MIXING

Formulasi Teknologi Sediaan Padat

Introduction
Pencampuran didefinisikan proses di mana dua atau
lebih komponen dalam kondisi campuran terpisah
atau kasar diperlakukan sedemikian rupa sehingga
setiap partikel dari salah satu bahan terletak sedekat
mungkin dengan partikel bahan atau komponen lain.

Proses utama pada pencampuran adalah

penyisipan antar partikel jenis yang satu
diantara partikel jenis yang lain (atau beberapa
jenis bahan yang lain).

Pencampuran yang optimum merupakan prasyarat

utama dalam produksi sediaan padat yang
melibatkan pencampuran serbuk dan sangat
menentukan keseragaman kandungan obat.
 TUJUAN P E N C A M P U R A N
• Untuk memastikan bahwa terdapat
keseragaman komposisi diantara bahan
yang dicampur.
• Untuk memulai atau meningkatkan reaksi
fisika atau kimia misalnya difusi, disolusi dll.
Umumnya pencampuran dilakukan untuk
memperoleh jenis produk berikut :

 Bila dua cairan atau lebih yang dapat bercampur

→“true solution”.
 Bila dua cairan yang tidak bercampur + zat
pegemulsi → emulsi.
 Bila padatan dilarutkan dalam pelarut → larutan.
 Bila padatan yang tidak larut dicampur dengan suatu
cairan→ suspensi.
 Bila padatan atau cairan dicampur dengan basis
semipadat → salep atau supositoria.
Parameter yang mempengaruhi keefisienan pencampuran:

1. Parameter partikel :
.Ukuran partikel

.Bentuk partikel

.Distribusi ukuran partikel

.Densiti partikel

.Kohesifitas

.Higroskopisitas

.Kekerasan

2. Tipe mixer :
.Kecepatan

.Waktu

.Volume batch

.Putaran

.Kekerasan

3. Kecendrungan memisah (segregasi) dari masing masing komponen

berdasarkan perbedaan densitinya
 Tingkat pencampuran serbuk yang berbeda :
a. Segregasi sempurna. b. Campuran ideal atau perfect mix. c. random mix
Tipe C a m p u r a n
1. Free flowing mixtures
Sifat serbuk yang mudah mengalir adalah karakteristik
minimal yang harus dimiliki lubrikan. Serbuk ini akan
mengalami segregasi setelah proses pencampuran, partikel
akan bergerak perlahan dan independen tergantung gaya
interpartikulatnya. Serbuk yang mudah mengalir ini harus
disimpan dalam kantong polyethylene dan divakum sebelum
disegel.
2. Cohesive mixtures
Campuran ini menunjukkan sifat “stick-slip” dan tidak mudah
mengalir. Partikel akan di pecah dan diredistribusikan
kedalam sistem untuk menghasilkan campuran yang
memuaskan. Beberapa parameter yang mempengaruhi
campuran cohesive adalah kelembaban, muatan
elektrostatik, gaya van der waals dan jembatan padat antar
partikel.
3. Ordered mixtures
Bila salah satu konstituen campuran serbuk ditambahkan
kedalam fine, partikel yang berukuran besar akan
mengadsorb partikel yang lebih kecil
 ORDERED
MIXING

