Journal of Pikiran dan Ilmu Kedokteran

Volume 4 | edisi 2 Pasal 4

2017

Pemantauan Obat terapi dan Metode Penghitungan

untuk Karbamazepin
Cristian Tuchila
Carol Davila Universitas Kedokteran dan Farmasi, Departemen Toksikologi, Bucharest, Rumania

Daniela Luiza Baconi

Carol Davila Universitas Kedokteran dan Farmasi, Departemen Toksikologi, Bucharest, Rumania,
daniela_baconi@yahoo.com

Cristina Dinu Pirvu

Carol Davila Universitas Kedokteran dan Farmasi, Departemen Toksikologi, Bucharest, Rumania

Denisa O. Balalau
Carol Davila University, Rumah Sakit Bersalin Bucur, Bucharest, Rumania

Ana Maria Vlasceanu

Carol Davila Universitas Kedokteran dan Farmasi, Departemen Toksikologi, Bucharest, Rumania

Lihat halaman berikutnya untuk penulis tambahan

Ikuti ini dan karya tambahan di: http://scholar.valpo.edu/jmms

Bagian dari Analitis, diagnostik dan terapeutik Teknik dan Peralatan Commons , dan
itu Psikiatri dan Kesehatan Mental Commons

Direkomendasikan Citation
Tuchila, Cristian; Baconi, Daniela Luiza; Dinu Pirvu, Cristina; Balalau, Denisa O .; Vlasceanu, Ana Maria; Stan, Miriana; dan Balalau, Cristian (2017) "Terapi Obat
Monitoring dan Metode Penghitungan untuk Karbamazepin," Journal of Pikiran dan Ilmu Kedokteran: Vol. 4: Iss. 2, Pasal 4. DOI: 10,22543 / 7674.42.P100114
Tersedia di: http://scholar.valpo.edu/jmms/vol4/iss2/4

Ulasan ini Pasal dibawa ke anda untuk akses bebas dan terbuka oleh ValpoScholar. Telah diterima untuk dimasukkan dalam Journal of Mind dan Ilmu Kedokteran oleh administrator resmi

ValpoScholar. Untuk informasi lebih lanjut, silahkan hubungi anggota staf ValpoScholar di scholar@valpo.edu .
Pemantauan Obat terapi dan Metode Penghitungan untuk Karbamazepin

penulis
Cristian Tuchila, Daniela Luiza Baconi, Cristina Dinu Pirvu, Denisa O. Balalau, Ana Maria Vlasceanu, Miriana Stan, dan Cristian Balalau

Artikel Ulasan ini tersedia dalam Journal of Mind dan Ilmu Kedokteran: http://scholar.valpo.edu/jmms/vol4/iss2/4
 J Pikiran Med Sci. 2017; 4 (2): 100-114
doi: 10,22543 / 7674.42.P100114

Ulasan
pemantauan obat terapeutik dan metode kuantisasi untuk
carbamazepine

Cristian Tuchila 1, Daniela L. Baconi 1, Cristina D. Pirvu 1, Denisa O. Balalau 2,

Ana M. Vlasceanu 1, Miriana Stan 1, Cristian Balalau 3
1 Carol Davila Universitas Kedokteran dan Farmasi, Departemen Toksikologi, Bucharest, Rumania
2 Carol Davila University, Rumah Sakit Bersalin Bucur, Bucharest, Rumania
3 Carol Davila University, Rumah Sakit St. Pantelimon, Bucharest, Rumania

Abstrak Carbamazepine adalah antikonvulsan awal masih digunakan saat ini dalam pengobatan beberapa

bentuk epilepsi. Metabolit aktif dalam tubuh manusia kontribusi untuk efek farmakologis nya. metabolisme

karbamazepin memiliki variabilitas antar-individu yang tinggi, sehingga relatif sulit untuk membangun

hubungan langsung antara dosis dan konsentrasi, atau antara konsentrasi dan efek farmakologis.

Carbamazepine demikian calon yang baik untuk pemantauan obat terapeutik (TDM). Baik UV

absorbansi spesifik dan konsentrasi plasmatic tinggi memungkinkan untuk penggunaan deteksi UV, yang

sering lebih mudah diakses daripada metode lain deteksi.

Makalah ini menyajikan beberapa metode yang digunakan untuk deteksi carbamazepine dalam

plasma, metode yang mampu mendeteksi obat dan metabolit pada tingkat kriteria yang memadai /

penerimaan. Metode ini memiliki aplikasi mungkin tidak hanya di farmakokinetik, bioekivalensi, dan studi

permeabilitas, tetapi juga dalam pemantauan obat terapeutik carbamazepine.

