Para Reseptor Asetilkolin nikotinat sebagai Sasaran Pengembangan Obat antidepresan

Suatu daerah baru yang penting dari pengembangan obat antidepresan melibatkan menargetkan reseptor asetilkolin nikotinat (nAChR). Reseptor ini, yang didistribusikan secara luas di daerah otak yang terkait dengan depresi, juga terlibat dalam proses-proses penting lainnya yang relevan dengan depresi, seperti stres dan peradangan. Dua golongan obat yang nAChRs target dapat secara luas dibagi menjadi mecamylamine-dan cytisine berbasis senyawa. Obat ini mungkin mengerahkan efek mereka melalui antagonisme di 42 nAChRs, dan data praklinis kuat mendukung kemanjuran antidepresan kedua kelas ketika digunakan bersama dengan antidepresan utama lainnya (misalnya, monoamine reuptake inhibitor). Meskipun data klinis tetap terbatas, hasil awal di daerah ini merupakan argumen menarik untuk evaluasi lebih lanjut dari nAChR sebagai target untuk pengembangan obat masa depan antidepresan. 1. Pengenalan Depresi adalah salah satu penyakit kejiwaan yang paling umum di dunia dan memiliki dampak kesehatan masyarakat yang signifikan. Meskipun banyaknya obat yang tersedia, pasien yang terkena banyak yang tidak mencapai lega. Dalam studi terbesar kemanjuran komparatif pengobatan antidepresan, Pengobatan Alternatif untuk sequencing dari Meringankan Depresi (STAR * D) [1], sekitar setengah dari pasien yang menerima pengobatan awal dengan antidepresan menjawab, tetapi hanya mencapai remisi ketiga, dan sampai sepertiga pernah mencapai remisi meskipun beberapa percobaan dari berbagai obat dan kombinasi. Sebagian besar obat antidepresan digunakan dalam * STAR D langsung meningkatkan ketersediaan sinaptik dari monoamina, sering melalui reuptake inhibisi. Jelas, intervensi baru dan lebih baik yang memanfaatkan mekanisme baru tindakan yang diperlukan. Asetilkolin reseptor nikotinat (nAChR) modulasi adalah daerah dengan janji yang signifikan untuk pengembangan obat masa depan antidepresan. Literatur nAChR dibangun berdasarkan studi dari tahun 1970 yang maju sebuah teori kolinergik depresi, di mana sinyal kolinergik yang berlebihan dapat menyebabkan gejala depresi. Daerah penelitian sebagian besar ditinggalkan karena masalah tentang keamanan dan tolerabilitas senyawa tersedia pada saat itu. Baru-baru ini, dengan pengembangan molekul baru yang menargetkan sistem ini, bunga yang signifikan dalam sifat antidepresan dari nAChR modulasi telah muncul kembali. Tulisan ini membahas tentang literatur yang tersedia tentang penggunaan modulator nAChR untuk mengobati depresi, membangun laporan sebelumnya [2]. Penggunaannya untuk indikasi lain, seperti berhenti merokok dan peningkatan kognitif, telah dibahas di tempat lain [3-6]. 2. Para Lubang nikotinat Asetilkolin Dalam kemampuan bersama mereka untuk menanggapi mengikat asetilkolin, nAChRs secara fungsional terkait dengan reseptor asetilkolin muscarinic (mAChRs). Namun, sedangkan mAChRs mengaktifkan saluran ion melalui G-protein kopling, nAChRs adalah saluran ligandgated ion dan afinitas pameran untuk nikotin serta asetilkolin. NAChRs Activated menyebabkan masuknya kation, yang mempengaruhi polaritas membran dan air terjun utusan intraselular [7]. nAChRs didistribusikan di seluruh kedua sistem saraf perifer dan sentral, meskipun fokus di sini adalah pada sistem saraf pusat (SSP) nAChRs. Dibentuk dari lima unit pentameric, nAChRs dapat dikategorikan sebagai afinitas tinggi atau rendah. Tinggi afinitas nAChRs adalah heteromers dari -dan -subunit, yang antagonized oleh senyawa, seperti dihidro--erythroidine dan mecamylamine dan dirangsang oleh dosis rendah dari Varenicline agonis 42 parsial.