(Campuran interaktif) adalah

campuran yang sedemikian
homogen yang dimana dua
komponen menempel satu sama
lain untuk membentuk suatu unit
atau granul (Hersey, 1975)
 Jenis C a m p u r a n
1. C a m p u r a n P o s i ti f
terbentuk bila dua atau lebih gas atau cairan yang
dapat bercampur, dicampurkan dengan cara proses
difusi. Da la m hal ini tidak dibutuhkan
energi selama pembentukan larutan.
2. C a m p u r a n N e g a t i f
terbentuk bila padatan yang tidak larut dicampur
dengan sebuah pelarut yang akan me mb en tu k
suspensi atau ketika dua cairan tidak bercampur
dicampurkan untuk me mb e n tu k sebuah emulsi.
Campuran ini lebih sulit untuk menyiapkannya dan
memerlukan tingkat pencampuran yang lebih tinggi
dengan bantuan kekuatan eksternal karena terdapat
kecenderungan dari komponen campuran ini untuk
me m isa h kecuali bila terus diaduk.
3. C a m p u r a n N e t r a l
Banyak produk farmasi seperti pasta, salep dan
serbuk campur adalah contoh campuran netral.
Komponen produk ini tidak memiliki daya tarik
menarik antar komponen campuran.
Kondisi Pencampuran
haruslah memiliki ruang yang cukup luas untuk
menampung padatan yang akan dicampur.
Penumpukan padatan pada wadah yang
sempit akan menurunkan efisiensi
pencampuran.
 Mekanisme pencampuran, mixer harus
mempunyai gaya geser yang cocok untuk
menghasilkan pencampuran lokal dan gerakan
konvektif yang memastikan bahwa material
bulk melewati seluruh bagian.
 Waktu pencampuran, pencampuran harus
dilakukan dalam waktu yang sesuai, karena
tingkat pencampuran akan dicapai bila
mendekati keseimbangan dengan nilai yang
terbatas. Oleh karena itu, ada waktu optimal
untuk pencampuran untuk setiap situasi
tertentu, kita juga harus mencatat bahwa
kondisi kesetimbangan dapat saja
menghasilkan pencampuran yang tidak
terlalu homogen
M e k a n i s m e p e n c a m p u r a n zat p a d a t
:
1. C onvec tive m i x i n g : selama
convective mixing terjadi perpindahan
sekelompok partikel dalam jumlah
besar dari satu bagian powder bed ke
bagian yang
lain. Convective mixing disebut
sebagai pencampuran makro.
2. S h e a r m i x i n g : Selama shear
mixing terbentuk gaya geser
dalam massa bahan dengan
menggunakan agitator arm atau blast
of air.
3. Diffusive m i x i n g : Selama diffusive
mixing, bahan-bahan dalam posisi
miring sehingga gaya gravitasi
menyebabkan lapisan atas
 Peralatan
T up
meb l in
n gcma
i xm
er p
/ bu
l e nrda
e rn :
Digunakan untuk pencampuran serbuk
yang mengalir bebas . Ada banyak desain
yang berbeda dari tumbling mixer,
misalnya mixer double-cone, mixer twin-
shell, cube
ixermixer, m dan
Y – cone m mixer
dru
Peralatan pencampuran :
Intermediate Bu lk Containers

digunakan sebagai mixer dan hopper

untuk tablet dan kapsul.
 V CONE BLENDER
 A d a d u a jenis : t a n p a p i s a u
pencampur dan y ang
memiliki
 Kapasitas mixer : kecil 20 kg dengan
kecepatan rotasi 35 rpm, besar
kapasitas 1 ton dengan kecepatan
rotasi 15 rpm
 Untuk proses pencampuran solid- solid
karena memiliki keuntungan : bentuk
sederhana, mudah dibersihkan, dan
memiliki kapasitas besar.
 Mixer jenis ini tidak sesuai untuk
partikel yang sangat halus dan untuk
mencampur partikel- partikel yang
perbedaan ukuran partikelnya besar.
 TUMBLING
 Kecepatan 30-100rpm

pri nsi p t u mb l i n g .
 M i x e r tipe ini memiliki
k o n s t r u k s i ‘jacket’ u n t u k
p e ma n a s a n dan pendinginan.
 D o u b l e c o n e blender m u d a h
d i be r s i hk an d a n p e r a w a t a n n y a
mu dah juga bisa digunakan
u n t u k p r o d u k s i s k a l a besar.
 M i x e r ini t i dak s e s u a i u n t u k
partikel y a n g s a n g a t h a l u s
dan untuk mencampur
partikel- partikel y a n g
perbedaan ukuran
partikelnya besar.
 Peralatan p e n c a m p u r a n :
Mixer–granulator ke cepatan tinggi
 Agitator Mixers (Mixer Agitator)

Nautamixer ;
 Pencampuran dilakukan dengan rotasi pisau
helical secara hemispherical, terdiri dari
bejana kerucut yang pada bagian dasarnya
ada sekrup yang memutar, yang dikaitkan
pada lengan pemutar di ujung atas alat.
Sekrup ini akan membuat bahan naik ke
atas, kemudian setelah itu jatuh kembali ke
bawah. Mixer tipe ini menggabungkan mekanisme
konveksi dan shear dan mekanisme difusi
Na u t am ixe r

spots” yang sulit untuk

 Kelem ahan : “ dead
dihilangkan dan aksi shearing yang disebabkan oleh
pergerakan pisau yang tidak cukup untuk
menghancurkan agregat-agregat obat.
 Mixer tipe ini digunakan untuk mencampur bahan
yang sulit mengalir dan menyebabkan segregasi
lebih kecil dibandingkan dengan tumbling mixer.
Peralatan pencampuran :