Kata kunci: carbamazepine, pemantauan obat terapeutik, metode bioanalytical, validasi,

epilepsi

Jerawat conglobata adalah bentuk yang jarang, parah acne vulgaris ditandai dengan adanya komedo, papula, pustula, nodul dan

kadang-kadang darah atau

Korespondensi haruskerak meliceric,
ditujukan kepada:terletak
Danielapada wajah,e-mail:
L. Baconi; batang, leher, lengan dan bokong.
daniela_baconi@yahoo.com

Laporan kasus
 Cristian Tuchila et al.

pengantar
Carbamazepine, zat obat iminostilbene dari sudut pandang
Epilepsi adalah gangguan neurologis umum. Itu kimia, efektif melawan grand mal dan segala bentuk epilepsi kecuali
probabilitas seorang individu mengembangkan kekacauan petit mal. tindakan farmakologis yang mirip dengan fenobarbital,

selama seumur hidup adalah antara 3% dan 5%. baru lahir, fenitoin, lamotrigin, topiramate, dan asam valproat, Gambar 2, (3). Itu

anak-anak, dan orang tua memiliki risiko tertinggi awalnya disetujui di AS untuk digunakan sebagai agen anti-kejang

mengembangkan epilepsi. Epilepsi didefinisikan sebagai pada tahun 1974. Ini telah digunakan sejak tahun 1960-an untuk

debit paroksismal neuron otak, diikuti oleh pengobatan trigeminal neuralgia dan sekarang dianggap sebagai

jelas fenomena klinis: motorik, sensorik, dan obat utama untuk pengobatan kejang parsial dan tonik-klonik (4 ).

otonom, dengan gangguan atau hilangnya lengkap

kesadaran. Epilepsi didefinisikan sebagai suatu kondisi

ditandai dengan mengulangi kejang (bahasa sehari-hari disebut

“Cocok”). Seorang pasien tidak harus didiagnosis dengan epilepsi

sampai dua kejang non-demam tersebut terjadi (1).

TDM (pemantauan obat terapeutik) dapat didefinisikan

sebagai penggunaan pemantauan obat atau metabolit dalam tubuh

cairan sebagai bantuan untuk manajemen terapi (istilah

manajemen obat terapi kini juga bekerja sebagai

deskripsi alternatif). Pasien mungkin perlu berbeda

Gambar 2. struktur kimia carbamazepine
dosis obat untuk menghasilkan farmakologis optimal
Terapi dengan obat antiepilepsi harus dimulai hanya jika
efek, obat sebagai individu bervariasi mengenai
risiko kejang di masa depan kesehatan pasien melampaui risiko
penyerapan, eliminasi (farmakokinetik), dan efek
terapi. Awal dini terapi antiepilepsi dapat mengekspos pasien
(Farmakodinamik) (2). Farmakokinetik dan untuk

farmakodinamik langkah yang terlibat dalam aksi obat adalah risiko perlu terikat pada efek samping dari obat. Juga konsekuensi sosial

diringkas dalam Gambar 1. Kebanyakan obat antiepilepsi memenuhi tidak boleh diabaikan, terutama dalam kasus kesalahan diagnostik

persyaratan untuk pemantauan obat terapeutik (TDM) (misalnya: hilangnya SIM) (5). Di sisi lain, menunggu terlalu lama untuk

dan dengan demikian diuntungkan oleh pendekatan ini. mengobati juga harus dihindari. Ada data yang cukup untuk mendukung

anggapan bahwa kejang mempengaruhi jaringan otak dan mengurangi

kapasitas kognitif, tetapi diketahui bahwa status epileptikus merupakan

faktor yang berkontribusi terhadap cedera otak dan kematian (1).

Namun, alasan yang paling kuat untuk memulai pengobatan

antiepilepsi adalah risiko cedera pribadi, risiko menyebabkan

kerugian kepada orang lain, dan konsekuensi psikososial epilepsi

Gambar 1. Farmakokinetik dan farmakodinamik langkah yang terlibat yang tidak diobati: rendah diri, kecemasan, dan kesulitan domestik
dalam kerja obat; (2), disesuaikan
dan kerja (1).