Rendah afinitas nAChRs, di sisi lain, adalah homopentamers dan antagonized oleh bungarotoxin dan methyllycaconitine [7]. SSP nAChRs secara luas didistribusikan ke seluruh daerah otak yang berhubungan dengan depresi, seperti daerah tegmental ventral, coeruleus lokus dan nukleus raphe dorsal. Tindakan utama mereka adalah pemikiran yang akan dalam regulasi sistem neurotransmitter lainnya [8], terutama dopamin, melalui langsung [9] dan efek tidak langsung [7, 10-13], dan n-metil-Daspartat (NMDA) glutamatergic sistem [14]. nAChRs juga terlibat dalam sistem neurobiologis lain yang dysregulated dalam depresi, seperti sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal. nAChRs ditemukan di terminal presinaptik dari corticotropin-releasing faktor neuron (CRF) [15], dan antagonis nAChR dapat memblokir CRF rilis [16]. Demikian pula, nAChRs muncul untuk memainkan peran dalam peradangan, yang adalah subjek dari peningkatan minat berkaitan dengan depresi [17]. nAChRs mengatur apa yang disebut kolinergik ascending anti-inflamasi jalur, di mana aktivasi saraf vagus mengurangi peradangan melalui aktivitas makrofag perifer menurun dimediasi melalui 7 nAChRs [18, 19]. 3. nAChRs dan Depresi: Efek antidepresan dari Nikotin Nikotin, ligan nAChR klasik, telah terbukti memiliki sifat antidepresan dalam kedua studi praklinis dan klinis. Dalam tikus, beberapa penelitian administrasi nikotin telah mengidentifikasi antidepresan seperti efek selama uji berenang paksa (FST) dan uji ekor suspensi (PPD) [20-23], dua model praklinis digunakan untuk menyelidiki efek antidepresan potensi calon senyawa [24, 25]. Melengkapi eksperimen ini, studi klinis telah menunjukkan bahwa nikotin transdermal dapat meningkatkan mood baik perokok tertekan [26] dan bukan perokok [27]. Efek antidepresan dari nikotin dianggap karena aktivasi awal nAChR, diikuti dengan desensitisasi cepat yang mengarah ke jangka panjang antagonisme [28-32]. 4. Penargetan nAChRs untuk Depresi Sebagian besar penelitian menargetkan nAChRs untuk depresi telah difokuskan pada beberapa senyawa induk dan turunannya. Kedua senyawa utama dievaluasi sampai saat ini adalah mecamylamine, antagonis nAChR nonspesifik, dan tanaman alkaloid cytisine, yang telah diteliti untuk efek pada 42 nAChRs. Bagian berikut yang diselenggarakan oleh senyawa induk, dimulai dengan diskusi tentang penggunaan literatur praklinis mendukung untuk depresi, kemudian diikuti oleh bukti klinis, jika tersedia. 5. Mecamylamine Mecamylamine merupakan antagonis nonselektif dan nonkompetitif di nAChRs. Berasal dari camphene, mecamylamine pertama kali dikembangkan pada tahun 1950 dan digunakan secara klinis sebagai agen antihipertensi [33], meskipun penggunaannya dibatasi oleh efek samping antikolinergik pada dosis terapeutik. Setelah studi klinis awal yang menunjukkan khasiat untuk mecamylamine dalam menambah kemanjuran antidepresan utama [34], sejumlah studi praklinis dievaluasi penggunaannya pada hewan model depresi. Popik dkk. [35] pertama menunjukkan bahwa mecamylamine, dikombinasikan dengan imipramine antidepresan trisiklik (TCA) atau selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) citalopram, waktu imobilitas membaik selama FST tersebut. Studi ini juga meneliti dihydrobetaerythiodine, sebuah 42 selektif nAChR antagonis, yang meningkatkan antidepresan seperti imipramine efek. Penelitian lain secara konsisten menunjukkan bahwa rasemat mecamylamine dapat meningkatkan kinerja pada FST atau PPD,

