan dengan cara yang tidak berbahaya, relatif murah, mudah dan tidak memerlukan radiasi. Dengan

ultrasonografi ini dapat diukur densitas mineral pada tulang-tulang perifer seperti tumit, tempurung lutut, jari dan tulang tibia. 13,39,42

Gambar 1. Quantitative Ultra Sound / QUS Penggunaan USG pada densitometri ini baru diakui oleh FDA pada tahun 1998 yang berarti layak pakai sebagai alat pemeriksaan untuk osteoporosis. Dibandingkan dengan QCT, alat ini jauh lebih praktis, karena tampilan alat portable dan biaya pemeriksaan yang lebih murah, hampir tanpa efek radiasi. Pemakaian densitometer sebagai alat pemeriksaan untuk penjajakan osteoporosis, di Amerika baru direkomendasikan untuk kaum wanita, karena osteoporosis masih jarang pada kaum pria. 13,39,42 Salah satu metode yang lebih murah dengan menilai densitas masa tulang perifer menggunakan gelombang suara ultra yang menembus tulang dinilai atenuasi kekuatan dan daya tembus malewati tulang dengan ultrasound broad band dan

Universitas Sumatera Utara

kekakuan (stiffines) dan tanpa ada resiko radiasi. Adanya elastisitas tulang terbukti dengan adanya kecepatan tembus gelombang dan kekuatan tulang berkaitan dengan atenuasi ultrasound 3,11 Pemeriksaan ini merupakan suatu metode yang mempunyai ,keuntungan tidak hanya gampang dibawa bawa tetapi juga tidak ada radiasi ukuran kecil, pengukuran cepat dan relatif murah. Lokasi pemeriksaan pada daerah sedikit jaringan lunak yaitu dilakukan pada tulang calcaneus tibia dan bisa juga pada jari tangan. Parameter - parameter diatas diketahui berkurang pada pasien osteoporosis dan yang lebih penting parameter sonografi dapat merupakan prediktor resiko fraktur vetebra. Alat ini mempunyai tingkat akurasi 20%.43,44,52 Densitas tulang terbaca sebagai nilai T-score . Beberapa hal perlu diketahui dalam menganalisa hasil skrening densitometer, diantaranya: Pengertian T-Score, keabsahan hasil skrening dengan interpretasi hasil.43,44,52 T-Score Merupakan nilai perbandingan kandungan densitas mineral tulang seseorang bila dibandingkan dengan nilai puncak optimalisasi pembentukan masa tulang (peak bone mass), yang lazimnya tercapai pada usia 30-35 tahun.43,44,52 WHO menetapkan batasan nilai sebagai berikut :3,43,44,52 Kategori Diagnostik Normal Osteopenia Osteoporosis (tanpa fraktur) Osteoporosis berat (dengan fraktur) T-score T > -1 SD -2,5 < T <-1 SD T < -2.5 SD T -2.5 SD + Fraktur

Universitas Sumatera Utara

Berdasarkan penelitian pada sejumlah wanita Vietnam yang dilakukan oleh Vu Thi Thu Hien dkk, AUE digunakan sebagai screening awal untuk menentukan diagnosis osteoporosis.45 2.2. KLIMAKTERIUM 2.2.1. TAHAPAN KLIMAKTERIUM Kilmakterium adalah tahap awal penurunan fungsi ovarium, yang ditandai dengan menstruasi yang tidak teratur dengan dijumpai gejaia vasomotor. Sebuah kepustakaan menyebutkan bahwa masa klimakteriurn berlangsung selama 30 tahun (usia 35-65 tahun), dan dibagi menjadi 3 bagian untuk kepentingan klinis, yaitu:,3,4,8 1. Klimakterium awal (35-45 tahun): Pada masa ini mulai terjadi keluhan gangguan haid oleh karena kadar esterogen mulai rendah. 2. Masa perimenopause (46-55 tahun): Terbagi pada tahap pramenopause (umur 45-50), menopouse (umur 50 tahun), postmenopause (umur > 55 tahun) pada masa ini sudah dijumpai keluhan klinis defiiseiensi estrogen pada vasomotor, flour albus, dispareunia, osteopenia, dan osteoporosis. 3. Klimakterium akhir ( 56-65 tahun): Pada masa ini didapati kadar estrogen yang sangat rendah sampai tidak ada, dengan ancaman masalah jantung, aterotrombosis, serta fraktur oleh karena osteoporosis.

2.3. PERUBAHAN HORMON ESTROGEN Perubahan pada hipotalamus berperan pada siklus menstruasi yang teratur menjadi tidak teratur dapat dialami wanita dalam dua hingga delapan tahun sebelum

Universitas Sumatera Utara

terjadinya

menopause.

Selama

masa

tersebut,

folikel

indung

telur,

yang

mematangkan ovum, akan mengalami tingkat kerusakan yang semakin cepat hingga jumlah cadangan folikel akan habis. Penurunan kadar Inhibin B (INH-B) yang rnerupakan protein dimeric yang merefleksikan penurunan jumlah folikel ovarium mengakibatkan meningkatnya kadar FSH (Follicle Stimulating Hormone) mencapai 20 kali. Tanda awal peningkatan kadar hormon FSH yang diukur pada pada fase folikular siklus menstruasi lebih tinggi dibandingkan masa reproduktif wanita, efek penurunan hormon steroid ovarium dan peningkatan GnRh akan juga meningkatkan LH (Lutheineizing Hormon) 3-5 kali.8,34,35,38 Estrogen utama yang dihasilkan oleh wanita sebelum menopause, disebut Estradiol (E2) merupakan estrogen aktif yang sering disebut 17-estradiol salah satunya bertungsi mengatur siklus dari haid. Sedangkan Estron (E1) yang dibentuk oleh ovarium sesudah menopause berasal dari lemak tubuh. Pada masa pramenopause Estron (E1) dihasilkan oleh ovarium akan diubah ke bentuk aktif menjadi Estradiol (E2), oleh karena ovarium masih berfungsi dengan baik. Aktifitasnya sama seperti Estradiol (E2), dan berasa! dari konversi androstenodion yang diproduksi kelenjar adrenal dengan asal utama dari jaringan adiposa. Kadar androgen juga akan menurun sektar 50 % tetapi tidak sebesar penurunan kadar estrogen. Pada masa menopause maupun postmenopouse, Estradiol (E2) ini akan turun kadarnya sampai 90% mengakibatkan atresia folikel. 8,34,35,38 Kadar testoteron turun sampai 30% secara nyata selama pramenopause. Sebaliknya kadar progesteron sangat menurun selarna postmenopause, bahkan jauh sebelum terjadinya perubahan-perubahan pada estrogen atau testosteron dan ini merupakan hal yang paling penting bagi kebanyakan wanita. Meskipun reproduksi tidak lagi merupakan tujuan, hormon reproduksi tetap memegang peran

Universitas Sumatera Utara

yang penting. Estrogen dan androgen (seperti halnya testoteron) adalah penting, untuk mempertahankan tulang yang sehat dan kuat. 8,34,35,3

Universitas Sumatera Utara