Mixer–granulator ke cepatan tinggi

 Agitator Mixers (Mixer Agitator)
R i b b o n mixer ;
 Mekanisme pencampuran mixer jenis ini adalah
shear oleh pisau yang bergerak. Kecepatan
shear yang tinggi efektif dalam menghancurkan
gumpalan dan agregat. Mekanisme konveksi
juga terjadi ketika alas serbuk naik dan dan
serbuk tercurah ke bagian bawah wadah.
 Ribbon mixer terdiri dari pisau (blades) yang
memiliki lipatan kiri dan kanan. Yang terhubung
dengan pengatur kecepatan.
R i b b o n mixer
 Ribbon mixer digunakan untuk mencampur
padatan yang sangat halus, massa padat yang
basah, padatan yang lengket dan plastis.
Biasanya digunakan untuk pencampuran cair-
padat dan pencampuran padat-padat.
 Keuntungan dari mixer jenis ini adalah memiliki
baffle yang bisa meningkatkan shear, sehingga
agregat-agregat akan bergesekan dan hancur.
 Peralatan p e n c a m p u r a n :
Mixer–granulator ke cepatan tinggi
 Barrel type mixer
Mixer tipe ini digunakan untuk pencampuran serbuk
kering atau granul dalam jumlah yang kecil. Keuntungan
dari mixer tipe ini adalah adanya baffle yang berguna
untuk pencampuran kering dan basah. Kelemahan
mixer ini adalah membutuhkan ruangan yang tinggi
untuk pemasang annya dan pembersihannya sulit.
Peralatan p e n c a m p u r a n :
Mixer–granulator ke cepatan tinggi
 Mixer type zigzag
Mixer tipe zigzag digunakan untuk pencampuran
serbuk atau granul. Mixer tipe ini mudah
dioperasikan, dan bisa digunakan untuk produksi
skala besar. Tetapi mixer ini membutuhkan ruangan
yang tinggi untuk pemasangannya dan
pembersihannya sulit. Mixer ini tidak cocok untuk
sistem partikulat yang sangat halus atau bahan
tambahan dengan
kel yang besar perbedaan distribusi
karena tidak mempunyaiukuran
sh
parti cukup besar.
ear
yang
SEGREGASI

(D E M I X I N G )
 SEGREGASI / DEMIXING
•Pemisahan
• adalah efek berlawanan dari pencampuran,
campuran dapat berubah dari acak menjadi non-acak, atau
campuran acak (random-mix) mungkin tidak pernah tercapai.
•Pemisahan akan menyebabkan peningkatan variasi
konten dalam
• sampel yang diambil dari campuran dan
dapat menyebabkan batch gagal dalam uji keseragaman
kandungan.
•Pemisahan muncul karena campuran serbuk ditemui
hampir tidak
• tersusun dari satu ukuran partikel berbentuk
bola, tetapi mengandung partikel yang berbeda dalam
ukuran, bentuk, dan kepadatan.
•Variasi ini berarti bahwa partikel akan cenderung
berperilaku berbeda ketika dipaksa untuk bergerak dan
cenderung untuk berpisah. Partikel yang menunjukkan
sifat yang mirip cenderung untuk berkumpul bersama-
sama, memberikan daerah di dasar serbuk yang memiliki
konsentrasi yang lebih tinggi dari komponen tertentu.
Pemisahan ini lebih mungkin terjadi, atau mungkin terjadi
pada tingkat tertentu.
 PENYEBAB SEGREGASI / DEMIXING

Efek U k u r a n Partikel
• Merupakan penyebab utama segregasi, partikel yang
lebih kecil cenderung jatuh melalui rongga antara
yang lebih besar dan pindah ke bagian bawah massa.
Hal ini dikenal sebagai segregasi perkolasi (percolation
•
segregation).
 Perkolasi dapat terjadi setiap kali dasar serbuk
mengandung partikel dengan ukuran yang berbeda
yang terganggu sedemikian rupa sehingga terjadi
penyusunan ulang pada partikel, misalnya selama
getaran, pengadukan atau penuangan.
Ef ek k e r a p a t a n partikel
• Jika komponen terdiri dari kerapatan yang
berbeda, bahan yang lebih rapat
memiliki kecenderungan untuk bergerak ke bawah
bahkan jika ukuran partikel hampir sama.
PENYEBAB SEGREGASI / DEMIXING

