Obat antipsikotik glutamatergik: fajar baru dalam

pengobatan skizofrenia?

ABSTRAK
Bukti yang berkembang untuk kelainan glutamat pada skizofrenia mendukung
pengembangan agen antipsikotik baru yang menargetkan sistem ini. Studi awal
yang menyelidiki modulasi sistem glutamat dengan menggunakan glisin, D-serin
dan sarkosin pada pasien dengan skizofrenia telah menunjukkan efek signifikan,
terutama pada gejala negatif, yang secara konvensional dianggap refrakter
terhadap pengobatan antipsikotik. Obat yang menargetkan sistem glutamat juga
memiliki profil efek samping yang berbeda dengan antagonis Dopamin D2, tanpa
kecenderungan efek samping ekstrapiramidal, prolaktinemia atau penambahan
berat badan. Telah dihipotesakan bahwa obat glutamatergil dapat bermanfaat
bagi 20-30% individu dengan skizofrenia yang gagal menunjukkan respon
terhadap agen dopaminergik, dan mungkin sangat berguna pada tahap awal
penyakit, dimana mereka mungkin memodifikasi penyakit. Sejumlah senyawa
glutamatergik telah dilaporkan memiliki hasil yang menjanjikan pada percobaan
obat fase II. Jika mencapai klinik, mereka akan mewakili pendekatan yang benar-
benar baru terhadap farmakoterapi dalam skizofrenia selama lebih dari 50
tahun.

INTRODUCTION
Selama lebih dari 50 tahun, satu-satunya obat antipsikotik efektif yang tersedia
adalah antagonis reseptor Dopamin D2 (Kapur dan Mamo, 2003), dengan potensi
klinis mereka secara langsung sesuai dengan afinitasnya pada reseptor D2
(Seeman dan Lee, 1975). Meskipun menyebabkan setidaknya beberapa respon
klinis sekitar dua pertiga pada pasien skizofrenia, sepertiga pasien lainnya akan
gagal untuk merespon antagonis D2 (Stone et al.2010b). Lebih jauh lagi,
walaupun gejala positif umumnya menunjukkan respon yang masuk akal
terhadap obat ini, seringkali tetap ada inti gejala negatif yang tidak sesuai dengan
pengobatan antipsikotik (Javitt, 2001; Buchanan dkk. 1998; Tamminga dkk.
1998).
Semua obat antipsikotik saat ini tersedia secara signifikan, dan terkadang
berpotensi mengancam jiwa, efek samping, yang dapat menyebabkan
penghentian pengobatan. Semua obat antipsikotik yang tersedia saat ini memiliki
efek samping yang signifikan, dan terkadang berpotensi mengancam jiwa, yang
dapat menyebabkan penghentian pengobatan. Meskipun obat antipsikotik
generasi kedua memiliki efek samping ekstrapiramidal yang lebih rendah,
mereka terkait dengan efek melemahkan hal lainnya seperti toleransi glukosa
terganggu dan penambahan berat badan, yang mana memiliki konsekuensi
kesehatan yang signifikan. Dengan demikian, banyak yang tertarik
mengembangkan target baru untuk pengobatan farmakologis pada skizofrenia:
obat-obatan yang mungkin memiliki efek samping lebih sedikit atau
menyebabkan respon pada pasien yang tidak sepenuhnya merespons obat yang
tersedia saat ini (Stone et al. 2010b). Sejauh ini, satu-satunya kemajuan besar
dalam pengobatan untuk skizofrenia adalah penemuan clozapine, yang secara
konsisten terbukti memiliki khasiat superior pada pasien yang tidak responsif
terhadap obat antipsikotik lainnya (McEvoy et al. 2006; Kane dkk. 1998). Tidak
ada agen lain yang dikembangkan sejak clozapine menunjukkan kemanjuran, dan
perbaikan obat antipsikotik generasi pertama telah meningkat secara maksimal.
Sebagian alasan kurang pesatnya kemajuan ini mungkin disebabkan oleh fakta
bahwa pengembangan obat dalam skizofrenia terutama berfokus pada strategi
pengembangan obat baru yang bekerja pada sistem dopamin daripada
mengembangkan senyawa untuk target lainnya.