baik sendiri [36-39] atau dalam kombinasi dengan antidepresan utama [20, 37]. Administrasi senantiomer dari mecamylamine, s-mecamylamine, juga menghasilkan peningkatan dalam tes keputusasaan FST dan perilaku [40]. Efek ini didorong oleh antagonisme di nAChR 42, sebagai KO tikus untuk subtipe spesifik dari nAChR tidak menunjukkan efek mecamylamine administrasi [37]. Sementara sebagian besar penelitian ini adalah positif, temuan negatif dilaporkan oleh Andreasen dan Redrobe [20]. Mereka tidak menemukan efek mecamylamine bila digunakan sendiri atau dalam kombinasi dengan citalopram; citalopram hanya memiliki efek yang signifikan pada kinerja FST (Tabel 1). tab1 Tabel 1: Bukti untuk MEC / S-MEC di mouse model depresi. Studi-studi praklinis meletakkan dasar untuk uji klinis lebih lanjut dari mecamylamine sebagai agen menambah untuk pengobatan depresi. Shytle dkk. [34] pertama menunjukkan bahwa mecamylamine gejala depresi baik dan mudah marah pada anak dan remaja dengan gangguan Tourette, kondisi neuropsikiatri ditandai dengan tics fisik dan vokal ganda (yakni, gerakan motor stereotip atau vokalisasi) [41]. George et al. [42] selanjutnya melakukan sebuah 8-minggu, double-blind, placebo-controlled trial dari augmentasi mecamylamine, administrasi mecamylamine 10 mg / hari augmentasi untuk pasien dengan setidaknya gejala depresi moderat yang telah di SSRI selama 3 bulan dengan sedikit atau tak ada jawaban. Para peneliti tambahan hipotesis bahwa perokok akan memiliki respon yang lebih kuat untuk mecamylamine, sebagai nAChRs diperkirakan akan diregulasi pada perokok kronis karena diri-administrasi nikotin [43]. Secara keseluruhan, augmentasi mecamylamine menghasilkan peningkatan signifikan dalam gejala depresi dibandingkan dengan plasebo. Berbeda dengan hipotesis para peneliti, ada sebuah tren (

= 0 . 0 6

) Untuk tidak merokok pasien memiliki respon yang lebih besar dari perokok, menunjukkan bahwa mecamylamine mungkin lebih manjur dalam kelompok pertama. Uji komersial yang lebih besar dari rasemat mecamylamine dan s-mecamylamine sebagai agen augmentasi untuk depresi yang kemudian dilakukan. Sementara hasilnya tidak dalam domain publik, hasil dari sidang mecamylamine rasemat dilaporkan positif, dan tahap II hasil untuk smecamylamine juga dilaporkan positif, dengan efek ukuran besar [6]. Namun, laporan awal dari, besar, percobaan multicenter double blind fase III gagal memenuhi endpoint utama dari peningkatan yang signifikan dalam gejala depresi [44]. Mungkin ada banyak alasan untuk ini

hasil negatif, termasuk masalah berbeda kemanjuran pada perokok dibandingkan bukan perokok. Pengaruh budaya juga mungkin telah mempengaruhi langkah-langkah percobaan hasil klinis, sebagai tahap II studi selesai sebagian besar di India dan, pada tingkat lebih rendah, Amerika Serikat, sedangkan fase III penelitian dilakukan di negara Eropa. Karena studi ini tidak dalam domain publik, sulit untuk mengevaluasi kemungkinan penjelasan untuk hasil negatif, dan akan tampak prematur untuk mengabaikan efek antidepresan potensi mecamylamine tanpa akses penuh terhadap data. 6. Cytisine dan Cytisine Berbasis Senyawa 6.1. Cytisine Cytisine, suatu agonis parsial pada nAChR 42 [39], diekstrak dari biji dari labornum Cytisus (Acacia Hujan Emas) [45]. Ini pertama kali dikembangkan sebagai agen penghentian merokok murah di negara bekas Blok Timur pada tahun 1950 dan terus menjadi tersedia sebagai agen over-the-counter berhenti merokok di Rusia. Ini ini merupakan struktur induk untuk lainnya