Efe k b e n t u k partikel
• Partikel berbentuk bola menunjukkan segi terbesar
dan
• oleh karena itu lebih mudah dicampur , tetapi
mereka juga lebih mudah memisah daripada partikel
non - bulat .
Partikel non-bulat memiliki luas permukaan yang
lebih besar dan rasio berat (luas permukaan spesifik)
yang akan cenderung menurunkan segregasi
dengan meningkatkan efek kohesif (kontak dengan
luas permukaan yang lebih besar ), tetapi juga
akan meningkatkan kemungkinan 'dusting out '.
 M e k a n i s m e u t a m a terjadinya segregasi
dalam campuran serbuk
• Perkolasi, pada serbuk akan bekerja gaya gravitasi
yang menyebabkan partikel yang berukuran kecil
akan berpindah ke rongga antara partikel yang
berukuran lebih besar, hal ini terjadi bila terdapat
perbedaan dalam hal ukuran partikel.
Vibrasi
• atau getaran, setelah serbuk mengalami
getaran partikel yang berukuran lebih kecil akan
bergerak perlahan dibawah partikel yang lebih besar
dan ini akan menimbulkan pemisahan dari partikel
yang berbeda ukuran.
Transportasi,
• selama transportasinya serbuk akan terus
mengalami percepatan dan perlambatan karena
perbedaan lintasan partikel dengan perbedaan massa
dan atau ukuran, partikel ini akan terpisah selama
transportasi. Kondisi yang sama akan terjadi pada
serbuk yang dituang menjadi suatu tumpukan, partikel
yang lebih berat akan berguling keluar tumpakan
sedangkan partikel yang lebih kecil akan berada
ditengah tumpukan.
Pendekatan Yang Dapat
Digunakan
Untuk Memperbaiki Pemisahan /
Segregasi
 Pemilihan fraksi ukuran partikel ( misalnya d enga n p eng a ya ka n untuk
meng ha luska n atau menghila ngkan
g u m p a la n ) untuk m e m b u a t obat d an b a han ta m b a h a n d a l a m rentang
ukuran partikel y a n g sa ma .
 Penghalusan komp onen ( pengura nga n ukuran ) baik untuk
meng ur a ng i rentang ukuran partikel ( ini m ung kin perlu diikuti oleh
tahap p eng a ya ka n untuk mengha luska n b a ha n ) atau untuk
m em a sti ka n ba hw a s e m u a partikel di b a wa h sekitar 3 0 µ m atau di
m a n a p a d a ukuran ini tidak m e n y e b a b k a n m a s a l a h serius (tapi
mungkin da p at m e nim b u lk a n agregasi (pengumpulan ).
 Mengontrol proses kristalisasi se l a m a produksi obat / ba ha n ta mb a ha n
untuk m e m b e r i k a n kom p onen bentuk partikel kristal tertentu atau
d a l a m ukuran partikel rata-rata
 Pemilihan eksipien y a ng memiliki kepadatan y a ng ha mpir s a m a
d eng a n komp onen aktif
LANGKAH YANG DILAKUKAN UNTUK
MEMPERBAIKI SERGREGASI
 Granulasi dari campuran serbuk ( perbesaran ukuran )
sehingga sejumlah besar partikel yang berbeda akan
merata di setiap pemisahannya menjadi 'unit' /
granul.
 Mengurangi getaran atau perpindahan serbuk
setelah pencampuran
 Gunakan mesin filling yang menggunakan hopper
agar waktu tinggal serbuk diminimalkan
 Gunakan peralatan di ma na beberapa proses dapat
dilakukan tanpa memindahkan campuran, misalnya
fluidized-bed drier atau high speed granulator
mixer untuk pencampuran dan granulasi;
 Membuat campuran “ordered mixing”.
 Mixing
Guidelines :
• Gunakan waktu yang cukup dalam
pencampuran untuk memastikan
bahwa polimer benar-benar terhidrasi
sebelum menambahkan komponen
formulasi tambahan.
Pencampuran yang berlebihan atau tidak
• tepat selama dispersi dapat menyebabkan
udara terperangkap, variasi viskositas,
dan/atau ketidakstabilan formulasi. Udara
terperangkap dapat diminimalkan dengan
menggunakan variable drive motor. Setelah
polimer terdispersi, udara yang terperangkap
dapat diminimalkan dengan
reposisi impeller dan mengurangi kecepatan
pencampuran. Biarkan dispersi asam untuk
melepaskan gelembung udara yang
terperangkap
 Mix ing Guidelines :
• Setiap pencampuran intensitas tinggi
yang diperlukan harus diselesaikan
sebelum netralisasi.
Hindari pencampuran high
shear dengan Waring blender atau rotor-
• stator homogenizers. Pencampuran seperti itu
dapat menggeser polimer dan menghasilkan
kehilangan fungsionalitas permanen.
Jika busa persisten dihasilkan, busa tersebut
dapat hilang dengan merusak polimer
• secara parsial dengan penambahan asam
dengan kadar yang sangat rendah sebelum
menetralisir dispersi dengan basis yang
cocok. Asam klorida atau fosfat memiliki
efektivitas sebesar 0,5% dari berat polimer
yang digunakan