Glutamatergicneurotransmission
Glutamatadalahneurotransmitereksitasiutamadiotak.Antara60%dan80%
daritotalaktivitasmetabolikotakdikorteksserebralyang tidakterangsang
dimanfaatkan oleh neuron glutamaterik, dan sisanya digunakan oleh neuron
GABAergik dan sel glial. Pelepasan sinaptik glutamat dan daur ulang ke
glutamin pada astrosit adalah jalur metabolisme utama (Figure 1), dan
mencakup antara 80% dan 100% dari total jalur glutamat, dan sekarang
diterima bahwa tidak ada perbedaan bermakna antara metabolisme dan dan
neurotransmiterglutamat(Rothmanetal.2003).
Glutamat bekerja pada dua subtipe utama neuroreseptor, reseptor glutamat
metabotropik (mGluR) dan reseptor glutamat ionotropok. MGluR terdiri dari tiga
kelompok (kelompok I III) unggul yang dibedakan dengan urutan homologi,
farmakologi, dan sistem messenger kedua. Reseptor kelompok I (mGluR1 dan
mGluR5) terutama postsynaptic pada domain somatodendritik dan pasangan
melalui Gq/G11 sampai fosfolipase C, sedangkan kelompok II (mGluR2 dan
mGluR3) dan III (mGluR4, mGluR6, mGluR7 dan mGluR8) bergandengan melalui
Gi/G0 ke penghambatan aktivitas adenilat siklase dan terutama presinaptik di
domain aksonal dan terminal, dimana mereka memodulasi pelepasan
neurotransmitter (Kew dan Kemp, 2005). Reseptor glutamat ionotropik juga
dibagi menjadi tiga kelompok, dinamai sesuai dengan agonis yang pertama
digunakan untuk mengaktifkan secara selektif: asam amino-3-hidroksi-5-metil-
4-isoazolepropionat (AMPA), kainate dan N-methyl-D-aspartate (NMDA).
Reseptor glutamat ionotropik adalah semua saluran ion heteromer, yang terdiri
dari beberapa subunit protein. Ketika diaktifkan, mereka membawa peningkatan
pada konduktansi kation dengan perbedaan permeabilitas terhadap Na+ dan Ca2
+ tergantung pada jenis reseptor dan komposisi subunit. Reseptor NMDA di otak
orang dewasa umumnya menunjukkan peningkatan aktivasi pada konduktansi
Ca2+, sedangkan reseptor kainat menyebabkan peningkatan konduktansi Na+.
Reseptor AMPA yang diekspresikan pada GABAergic hippocampus dan
interneuron amygdala tampaknya kekurangan subunit GluR2 dan menunjukkan
konduktansi Ca2+ yang lebih disukai, sedangkan pada neuron piramida adalah
non Ca2+ yang dapat diserap (Kew dan Kemp, 2005; Dingledine et al. 1999).

STRUKTUR RESEPTOR NMDA dan FUNGSI

Reseptor NMDA adalah saluran ion heteromer, terbentuk dari sejumlah subunit
(NR1, NR2A NR2D, NR3A dan NR3B). Subunit NR1 dan NR2 (A-D) diperlukan
untuk fungsional reseptor NMDA, dan mengandung tempat pengikatan untuk
glisin (tempat glisin B) dan masing-masing glutamat. Subunit NR2 menunjukkan
perbedaan regional dan distribusi perkembangan, dengan NR2A dan NR2B
terutama diekspresikan pada otak depan, NR2C pada sel granula serebelum dan
NR2D diekspresikan selama perkembangan janin pada otak tengah dan
diensefalon. Subunit NR3 membutuhkan subunit NR1 dan NR2 untuk
membentuk fungsi reseptor NMDA. Reseptor NR4A diekspresikan terutama
selama pengembangan, dan NR3B hanya ditemukan paa neuron somatik di
batang otak dan sumsum tulang belakang. Aktivasi reseptor NMDA memerlukan
dua co-agonia, mengikat pada glisin dan glutamat. Dua independen glisin, dan
pengikatan dua independen glutamat tampaknya dibutuhkan. Oleh karena itu,
telah disarankan, persyaratan minimun untuk reseptor NMDA fungsional adalah
dua subunit NR1 dan dua subunit NR2 (A-D) (Kew dan Kemp, 2005). Pada
potensial istirahat, reseptor NMDA diblokir oleh Mg2+ ekstraseluler, yang
berikatan dengan tempat intrakanal kompleks reseptor NMDA. Untuk
memungkinkan Ca2+ masuk ke dalam sel, selain ikatan glutamat dan glisin, sel
harus depolarisasi, mengeluarkan blok Mg2+ (Dingledine et al. 1999) (lihat
Figure 2). Antagonis alosterik yang tidak kompeten dari reseptor NMDA seperti
ketamin, phencyclidine (PCP) dan dizocilpin (MK-801) mengikat ke dalam
saluran reseptor NMDA ketika berada dalam keadaan terbuka, mencegah
masuknya Ca2+.