piridin-seperti senyawa, seperti Varenicline, dianicline, dan sazetidine. Studi praklinis secara konsisten telah menunjukkan antidepresan seperti efek cytisine secara akut [39] [39, 46] dan kronis hewan model. Cytisine administrasi telah dikaitkan dengan penurunan ekspresi c-fos, gen faktor transkripsi awal langsung mencerminkan aktivitas neuronal [47] bahwa downregulates dalam konteks pengobatan antidepresan kronis [48]. Lain cytisine berbasis parsial agonis 42 nAChR juga memiliki efek antidepresan seperti [46], yang lebih lanjut menegaskan potensi ini senyawa induk untuk mengobati depresi. Untuk pengetahuan kita, tidak ada studi klinis menyelidiki cytisine untuk depresi, meskipun satu penelitian berhenti merokok tersedia menemukan sedikit efek obat pada baik berhenti merokok atau gejala depresi [49]. Temuan ini dapat dijelaskan dengan kemampuan terbatas cytisine untuk mempengaruhi SSP 42 nAChRs [50]. 6.2. Varenicline Varenicline, sebuah agonis parsial pada tinggi afinitas 42 nAChR dan agonis penuh pada nAChR 7, disintesis dari cytisine senyawa induknya [51] dalam mengejar obat baru untuk berhenti merokok. Dalam model praklinis, Varenicline diproduksi ringan antidepresan seperti efek selama FST ini, sebanding dengan SSRI sertraline tetapi kurang dari amitriptilin TCA [52]. Namun, ketika diberikan dalam kombinasi dengan sertraline, Varenicline secara signifikan meningkatkan kinerja FST. Efek ini terlihat pada dosis yang lebih rendah Varenicline, yang menunjukkan efek dosis-tergantung terbalik [52]. Satu studi lebih lanjut tidak menemukan efek Varenicline pada FST dan TST, tapi Varenicline diberikan dalam penelitian bahwa sebagai monoterapi, dan dosis yang paling diuji (0,01-1 mg / kg) lebih rendah dibandingkan dengan penelitian lain (0,178-5,6 mg / kg) [53] (Tabel 2). Uji klinis besar untuk berhenti merokok menunjukkan perbaikan dalam gejala depresi terkait dengan penghentian nikotin [54, 55], dan pemeriksaan selanjutnya menemukan suasana hati membaik dan kognisi dalam mata pelajaran menggunakan Varenicline untuk berhenti merokok [56]. Sebuah penelitian open-label kecil augmentasi Varenicline pada perokok dengan depresi menunjukkan perbaikan yang signifikan dalam pengobatan-tahan pasien [57]. tab2 Tabel 2: Bukti untuk senyawa cytisine dan cytisine berbasis di mouse model depresi.

Salah satu kekhawatiran tentang penggunaan klinis varenicline telah efek samping neuropsikiatri, seperti depresi atau psikosis meningkat [60-62]. Meskipun satu laporan menemukan bahwa Varenicline dikaitkan dengan tingkat peningkatan kejadian tersebut [63], penelitian besar lainnya umumnya tidak menemukan perbedaan antara Varenicline dan obat lain untuk berhenti merokok [64-67], temuan yang telah direplikasi dalam studi yang disponsori oleh US Food and Drug Administration [68]. Satu pertimbangan penting dalam mengevaluasi masalah ini adalah efek buruk pada suasana hati berhenti merokok itu sendiri, yang telah terbukti menginduksi episode depresi dan bunuh diri pada individu yang rentan [69]. 6.3. Dianicline Dianicline, juga berasal dari cytisine, dikembangkan untuk target tinggi afinitas 42 nAChRs. Profil praklinis dianicline adalah mirip dengan Varenicline, dengan kemampuannya untuk mempengaruhi pelepasan dopamin [70], meskipun memiliki relatif lemah penetrasi SSP [71]. Untuk pengetahuan kita, tidak ada studi mengevaluasi dampak dari senyawa ini pada model praklinis depresi. Studi klinis tersedia satu dari dianicline untuk berhenti merokok adalah negatif, dengan sedikit efek pada hasil merokok atau gejala depresi [72], seperti yang diharapkan untuk pengobatan dengan penetrasi SSP lemah. 