101
pemantauan obat terapeutik carbamaz Epine z

Pilihan obat yang digunakan untuk pengobatan ditentukan terikat (65-85%) dan cepat didistribusikan ke seluruh jaringan.

terutama oleh kemanjurannya terhadap kejang dan potensi efek Konsentrasi dalam cairan serebrospinal (CSF) tampak
samping. Monoterapi lebih disukai. sesuai dengan konsentrasi obat bebas dalam plasma

(4). obat menunjukkan auto-induction, yang menyebabkan

Carbamazepine (5H- Dibenzo [b, f] azepin - 5 carboxamida)
awal tingkat clearance yang rendah untuk dua atau tiga dengan
adalah antikonvulsan populer dan obat moodstabilizing digunakan di
terus paparan (1, 4, 6).
Eropa selama bertahun-tahun (4). Laporan dari penekanan sumsum
Clearance dipastikan dengan biotransformasi hati
tulang dan leukopenia sebagai efek samping menunda rilis di pasar
(> 99%) dan untuk tingkat kecil oleh ekskresi ginjal.
AS sampai tahun 1974, ketika itu disetujui untuk pengobatan neuralgia
carbamazepine dimetabolisme oleh hati yang
trigeminal. Sejak itu menjadi obat lini pertama melawan sementara
mikrosomal enzim sistem, melalui oksidasi oleh
epilepsi lobus dan gangguan kejang lainnya. Ini adalah turunan dari
isoform dari sitokrom P450, diikuti oleh
iminostilbene dengan kelompok carbamyl di 5 posisi. bagian yang
glucuronidation (3).
sangat penting untuk tindakan antiepilepsi (6).
Karbamazepin dimetabolisme di hati oleh

isoenzim CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 dan CYP2C9,

Karbamazepin digunakan terutama dalam pengelolaan epilepsi, hanya dua yang dapat ditemukan dalam transformasi

bipolar kekacauan, trigeminal sakit saraf, anti-epilepsi lainnya (CYP3A4 dan CYP2C9). Itu

attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD), partisipasi seperti tingginya jumlah isoform CYP

skizofrenia, sindrom nyeri regional kompleks, menyiratkan banyak interaksi dengan obat dari berbagai

paroxysmal gangguan rasa sakit yang hebat, neuromyotonia, kelas terapi, melalui penghambatan lintas atau induksi

gangguan, batas, dan gangguan stres pasca-trauma (6). (3).

Carbamazepine menurun metabolisme fenitoin karena

persaingan untuk CYP2C9 isoform, tetapi juga oleh

Diskusi
1. Data Umum penghambatan enzimatik, yang mengarah ke peningkatan

farmakokinetik konsentrasi plasmatic, dengan peningkatan toksisitas

Farmakokinetik carbamazepine adalah (Gambar 3). Hal ini juga diberikannya induksi enzimatik pada

kompleks. Mereka dipengaruhi oleh air yang terbatas sistem enzimatik oksidatif tergantung pada sitokrom

kelarutan dan oleh kemampuan banyak obat anti-kejang, P450 dan sistem glucuronyl transferase uridin (UGT).

termasuk carbamazepine itu sendiri, untuk meningkatkan mereka Carbamazepine mengurangi efektivitas valproik

konversi ke metabolit aktif oleh oksidatif hati asam, clonazepam, ethosuximide, dan lamotrigin (3). Saya t

enzim (4). juga mengurangi metabolisme sendiri. Dengan demikian, paruh

Karbamazepin secara perlahan dan tak menentu diserap carbamazepine secara drastis berkurang setelah berulang

setelah pemberian oral dengan besar antar-individu dosis. Biasanya paruh adalah antara 12 dan 24 jam,

variabilitas. konsentrasi puncak dalam plasma biasanya diamati lebih pendek pada anak-anak dibandingkan pada orang dewasa (1).

diamati 4-8 jam setelah konsumsi oral, tetapi mungkin Metabolit utama carbamazepine adalah

tertunda sebanyak 24 jam, terutama setelah farmakologi aktif carbamazepine-10,11-epoksida.

pemberian dosis besar. Hal ini cukup protein Hal ini dihilangkan terutama sebagai metabolit, melalui ginjal

102
 Cristian Tuchila et al.

ekskresi, dengan hanya sebagian kecil dieliminasi melalui aktivitas spontan atau tanggapan terhadap iontophoretically

kotoran. Pada anak-anak carbamazepine clearance lebih cepat dengan GABA diterapkan atau glutamat. carbamazepine yang

akumulasi tinggi metabolit aktif (1, 3). Lain metabolit, 10,11-epoxycarbamazepine, juga batas

metabolisme diidentifikasi di itu air seni memasukkan berkelanjutan penembakan berulang-ulang di terapi yang relevan

carbamazepine-N-glukuronida, iminostilbene, dan konsentrasi, menunjukkan bahwa metabolit ini dapat

beberapa monohydroxy- dan trihidroksi-carbamazepine berkontribusi pada keberhasilan anti-kejang karbamazepin

isomer (7). (4).