GLUTAMAT DAN SKIZOFRENIA

Ada bukti bahwa perubahan neurotransmisi glutamatergic dapat terjadi pada
skizofrenia, dan telah dihipotesiskan bahwa perubahan glutamat dapat
mendahului, atau menimbulkan, perubahan pada hilir sistem neurotransmiter
lainnya seperti dopamin (Stone et al. 2007). Pada hipotesis glutamat pada
skizofrenia ditemukan sejumlah pengamatan. Obat-obatan yang bertindak
sebagai antagonis yang tidak kompetitif pada reseptor NMDA seperti PCP dan
ketamin yang dipercaya dan secara langsung menimbulkan keadaan yang
disebabkan obat sangat mirip dengan gejala skizofrenia, termasuk gangguan
pikiran, gagasan aneh dan delusi, kerusakan kognitif, dan yang paling menonjol
yaitu penarikan emosi yang mirip dengan gejala negatif skizofrenia (Javitt, 2007;
Morgan dan Curran, 2006; Krystal dkk. 1994). Sebaliknya, obat yang
meningkatkan transmisi dopamin otak, seperti amfetamin, tidak menyebabkan
gejala kognitif atau negatif [Krystal et al. 2005]. Blokade reseptor NMDA oleh
ketamin telah terbukti paling dekat hubungannya dengan gejala negatif, bukan
positif (Stone et al. 2008], menunjukkan bahwa perubahan dopamin dan
glutamaterika dapat menimbulkan gejala penyakit yang berbeda (Stone et al.
2008; Krystal dkk. 2005). Kedua, risiko kandidat gen untuk skizofrenia tidak
terkait dengan sistem dopamin, namun berpusat pada molekul yang terlibat
dalam neurotransmitter glutamatergic (Harrison dan Weinberger, 2005).

Temuan ini menunjukkan, seperti yang dihipotesiskan sebelumnya, bahwa gejala

negatif dan kognitif mungkin merupakan inti skizofrenia (Andreasen, 1999).
Gejala kognitif telah ditemukan terkait erat dengan gejala negatif pada pasien
dengan skizofrenia [Ventura et al. 2009; Addington dkk. 1991], dan gejala negatif
paling erat kaitannya dengan hasil fungsional [Ventura et al. 2009]. Penurunan
kognitif dini dan halus adalah salah satu gejala skizofrenia (biasanya yang tidak
terdeteksi) pertama [Bilder et al. 2006], dan menarik untuk berspekulasi bahwa
perubahan ini mungkin timbul akibat kelainan fungsi reseptor NMDA atau
transmisi glutamatergik.
Studi tentang efek antagonis reseptor NMDA pada struktur dan fungsi otak
mendukung hipotesis kelainan transmisi glutamatergik pada skizofrenia. Kerja
seminalis oleh Olney dan Farber menunjukkan bahwa paparan tikus terhadap
suntikan sistemik dari reseptor antagonis NMDA menyebabkan perubahan
neurotoksik di daerah otak korteks, yang mereka anggap sangat mirip dengan
penurunan volume materi abu-abu yang terlihat pada pasien dengan skizofrenia
(Olney dan Farber, 1995). Mereka menunjukkan bahwa antagonis subtipe AMPA
dari reseptor glutamat memblokir toksisitas ini, dan berhipotesis bahwa telah
menyebabkan toksisitas kortikal, agak berlawanan secara intuitif, dengan
pelepasan glutamat korteks yang berlebih. Mereka mengemukakan teori bahwa
reseptor NMDA yang diekspresikan pada interneuron GABAergik sangat sensitif
terhadap antagonis reseptor NMDA dan yang mana pengurangan dihasilkan pada
keadaan yang tidak menghambat dapat menimbulkan proyeksi neuron
glutamatergic terutama pelepasan glutamat dan eksitoksisitas ((Olney dan
Farber, 1995) (Gambar 3 )).

Hipotesis ini didukung oleh studi mikrodialisis yang kemudian menunjukkan

peningkatan glutamat pada korteks prefrontal setelah pemberian ketamin
L9orrain et al. 2003a; Moghaddam dkk. 1997). Menariknya, injeksi pada reseptor
NMDA antagonis MK-801 ke daerah korteks tidak menimbulkan adanya bukti
perubahan neurodegeneratif, sedangkan injeksi pada thalamus anterior
menyebabkan perubahan kortikal yang sama seperti yang terlihat pada
pemberian sistemik (Sharp et al. 2001), menunjukkan bahwa thalamus mungkin
merupakan lokasi utama blokade reseptor NMDA dalam menghasilkan efek hilir
oleh antagonis reseptor NMDA dan, dengan perluasan, mungkin juga merupakan
tempat disfungsi reseptor NMDA pada skizofrenia (Stone et al. 2007; Olney dkk.
1999).

Studi pada pasien dengan skizofrenia dan episode pertama psikosis, dan pada
individu dengan gejala prodromal skizofrenia ('berisiko mental' [ARMS]), yang
berisiko tinggi terkena skizofrenia [Phillips et al. 2000], umumnya mendukung
hipotesa disfungsi reseptor NMDA dan mengubah transmisi glutamat pada
penyakit (Stone, 2009). Sebuah studi menggunakan satu foton emisi tomografi
(SPET) ligan untuk reseptor NMDA mengungkapkan bahwa individu dengan
skizofrenia yang saat ini tidak diberi obat yang memiliki ikatan reseptor NMDA
yang lebih rendah pada hippocampus kiri dibandingkan dengan sukarelawan
sehat [Pilowsky et al. 2006] (Gambar 4). Temuan ini sesuai dengan penelitian
postmortem sebelumnya dari mRNA reseptor NMDA subunit NMDAR1, yang
mengungkapkan bahwa pasien dengan skizofrenia menunjukkan tingkat
penurunan pada dentate gyrus kiri [Law and Deakin, 2001]. Selanjutnya, pada
pasien yang diobati dengan obat antipsikotik khas, kadar reseptor NMDA yang
mengikat pada hippocampus kiri berkorelasi terbalik dengan gejala negatif
[Pilowsky et al. 2006].