6.4. Sazetidine-A Sazetidine-A adalah salah satu senyawa terbaru menargetkan nAChR 42. Sazetidine-A diduga bertindak dengan cara yang berbeda dari analog cytisine lain, dalam hal ini mengikat dan desensitizes 42 nAChRs tanpa aktivasi dan bertindak terutama pada subunit 2 [59, 73]. Kozikowski dkk. [58] menunjukkan bahwa pemberian akut sazetidine-A meningkatkan kinerja selama FST, untuk tingkat sebanding dengan yang ada pada desipramine TCA. Beberapa studi baru lainnya juga telah menunjukkan antidepresan seperti efek selama PPD dan FST [, 53 59] (Tabel 2). Temuan ini menjanjikan telah mendorong penyelidikan sazetidine-A analog untuk mengevaluasi potensi antidepresan seperti aktivitas [74-76]. Untuk pengetahuan kita, tidak ada studi menyelidiki sazetidine-A sebagai agen menambah antidepresan dalam model praklinis, juga tidak ada studi klinis menyelidiki sazetidine-A untuk depresi. Namun, mengingat data praklinis untuk senyawa terkait, kami mengantisipasi bahwa studi augmentasi praklinis dan studi klinis dapat menghasilkan hasil yang positif. 7. 7 nAChR Agonis Para nAChR 7 struktural berbeda, terdiri dari lima identik 7 subunit, telah diteliti untuk gangguan kognitif dan skizofrenia [33], namun data menunjukkan bahwa lebih tua 7 agonis mungkin memiliki aktivitas antidepresan. Studi dari akhir 1990-an menunjukkan bahwa 7 reseptor yang diperlukan untuk efek antidepresan dari SSRI Fluoxetine [77], dan adalah mungkin bahwa praklinis antidepresan seperti efek Varenicline mungkin, sebagian, karena agonism pada reseptor ini. Senyawa menargetkan nAChR ini sejauh ini dihasilkan temuan yang bertentangan. PNU-282.987 telah ditunjukkan untuk menunjukkan antidepresan seperti efek bila diberikan dalam kombinasi dengan antidepresan lainnya [78], tetapi penelitian lain tidak direplikasi ini [79]. Meskipun penelitian ini mungkin telah dikacaukan oleh strain tikus tertentu yang digunakan [80], tidak mungkin senyawa ini akan diuji pada manusia karena potensinya untuk serius efek samping jantung [81]. Agonis nAChR lain 7 yang dapat meningkatkan kinerja FST, seperti SSR180711, masih dalam penyelidikan [79]. Meskipun temuan ini sebagian besar masih awal, mereka berpendapat bahwa studi lebih lanjut tentang peran ini reseptor dalam depresi

dibenarkan. 8. Kesimpulan Ada bukti jelas bahwa nAChRs adalah area yang menjanjikan untuk pengembangan obat dalam depresi. Data praklinis mendokumentasikan potensi terbesar untuk senyawa yang target nAChR 42, dengan sazetidine-A temuan menunjukkan bahwa komponen 2 diperlukan untuk aktivitas antidepresan. Semua obat ini tampaknya paling manjur bila diberikan dalam kombinasi dengan antidepresan lain dan pada dosis rendah. Data klinis yang relatif terbatas yang tersedia sampai saat ini menunjukkan keberhasilan tidak mungkin untuk cytisine dan dianicline, keberhasilan mungkin bagi Varenicline, dan kemanjuran menjanjikan untuk mecamylamine sebagai agen augmentasi. Tidak jelas apakah senyawa ini akan memiliki khasiat diferensial dalam merokok atau tidak merokok populasi, dan hal ini harus menjadi pertimbangan penting dalam uji klinis masa depan. Secara bersama-sama dengan batasan yang diketahui obat antidepresan tersedia, bukti praklinis dan klinis memberikan argumen yang kuat untuk pengembangan obat antidepresan masa depan menargetkan reseptor ini relatif belum diselidiki.