Toksikologi

Carbamazepine secara kimiawi terkait dengan trisiklik

antidepresan, seperti imipramine; sehingga hal itu menunjukkan sejenis

efek samping: efek kolinergik, kejang, dan

Gambar 3. metabolisme karbamazepin

anomali konduksi jantung. Dalam intoksikasi berat,

myoclonus, hipotermia, koma, dan pernapasan

Carbamazepine-10,11-epoksida adalah sebagai aktif sebagai
mungkin terjadi. blok atrioventrikular dan bradikardia telah
induk senyawa dalam berbagai hewan, dan yang
juga telah dilaporkan. Hal ini sangat hepatotoksik dan bisa
konsentrasi dalam plasma dan otak dapat mencapai 50% dari
menyajikan teratogenicity (spina bifida dan jantung
orang-orang dari carbamazepine, terutama selama bersamaan
malformasi) (3).
administrasi fenitoin atau fenobarbital. The 10,11-
Selama terapi jangka panjang, yang lebih sering
epoksida dimetabolisme lebih lanjut untuk senyawa aktif,
efek tak diinginkan dari obat termasuk mengantuk, vertigo,
yang diekskresikan dalam urin terutama sebagai
ataksia, diplopia, dan penglihatan kabur. Frekuensi
glucuronides. Karbamazepin juga aktif oleh
kejang dapat meningkat, terutama dengan overdosis. Lain
konjugasi dan hidroksilasi (7).
efek samping termasuk mual, muntah, serius

farmakodinamik hematologi kebisaan (aplastik anemia,

Carbamazepine menstabilkan membran neuronal agranulositosis), dan hipersensitivitas reaksi

(Blocking depolarisasi dan hiperpolarisasi) oleh (berbahaya kulit reaksi, eosinofilia,

memblokir saluran natrium, sehingga meningkatkan limfadenopati, splenomegali). Sebuah komplikasi akhir

rangsangan dan ambang kejang. Hal ini juga mengurangi terapi dengan carbamazepine adalah retensi air, dengan

debit neuron dan batas patologis dimodifikasi penurunan osmolalitas dan konsentrasi Na + di

depolarisasi sel di dalam pusat epilepsi (3). plasma, terutama pada pasien usia lanjut dengan jantung

Efek ini tampaknya dimediasi oleh melambatnya Penyakit (4).

laju pemulihan natrium tegangan-diaktifkan Carbamazepine menginduksi reaksi hipersensitivitas

saluran dari inaktivasi. Efek ini dari yang sering melibatkan kulit. Sekitar 5-10%

carbamazepine yang jelas pada konsentrasi di kisaran pasien mengambil pengalaman carbamazepine kulit

dari kadar obat terapeutik dalam CSF manusia. Itu reaksi obat yang merugikan. Pembawa varian HLA tertentu

efek carbamazepine yang selektif di ini diketahui rentan terhadap carbamazepine-induced

konsentrasi, karena tidak ada efek pada reaksi hipersensitivitas. Oleh karena itu, pengujian HLA dari

103
pemantauan obat terapeutik carbamaz Epine z

pasien dapat mengidentifikasi orang-orang yang berisiko sehingga suatu obat antihipertensi) atau mungkin menggunakan penanda laboratorium

obat alternatif dapat digunakan (8). yang sesuai (misalnya, penentuan glukosa untuk agen hipoglikemik atau

Terapi dan posologi tingkat trigliserida kolesterol / untuk obat penurun lipid) (2).

Dalam epilepsi, carbamazepine diberikan dalam dosis

penyesuaian dosis jauh lebih sulit (tapi tidak kurang perlu) ketika
dari 0,8-1,2 g / hari selama 2-3 kali sehari untuk orang dewasa dan 0.1-
respon obat tidak dapat dengan cepat dinilai secara klinis, yang
1 g / hari (10-25 mg / kg / hari) untuk anak-anak antara 1 dan
merupakan kasus untuk antidepresan. Dalam kondisi tertentu dan
15 tahun. posologi dapat dioptimalkan oleh terapi
metode analisis yang sesuai, konsentrasi plasma obat dan / atau
pemantauan obat (TDM) karena korelasi yang baik
metabolit dapat ditentukan dan dapat berfungsi sebagai penanda
antara konsentrasi plasmatic dan efek terapi
pengganti yang efektif dan berguna secara klinis dari respon. Namun,
(3).
TDM bukan hanya tentang hasil analisis; melainkan mengasumsikan
Pemantauan konsentrasi plasmatic layak waktu yang
beberapa penentuan pada saat-saat yang berbeda, dengan hasil
dianggap layak dari data klinis. Interval konsentrasi terapeutik
analisis ditafsirkan dalam rangka untuk membuat keputusan yang
sekitar 4 sampai 12 mg / mL (9). Karena penentuan carbamazepine
terbaik untuk pasien (2).
bebas lebih dapat diandalkan, konsentrasi dalam air liur dan air