Studi yang menggunakan spektroskopi resonansi magnetik proton (1H-MRS)

telah mengukur tingkat glutamat dan glutamin kortikal pada individu dengan
risiko tinggi psikosis, serta pasien dengan episode pertama psikosis dan
skizofrenia kronis. Glutamin diproduksi dalam astrosit setelah pelepasan
sinaptik glutamat, dan karenanya telah disarankan untuk menjadi penanda
transmisi glutamatergik. Studi pada individu yang berisiko mengalami psikosis,
dan pasien dengan episode pertama psikosis telah menemukan bukti
peningkatan transmisi glutamatergic di cingulate anterior dan korteks frontal
[Stone et al. 2009; Tibbo dkk. 2004; Berge dkk. 2002; Bartha dkk. 1997].
Sebaliknya, penelitian terhadap pasien skizofrenia kronis umumnya ditemukan
normal atau penurunan glutamat kortikal (Ongur et al. 2009; Rowland et al.
2009; Tayoshi et al. 2009; Lutkenhoff et al. 2010; Ohrmann et al. 2005; The berge
et al. 2003; Block et al. 2000; Kegeles et al. 2000).

Perkiraan ukuran subkortikal glutamat kurang konsisten. Individu yang berisiko

mengalami psikosis menunjukkan penurunan kadar glutamat thalamik [Batu,
2009], sedangkan pasien dengan skizofrenia episode pertama dan kronis telah
dilaporkan mengalami peningkatan glutamin thalamik [The berge et al. 2003,
2002]. Alasan perbedaan ini tidak jelas, namun ini mungkin merupakan
perbedaan dalam metodologi pencitraan, atau kemungkinan perbedaan subtipe
penyakit karena peningkatan pelepasan glutamate kortikal dapat didorong oleh
transmisi glutamatergik subkortikal yang berkurang pada interneuron GABA
atau oleh reseptor NMDA disfungsional yang diekspresikan pada populasi
neuronsaat yang sama [Olney dan Farber, 1995].

Ada banyak spekulasi tentang bagaimana glutamat dan dopamin berhubungan

dengan skizofrenia, dan apakah glutamat atau dopamin mungkin lebih 'hulu'
dalam penyakitnya. Olney dan Farber menghipotesiskan bahwa perubahan
glutamatik mungkin terkait dengan kelainan dopaminergik primer [Olney dan
Farber, 1995], sementara yang lain telah menyebutkan bahwa kelainan pada
transmisi glutamat atau fungsi reseptor NMDA dapat mendorong perubahan
pada dopamin [Stone et al. 2007; Coyle, 2006; Harrison dan Weinberger, 2005].
Model hewan skizofrenia yang masuk akal menunjukkan bahwa peningkatan
glutamat efferents dari hippocampus dapat mendorong peningkatan respons
neuron dopamin [Lodge and Grace, 2006] (Gambar 5). Untuk mendukung
hipotesis ini, tingkat hippocampal glutamat yang lebih rendah (berpotensi
mendorong peningkatan output hippocampal melalui penurunan stimulasi
rangsangan interneuron GABA) dikaitkan dengan peningkatan serapan DOPA
striatal [18F] (penanda fungsi dopamin presynaptic) pada individu dengan ARMS
namun tidak di relawan sehat [Stone et al. 2010a]. Fakta bahwa hubungan ini
ditemukan pada subyek ARMS dan tidak dalam kontrol menunjukkan
interneuron GABA pada individu dengan ARMS mungkin lebih sensitif terhadap
kadar glutamat presinaptik, mungkin karena ekspresi reseptor NMRA
hippocampal yang lebih rendah [Pilowsky et al. 2006] (Gambar 5). Obat
penargetan transmisi glutamatergik dapat membantu menormalisasi defisit ini
dan memiliki efek hilir tambahan pada normalisasi aktivitas neuron dopamin.

DRUGS TARGETING GLUTAMATE ABNORMALITIES IN SCHIZOPHRENIA:

STUDIES IN PATIENTS
Sejumlah target potensial yang berbeda telah disarankan untuk membalikkan
hipotetik abnormal dari transmisi glutamatergik pada skizofrenia [Batu, 2009]
(lihat Gambar 6). Ini termasuk i) peningkatan fungsi reseptor NMDA yang
diekspresikan pada interneuron GABAergik: dengan meningkatkan kadar glisin
sinaptik, melalui aksi langsung pada glycineB, atau oleh agonis reseptor mGlu5;
ii) peningkatan fungsi interneuron GABAergik (melalui agonis reseptor Trk1,
reseptor nikotin alpha-7 atau reseptor M1); iii) peningkatan GABA yang sesuai
pada proyeksi neuron glutamatergik (melalui obat dengan efek yang lebih
disukai pada alpha-2 yang mengandung reseptor GABA); dan iv) pengurangan
efek pelepasan glutamat yang berlebih dari pelepasan antagonis pada reseptor
glutamat AMPA atau dengan mengurangi pelepasan glutamat melalui agonis
autoreseptor mGlu2/3 (Figure 6).

PENINGKATAN FUNGSI RESEPTOR NMDA

Beberapa penelitian telah meneliti efek obat yang meningkatkan fungsi reseptor
NMDA melalui reseptor NMDA yang ditempati glisin: meningkatkan kadar glisin
sinaptik dengan menghambat transporter glisin tipe 1 (GlyT1) dan mencegah
pengambilan kembali dari glisin sinaptik (sacrosine), atau dengan bertindah
sebagai agonis pada modulasi glisinB (glisin dan D-serin). Karena senyawa ini
tidak dikembangkan sebagai agen CNS, dosis yang relatif tinggi diperlukan untuk
respon klinis (30-60g glisin per hari telah umum digunakan). Meskipun
demikian, sejumlah penelitian telah menggunakan agen ini sebagai perawatan
tambahan pada pasien skizofrenia. Baru-baru ini ditinjau dalam meta-analisis,
yang menunjukkan efek sederhana pada gejala psikotik positif dan negatif (Tsai
dan Lin, 2010). Tidak ada percobaan agonis glycineB sebagai monoterapi yang
telah dipublikasikan sampai saat ini, dan kemungkinan ukuran efeknya akan
lebih ditandai saat digunakan sebagai pengobatan lini pertama. Sebuah studi
tunggal tentang sarkosin sebagai monoterapi menunjukkan khasiatnya, namun
pasien diobati dengan sarkosin dosis rendah (1g) atau tinggi (2g) dan jadi
perbandingan langsung terhadap agen dopaminergik belum dilakukan [Lane et
al. 2008]. Menarik untuk dicatat bahwa glisin, D-serin dan sarkosin tidak
memiliki efek tambahan bila ditambahkan ke clozapine [Tsai dan Lin, 2010],
mungkin karena bagian dari khasiat superior clozapine mungkin disebabkan
oleh tindakan agonis intrinsik pada glisin. Situs modulasi [Schwieler et al. 2008].
Perlu dicatat bahwa obat antipsikotik lain yang tersedia saat ini (termasuk
haloperidol, thioridazin, klorpromazin dan clozapine) tampaknya berinteraksi
dengan GlyT1 sebagai antagonis nonkompetitif pada dosis terapeutik [Williams
et al. 2004].