mata (di mana carbamazepine terjadi dalam bentuk terikat) juga

The AGNP (Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie
telah ditentukan (1).
und Pharmakopsychiatrie) menyediakan pedoman konsensus

mengenai penggunaan optimal dari TDM dalam konteks klinis untuk

Namun, mungkin tidak ada hubungan sederhana antara
obat psikotropika. Mereka mencatat bahwa pengembangan baru teknik
dosis karbamazepin dan konsentrasi obat dalam plasma.
analisis, sensitif telah menunjukkan bahwa obat konsentrasi bervariasi
konsentrasi terapeutik dilaporkan menjadi 6-12 mg / mL,
karena variabilitas antar-individu yang tinggi dalam farmakokinetik dan
meskipun terjadi variasi. Efek samping dapat dijadikan acuan
farmakodinamik dari obat ini dengan menghubungkan konsentrasi
untuk SSP sering pada konsentrasi di atas 9 ug / mL (4). Selama
plasmatic dengan dosis dan efek samping (11). Variabilitas
terapi pemeliharaan penyerapan carbamazepine dan
antar-individu tinggi konsentrasi plasma juga dilaporkan untuk obat
pembersihan sangat bervariasi dan paruh eliminasi nya mungkin
yang berbeda, seperti methotrexate, tamoxifen, metadon, dan tramadol
lebih lama dari yang diduga sebelumnya. Seks dan perbedaan
(12-14), serta untuk metabolit digunakan sebagai biomarker paparan
ras di izin dapat berkontribusi untuk kebutuhan dosis variabel dan
(yaitu, cotinine). Temuan tersebut telah mendorong dokter
respon klinis (10).

Menghentikan pengobatan dengan carbamazepine dicapai dengan

untuk menggunakan TDM dalam kombinasi dengan pengujian
terus mengurangi dosis sehingga untuk menghindari kejang parah (3).
farmakogenetik dalam rangka untuk menunjukkan

metabolisme ditentukan secara genetik (15-17).

2. pemantauan obat terapeutik (TDM) Jika konsentrasi obat plasma menjadi penanda pengganti
efek farmakologis dapat diukur dengan menggunakan yang berguna respon, dua tempat harus puas:
penanda-respon pasien terhadap pengobatan. Dalam praktek

klinis ini sangat mudah ketika respon yang mudah diukur. - Konsentrasi obat dalam plasma harus secara akurat
Tanggapan dapat menjadi ukuran klinis (misalnya tekanan darah mencerminkan konsentrasi di lokasi aksi (reseptor).
dalam kasus ini

104
 Cristian Tuchila et al.

- Konsentrasi obat di reseptor harus menyediakan Plasma atau serum sampel biasanya digunakan untuk TDM.

sebuah tepat indikasi dari itu Kromatografi adalah metode yang paling banyak digunakan,

respon farmakologis. kromatografi cair kinerja tinggi (HPLC) atau gas-kromatografi (GC),

Kriteria penting untuk TDM secara klinis berguna ditambah dengan berbagai

dapat diringkas sebagai berikut (2): detektor: UV (meskipun tidak sangat sensitif),

fluoresensi, MS, MS-MS, atau detektor nitrogen-fosfor untuk GC. Juga,

• korelasi miskin yang ada antara dosis yang diberikan dan
ada kebutuhan untuk sampel pembersihan-atime memakan langkah-dalam
konsentrasi plasma yang diperoleh pada pasien yang berbeda
rangka untuk menghapus efek matriks.
(Variabilitas farmakokinetik antar individu lebar).

• korelasi yang baik yang ada antara plasma Mengenai metode yang digunakan dalam bioanalysis, FDA
konsentrasi dan efek farmakologis yang berbeda di (Food and Drug Administration) telah mengeluarkan pedoman
pasien (Rendah antar-individu farmakodinamik (Bimbingan untuk Industri - metode Bioanalytical validasi) di

variabilitas); ini juga menyiratkan suatu terapi didirikan mana rekomendasi umum mengenai metode validasi disajikan.

berbagai konsentrasi plasma atau hubungan yang baik Informasi dalam bimbingan berlaku untuk prosedur bioanalitis dan

antara konsentrasi plasma dan efek. imunologi dan prosedur mikrobiologi yang dilakukan untuk

• Klinis yang relevan hanya untuk obat yang menunjukkan penentuan kuantitatif obat dan / atau metabolit serta protein

penting efek toksik atau tidak diinginkan di plasma terapeutik dalam matriks biologi, seperti darah, serum, plasma,

urin, jaringan, dan kulit (18).

konsentrasi hanya sedikit diatas yang dibutuhkan untuk

efek yang berguna (indeks terapeutik rendah).

• TDM adalah berlebihan untuk obat mana ada yang lebih baik
memvalidasi bioanalytical metode termasuk
penanda klinis dari kedua efek yang diinginkan dan setiap
melakukan semua prosedur yang menunjukkan bahwa metode tertentu
efek samping terkait.
yang digunakan untuk pengukuran kuantitatif analit dalam matriks
• Pengobatan diharapkan menjadi jangka panjang.
biologi tertentu (misalnya, darah, plasma, serum, atau urine) yang
Untuk latihan TDM yang efektif, metode analisis dari handal dan direproduksi untuk penggunaan yang dimaksudkan.

sensitivitas yang memadai diperlukan untuk benar mengevaluasi parameter fundamental untuk validasi ini meliputi berikut ini: akurasi,

tingkat konsentrasi obat dalam cairan tubuhnya. selektivitas presisi, selektivitas,

juga merupakan masalah karena co-obat (obat diberikan kepekaan (batas dari kuantisasi),

reproduktifitas, dan stabilitas (18).

secara bersamaan dapat mengganggu pengujian tersebut). Karena

carbamazepine dimetabolisme untuk senyawa yang aktif,

3. metode Bioanalytical untuk penentuan
tantangan untuk mengembangkan metode yang cocok bahkan
carbamazepine dan metabolit
lebih besar. Dalam rangka untuk memiliki semua informasi untuk menilai
Dalam Tabel 1 kriteria penerimaan untuk validasi
efek farmakologis dan toksikologi, baik parameter metode bioanalitik disajikan.

senyawa induk dan metabolit harus benar Kriteria ini mengikuti Pedoman untuk Industri -

diuji dalam rangka untuk membuat keputusan yang baik mengenai Bioanalitis validasi metode Draft Pedoman dari

Terapi pasien. 2013 yang disediakan oleh FDA / CDER (18).

105
pemantauan obat terapeutik carbamaz Epine z

Tabel 1. kriteria penerimaan untuk parameter validasi metode menurut FDA / CDER Pedoman Industri (DRAFT) (18)

Parameter Kriteria penerimaan

Akurasi (recovery%) Pemulihan 100% ± 15% (± 20% untuk LLoQ)

Presisi (koefisien variasi CV%) Relatif standar deviasi 15% (20% untuk LLoQ)

Linearitas dan rentang Kurva kalibrasi dengan faktor korelasi (R) NLT 0.999

Tidak ada gangguan dari matriks biologi, metabolit dan obat

selektivitas bersamaan

LLoQ sebuah ULoQ (konsisten dengan akurasi, presisi dan linearitas)

Batas kuantitasi

Stabilitas Membekukan dan Thaw stabilitas / stabilitas jangka panjang

Metode dilaporkan dalam literatur sebagian besar RP-HPLC metode khusus diperlukan, deteksi MS dapat digunakan.
(fase terbalik kromatografi cair kinerja tinggi). Kolom kromatografi,
fase stasioner, adalah C18 (Octadecylsilane) dan fase gerak yang Terlepas dari metode deteksi yang digunakan, persiapan sampel adalah

digunakan biasanya sederhana, polar, campuran biner antara air langkah yang sangat penting. pembersihan sampel adalah penting

dan pelarut organik (metanol atau asetonitril). pengubah asam untuk menurunkan kebisingan yang diperoleh di
ditambahkan dalam beberapa metode: asam format (19), asam kromatogram dan untuk mengurangi potensi kerusakan yang dilakukan ke

fosfat (20, berbagai bagian peralatan. Metode yang digunakan untuk persiapan sampel

bervariasi dari ekstraksi cair-cair (31-33), ekstraksi fase padat (34), dan curah

21), asam asetat (22), atau asam heptafluorobutyric (23). Sistem elusi hujan protein (35-

adalah isokratik, dengan satu metode dilaporkan memiliki elusi 37). Semua metode yang disajikan menggunakan plasma atau sampel biologis

gradien (23). buffer fosfat pH yang berbeda digunakan sebagai fase lainnya, meskipun satu metode yang digunakan untuk carbamazepine

gerak air di beberapa metode (24-28). penentuan di farmasi

formulasi. Metode ini namun bisa diterapkan untuk cairan biologis
campuran terner juga banyak digunakan sebagai fase gerak (29, (38).
30) .Salah satu metode yang dilaporkan penggunaan kolom Beberapa metode telah digunakan standar internal untuk

diisopropil-C14 yang cocok untuk menganalisis sangat dasar dan polar evaluasi uji carbamazepine dalam cairan biologis, yang biasanya

senyawa (26). Gas- plasma. Beberapa metode digunakan untuk metode kromatografi

metode kromatografi tidak cocok untuk permeabilitas sel studies.Another dilaporkan untuk pemeriksaan

tekad carbamazepine karena kerentanan untuk degradasi termal. carbamazepine adalah HPTLC (kinerja tinggi kromatografi lapis tipis),
digunakan untuk kuantisasi dalam formulasi dan untuk studi