REDUCTION OF DOWNSTREAM GLUTAMATE RELEASE AND ITS EFFECTS

Obat yang harus meningkatkan fungsi subunit alfa-2 yang mengandung reseptor
GABA-A, secara teoritis, menyebabkan pelepasan glutamat yang menurun
(Gambar 6) [Lewis et al. 2005]. Satu penelitian tentang MK-0777, benzodiazepin
merupakan obat yang mirip dengan sebagian agonis pada subunit alpha-2 dan
alpha-3 reseptor GABA-A, telah dilaporkan peningkatan kognisi pada pasien
dengan skizofrenia, namun tidak berpengaruh pada gejala psikotik (Lewis et al.
2008).
Lamotrigin, obat yang menghambat pelepasan glutamat, telah diteliti sebagai
pengobatan tambahan pada skizofrenia. Lamotrigin telah terbukti dapat
membalikkan gejala positif, negatif dan kognitif yang terkait dengan pemberian
ketamin pada sukarelawan sehat [Hosak dan Libiger, 2002], dan untuk
membalikkan perubahan ketamin terkait fungsi otak yang diukur dengan
menggunakan fMRI [Deakin et al. 2008]. Sebuah meta-analisis baru-baru ini
menunjukkan bahwa lamotrigin, berbeda dengan obat-obatan yang bekerja
melalui peningkatan fungsi reseptor NMDA oleh glycine, efektif sebagai obat
tambahan untuk pasien yang hanya sedikit responsif terhadap clozapine,
walaupun efeknya relatif sederhana [Tiihonen et al. 2009].
Reseptor glutamat mGlu 2/3 adalah autoreceptors presinaptik [Kew dan Kemp,
2005]. Agonis menghambat pelepasan glutamat sinaptik (Gambar 6), dan telah
terbukti mengurangi efek antagonis reseptor NMDA, dan amfetamin pada studi
hewan dan manusia [Javitt, 2004; Moghaddam, 2004]. Percobaan fase II baru-
baru ini dari agonis reseptor mGlu2 / 3 (LY2140023, prodrug oral LY404039),
pada sampel pasien dengan skizofrenia kronis, melaporkan peningkatan
signifikan pada gejala positif dan negatif dibandingkan dengan plasebo [Patil et
al. 2007]. Olanzapine (15mg sehari) digunakan sebagai kelompok kontrol aktif
dalam penelitian ini, dan walaupun tidak direncanakan, perbandingan post hoc
dari olanzapine versus LY2140023 secara tidak statistik menunjukkan
perbedaan yang signifikan dalam hal respon terhadap gejala positif dan negatif.
LY2140023 menunjukkan tidak ada kecenderungan peningkatan prolaktin,
penambahan berat badan atau efek samping ekstrapiramidal. Efek samping
utamanya adalah kelainan afektif (walaupun hal ini dilaporkan bermanfaat pada
beberapa pasien yang memiliki perataan afektif yang parah sehingga
menyebabkan meningkatnya respons emosional dan fluktuasi emosi spontan),
dan penurunan berat badan ringan dan indeks massa tubuh. Salah satu yang
ingin diketahui dari penelitian ini adalah bahwa kelompok pasien plasebo tidak
menunjukkan perbaikan selama masa uji coba, sedangkan biasanya terjadi
peningkatan simtomatologi pada pasien yang menjalani uji klinis pada plasebo
dan obat aktif. Percobaan fase II LY2140023 kemudian dilaporkan oleh Lilly
sebagai 'tidak meyakinkan' karena adanya respons plasebo yang besar, tanpa
LY2140023 atau olanzapine yang menunjukkan perbaikan signifikan atas
plasebo. Mereka juga melaporkan bahwa kejang terjadi pada 3 dari 669 pasien
yang direkrut [Kinon et al. 2010]. Studi ini belum dipublikasikan secara lengkap,
dan tidak jelas apakah Lilly berencana untuk melanjutkan uji coba lebih lanjut
dengan menggunakan prodrug ini.
Telah disarankan bahwa agonis mGlu2 / 3 dapat bekerja terutama melalui
mekanisme dopaminergik [Seeman dan Guan, 2009]. Namun, penelitian terbaru
menunjukkan bahwa kemanjuran agonis mGlu2 / 3 untuk menghambat efek
amfetamin, ketamin dan PCP hilang pada mGlu2 / 3 tikus [Fell et al. 2009]. Ada
kemungkinan agonis mGlu2 / 3 mungkin memiliki efek di hilir yang mengurangi
ekspresi D2 Tinggi [Seeman dkk. 2009]. Studi lebih lanjut tentang LY 404039,
LY2140023 dan senyawa terkait telah menunggu.
Topiramate, obat antiepilepsi dengan sifat antagonis AMPA telah terbukti efektif
sebagai terapi tambahan pada pasien dengan resisten terhadap pengobatan
dengan skizofrenia [Tiihonen dkk. 2005], dan untuk mengurangi efek MK-801
pada tikus [Deutsch et al. 2002], meskipun ada kemungkinan efek topiramate ini
dapat terjadi melalui peningkatan transmisi GABA, karena antagonisme AMPA
hanya terjadi pada konsentrasi yang lebih tinggi [Gibbs et al. 2000].

MEKANISME LAINNYA
Minocycline antibiotik memiliki, agak tak terduga, telah terbukti dapat
menghambat efek antagonisme reseptor NMDA oleh MK-801 pada tikus
[Levkovitz et al. 2007; Zhang et al. 2007], dan untuk membalik defisit kognitif
yang disebabkan PCP [Fujita et al. 2008]. Uji coba ganda, kontrol acak pada
minocycline sebagai pengobatan tambahan pada pasien dengan skizofrenia fase
awal (dalam diagnosa 5 tahun pertama) menunjukkan efek signifikan pada gejala
negatif dan kognitif [Levkovitz et al. 2010]. Meskipun mekanisme tindakan yang
tepat untuk minosiklin pada skizofrenia masih harus dipastikan, ada
kemungkinan efeknya timbul melalui penghambatan sifat eksitotoksik glutamat
(dimediasi melalui oksida nitrat) dengan menghalangi p38 MAP kinase dan c-jun
N-terminal kinase (mitogen-Protein kinase yang diaktifkan responsif terhadap
rangsangan stres yang mengatur fungsi seluler termasuk neurodegenerasi,
apoptosis, diferensiasi sel dan proliferasi) [Pi et al. 2004; Wilkins dkk. 2004].
Cannabidiol (CBD), komponen ganja, mungkin juga memiliki efek modulasi pada
transmisi glutamatergik, seperti yang telah ditunjukkan untuk menghambat efek
ketamin dan efek yang diobati dengan MK-801 pada model hewan [Long et al.
2006; Moreira dan Guimaraes, 2005], dan pada manusia [Hallak et al. 2011].
Pengguna ganja dengan tingkat yang dapat dideteksi dari CBD dan delta-9
tetrahydrocannabinol (THC) pada sampel rambut telah dilaporkan kejadian
gejala skizofrenia yang lebih rendah daripada THC sendiri yang ditemukan
[Morgan dan Curran, 2008]. Selanjutnya, keracunan akut dengan ganja yang
mengandung CBD rendah menyebabkan kerusakan pada recall, sedangkan ganja
CBD yang tinggi tidak menginduksi defisit kognitif apapun [Morgan et al. 2010].
CBD telah terbukti memiliki efek sebaliknya terhadap THC pada aktivasi neural
yang diukur dengan menggunakan fMRI selama tugas pemrosesan emosional dan
tugas memori verbal [Bhattacharyya et al. 2010; Fusar-Poli dkk. 2009], dan
pretreatment dengan CBD secara signifikan mengurangi efek psikotoksik THC
[Bhattacharyya et al. 2010; Karniol dkk. 1974]. Pekerjaan pendahuluan
menunjukkan bahwa CBD efektif sebagai antipsikotik pada pasien skizofrenia
[Zuardi et al. 2006], meskipun tidak memiliki efek menguntungkan tambahan
pada studi label terbuka kecil dengan pasien resisten clozapine [Zuardi et al.
2006].
Mekanisme aksi CBD belum dijelaskan secara lengkap. Telah ditunjukkan bahwa
antagonis CBD mempunya efek penghambatan dari endocannabinoid dan THC
pada transmisi GABA dan glutamat, dimediasi melalui reseptor CB1 [Godino
Mdel et al. 2007; Neu et al. 2007]. Hipotesis mekanisme yang disetujui dari aksi
ketamin pada GABA dan sistem glutamat, ada kemungkinan peningkatan fungsi
GABA-A adalah cara utama tindakannya dalam mengurangi efek akibat ketamin
(Figure 6). Namun, antagonis CB1 tidak ditemukan efektif pada pasien
skizofrenia [Meltzer et al. 2004], dan ada bukti bahwa beberapa efek
menguntungkan dari CBD, seperti minocycline, dapat dimediasi melalui
penghambatan p38 MAP kinase [El-Remessy et al. 2008; Esposito et al. 2006].

OBAT YANG MENARGETKAN GLUTAMAT PADA SKIZOFRENIA: OBAT DALAM

PERKEMBANGAN
GlyT1 Inhibitor
Beberapa perusahaan farmasi telah mempublikasikan data tentang penghambat
reseptor GlyT1 (lihat Tabel 1). Roche melaporkan dalam siaran pers
mengeluarkan bahwa penghambat GlyT1 , RG1678 berhasil mengobati gejala
negatif pada percobaan obat fase II, namun mereka belum mempublikasikan data
sebelumnya pada senyawa saat ini [Pinard et al. 2010]. Johnson dan Johnson
telah melaporkan bahwa penghambat GlyT1, R231857, skopolamin
mengakibatkan perbaikan gangguan kognitif pada sukarelawan sehat [Liem-
Moolenaar et al. 2010]. Schering-Plough melaporkan bahwa mereka menyelidiki
efek Org 25935 tentang gejala negatif, namun belum ada data yang dirilis ke
publik. Kemungkinan efek samping dari penghambat glisin adalah depresi
pernafasan, walaupun tidak jelas apakah ini mempengaruhi semua senyawa di
kelas ini [Perry et al. 2008]. Masalah lain adalah bahwa efek penghambat GlyT1
tampaknya hanya terjadi dalam kisaran dosis tertentu, meningkatkan arus
reseptor NMDA dan long-term potentiation (LTP) dalam kisaran ini, namun
menyebabkan reduksi arus reseptor NMDA pada dosis tinggi [Martina et al .
2004].