Deteksi aku s dicapai dengan itu menggunakan

dari pembubaran in-vitro (39).

metode spektrofotometri (UV) dengan berbagai

panjang gelombang, antara 210 nm dan 285 nm. deteksi MS-MS
juga digunakan dalam dua metode (19, 22). deteksi UV cukup
sebagai rentang terapi carbamazepine dan metabolitnya baik
dalam batas-batas sensitivitas deteksi UV. Namun, jika sangat
metode spektrofotometri UV telah dilaporkan untuk
carbamazepine dalam formulasi farmasi (40,
41). Metode ini tidak berlaku untuk sampel biologis karena
mereka jatuh pendek berkaitan dengan spesifisitas: gangguan
dari matriks sampel atau co-

106
 Cristian Tuchila et al.

obat sangat mungkin dan diferensiasi antara carbamazepine dan Juga, di mana hasil yang dilaporkan dalam artikel tidak sesuai

metabolit tidak mungkin. dengan parameter dilaporkan dalam tabel ini, perhitungan dilakukan

Immunoassays juga telah dilaporkan untuk penentuan dalam untuk standarisasi nilai-nilai yang disajikan, untuk memungkinkan

plasma (31). Dalam satu kasus immunoassay yang digunakan untuk perbandingan yang objektif dari metode (misalnya, jika hasil untuk

menghasilkan persamaan matematika untuk penentuan carbamazepine presisi disajikan sebagai standar deviasi dan rata-rata juga dilaporkan,

dan metabolit dalam plasma (19). perhitungan sederhana dilakukan dalam rangka untuk melaporkan

standar deviasi relatif dalam tabel).

Tabel 2 sampai 5 hadir ringkasan itu

metode kromatografi disajikan dalam artikel ini. Bagian dibiarkan kosong Hasil untuk akurasi disajikan sebagai nilai minimum dan maksimum

(dengan tanda hubung) menunjukkan bahwa parameter validasi itu baik tidak diperoleh untuk antar-hari dan intra-hari, mana yang berlaku.

dilakukan atau tidak dilaporkan.

Meja 2. Carbamazepine dan metabolit penentuan oleh HPLC (I)

107
pemantauan obat terapeutik carbamaz Epine z

Tabel 3. Carbamazepine dan metabolit penentuan oleh HPLC (II)

Parameter metode HPLC dengan deteksi UV

(Referensi)
(35) (21) (23) (33)

fase stasioner
-
C18 C18 C18 C18
kolom kromatografi

lereng

A = 1% +
isopropanol
Sebuah = Air pH = 3
0,01%
(asam ortofosfat)
Air: asetonitril
heptafluorobutyric
Metanol: Air e = 70: 30
fase gerak B = asetonitril: Methanol = 50: 5 Asam di dalam air
= 50:50
0
B = 1%
A: B = 58: 42 isopropanol +
0,01%
Asam heptafluorobutyric
dalam asetonitril

Deteksi 285 nm 205 nm 280 nm 210 nm

Metil-phenylphenytoin
standar internal Propylparaben - -

Batas
- 0,67 mg / mL 0,03 mg / mL 0,15 mg / mL
deteksi

Batas 2.24 mg / mL 0,10 mg / mL 0,3 mg / mL

0,5 ug / mL
kuantitasi

5-100 ug / mL ,993-198,6 0,3-20,0 ug / mL

Linearitas dan
0,5-40 ug / mL
rentang ug / mL

Presisi (koefisien
variasi CV%) <3,7% 0,15-1,13% 2.24% -3,78% 0,3-7,4%

Akurasi 97,53% -
99,79-101,23 98,69% 98,5%
(recovery%) 103.58%

persiapan curah hujan ekstraksi

- -
sampel protein cair-cair

studi
jenis sampel Plasma studi permeabilitas Plasma
permeabilitas

108
 Cristian Tuchila et al.

Tabel 4. Karbamazepin dan metabolit penentuan oleh HPLC (III)