RESEPTOR GLUTAMATERGIK METABOTROPIK: POTENSIATOR ALOSTERIK

Ada beberapa minat dalam mengembangkan potensiator alosterik dari reseptor
glutamat metabotropik [Johnson et al. 2004], dan dua perusahaan farmasi telah
mempublikasikan data senyawa ini (lihat Tabel 1). Ada beberapa keuntungan
teoretis dari potensiasi alosterik dalam menargetkan sistem glutamatergik.
Sebagai ligan endogen diperlukan untuk tindakan mereka, mereka harus
memiliki kecenderungan yang lebih rendah terhadap efek samping; Mereka
mungkin juga kurang rentan terhadap desensitisasi yang terjadi dengan obat-
obatan yang menargetkan situs aktif. LY379268 adalah obat alosterisasi yang
merangsang sinyal glutamat pada reseptor mGlu2 yang saat ini sedang
dikembangkan oleh Lilly. Telah ditunjukkan untuk memblokir pelepasan
glutamat yang diinduksi ketamin, maupun ketamin yang dipaksa dopamin dan
pelepasan histamin di korteks prefrontal, dan pelepasan norepinephrine pada
hippocampus [Fell dkk. 2010; Lorrain dkk. 2003a, 2003b]. Ini juga telah terbukti
menghambat kerusakan korteks retrosplenial MK-801 saat disuntikkan ke dalam
thalamus atau korteks [Carter et al. 2004], menunjukkan bahwa mungkin
neuroprotektif pada tahap awal psikosis.
3-Cyano-N-(1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-yl) benzamida (CDPPB) adalah
potensiator alosterik dari reseptor mGlu5 yang dikembangkan oleh Merck
[Lindsley et al. 2004]. Ini meningkatkan afinitas glutamat untuk reseptor, yang
menyebabkan peningkatan aktivitas reseptor NMDA (Gambar 6). Telah
ditunjukkan untuk menipiskan defisit PPI akibat amfetamin [Kinney et al. 2005],
dan untuk membalikkan elevasi yang diinduksi MK-801 dalam aktivitas sel
piramid (Lecourtier et al. 2007]. Ini juga efektif pada model hewan dengan gejala
negatif (induksi MK-801 melemahkan sukrosa) [Vardigan et al. 2010], dan
menunjukkan kemanjuran yang superior dibandingkan dengan agonis mGlu2 / 3
dalam membalikkan penurunan kognitif yang diinduksi MK-801 [Vales et al.
2010; Stefani dan Moghaddam, 2010]. CDPPB ditemukan memiliki kurva respons
dosis berbentuk U pada fungsi kognitif dan pada fosforilasi GluR1,
bagaimanapun, menunjukkan jendela terapeutik yang cukup ketat [Uslaner et al.
2009].

GLUTAMAT DAN PERKEMBANGAN PENYAKIT PADA SKIZOFRENIA: JENDELA

PENTING DARI KESEMPATAN?
Peningkatan aktivitas glutamat korteks pada skizofrenia tampaknya paling
ditandai di fase awal penyakit [The berge et al. 2002] dan di prodrome [Stone et
al. 2009]. Dengan demikian, masuk akal bahwa obat yang menargetkan
pelepasan glutamat berlebih mungkin paling bermanfaat saat diberikan selama
tahap ini. Memang, seiring dengan perkembangan penyakit, tampak bahwa,
daripada terlalu aktif, sistem glutamat kortikal dapat dikurangi fungsinya
dibandingkan dengan sukarelawan sehat [The berge et al. 2003]. Sangat
menggoda untuk berspekulasi bahwa pemberian obat yang mengurangi
pelepasan glutamat kortikal (seperti agonis mGlu2 / 3), atau menghambat
pengaruhnya (seperti antagonis AMPA dan mungkin minocycline) mungkin
merupakan modifikasi penyakit jika diberikan cukup dini, mencegah transisi ke
psikosis. Pada individu dengan gejala prodromal dan memperbaiki hasil pada
individu dengan skizofrenia episode pertama.
Bukti untuk defisit fase spesifik pada fungsi reseptor NMDA kurang jelas. Dalam
satu studi SPECT kecil dengan ligan reseptor NMDA [123I] CNS-1261, individu
yang tidak diobati dengan skizofrenia kronis terbukti mengurangi ikatan
reseptor NMDA pada hippocampus kiri [Pilowsky et al. 2006]. Dengan demikian,
obat-obatan yang menargetkan peningkatan reseptor NMDA (agonis glycineB,
antagonis GlyT1 dan agonis reseptor mGlu5) dapat bermanfaat pada fase
penyakit lainnya termasuk episode prodrome dan episode pertama.
Diperlukan kerja lebih jauh untuk menyelidiki hipotesis ini karena uji coba
sampai sekarang umumnya menargetkan individu dengan skizofrenia kronis.

CONCLUSION
Obat-obatan baru yang menargetkan transmisi glutamat menunjukkan banyak
harapan dalam pengobatan skizofrenia. Bukti saat ini mendukung
penggunaannya sebagai agen tambahan pada individu yang gagal menanggapi
obat antipsikotik dopaminergik konvensional, dan data pendahuluan
menunjukkan bahwa mereka juga berkhasiat sebagai monoterapi. Saat ini dalam
perkembangannya ada sejumlah besar senyawa glutamatergik, dengan
kehebohan tentang potensi mereka sebagai agen terapeutik baru dalam
skizofrenia. Tampaknya gelombang obat skizofrenia berikutnya akan menjadi
sasaran sistem ini.

FUNDING
Penelitian ini tidak mendapat hibah khusus dari lembaga pendanaan di sektor
publik, komersial, atau nirlaba.

Conflict of interest statement

Dr Stone bekerja pada persekutuan akademis yang tidak terbatas oleh
GlaxoSmithKline 2008-2009. Dia telah menerima biaya perjalanan untuk
menghadiri konferensi dari Janssen. Dia telah menerima honorarium dari
Berenberg Bank dan dari Pfizer.