Parameter metode HPLC dengan deteksi UV

(Referensi)
(37) (24) (36) (25) (26)

fase stasioner - kolom Diisopropyl

kromatografi C18 C8 C18 C18 - C14 (Bonus

RP)

10 mM fosfat
Asetonitril: Asetonitril:
penyangga pH
Metanol: Air Isopropyl alkohol: Metanol: Air buffer fosfat
fase gerak 7.0: Asetonitril =
= 50:50 dapar fosfat pH 3 = = 50:50 pH
36:15:49 7,5 = 45:55
70:30

Deteksi 285 nm 220 nm 285 nm 210 nm 241 nm

natrium
standar internal - - fenobarbital -
diklofenak

0,006 mg /
Batas deteksi - 0,05 ug / mL - 0,02 mg / mL
mL

Batas kuantitasi 0,5 ug / mL 0,1 mg / mL 0,5 ug / mL 0,2 mg / mL 0,02 mg / mL

Linearitas dan rentang 0,5-40 ug / mL 0,1-8,0 ug / mL 0,5-40 ug / mL 0,2-25 ug / mL -

6,2% -
Presisi (koefisien variasi <7.96%
2,42% - 11,79% 4,17% - 12,78% 2,42% - 11,79%
CV%) 7,1%

Akurasi (recovery%) 93,18% - 93,18% - 104,49% 92,09% - 78,8% -

85.00% -100,0%
104,49% 108,5% 106,3%

Protein curah hujan

ekstraksi
curah hujan dan ekstraksi curah hujan ekstraksi fase
persiapan sampel caircair
protein cair-cair protein padat

sampel kantung
jenis sampel Darah Plasma Plasma Serum
usus

109
pemantauan obat terapeutik carbamaz Epine z

Tabel 5. Karbamazepin dan metabolit penentuan oleh HPLC (IV)

Parameter metode HPLC dengan deteksi UV

(Referensi)
(27) (22) (29) (30) (28)

fase stasioner - kolom

kromatografi C18 C18 C18 C18 C18

5.2 mM Dapar fosfat 25 mM

Air:
dapar fosfat Air: asetonitril: asam pH 4,6:
Asetonitril: Methanol: Air = Methanol:
fase gerak pH 3: = asetat = 74,5 Metanol:
18: 19: 63 Asetonitril = 69:
Asetonitril : 25: 0,5 asetonitril = 55:
25: 6
70:30 35: 10

Deteksi 237 nm MS (ion-trap) 210 nm 215 nm 235 nm

10-11dihydrocarbamazepine
standar internal - Oxcarbamazepine primidone -

0,002 mg / mL untuk CBZ

0,0015-0,0016 ug /
Batas deteksi 0,0002 mg / mL - -
0,003 mg / mL untuk mL
metabolit

0,01 ug / mL untuk CBZ

Batas
0,0005 mg / mL 5.0 ng / mL 0,01 ug / mL 0,005 mg / Ml
kuantitasi 0,005 mg / mL untuk
metabolit

0,1-15 ug / mL
0,01-10 ug / mL untuk CBZ untuk CBZ

Linearitas dan 0,0005-0,2 ug / tentang 5,0-500,0 ng /

0,005-0,2 ug / mL
rentang mL mL
,005-5 ug / mL untuk 0,1-5 ug / mL
metabolit untuk
metabolit

Presisi (koefisien
variasi CV%) 7,1% 0,74% - 3,81% 0,9% - 16.6% 0,8% - 17,3% 5,8% - 6,9%

Akurasi 87,2%%
78,6% - 98,5% 94,65% - 104,28% 92,6% - 104,2% 95,8% - 98,0%
(recovery%) 114,6

Dispersif Dispersif
persiapan curah hujan
microextraction ekstraksi cair-cair cair-cair microextraction
sampel protein pencabutan
caircair caircair

Plasma, urin dan air

jenis sampel Plasma Plasma Budaya sel Plasma dan urin

110
 Cristian Tuchila et al.

efektivitas E. Perbandingan levetiracetam, valproate dan

carbamazepine antara pasien usia lanjut dengan epilepsi yang

kesimpulan baru didiagnosis: analisis subkelompok dari acak, studi KOMET

unblinded. BMC Neurol. 2016; 16 (1): 149. PMID: 27.552.848,

Farmakokinetik carbamazepine adalah
DOI:
kompleks dan dipengaruhi oleh beberapa faktor seperti
10,1186 / s12883-016-0663-7
kelarutan air yang terbatas dan kemampuan banyak
5. Moagar-Poladian S, Folea V, Paunica M.
obat anti-kejang (termasuk carbamazepine sendiri) untuk
Daya saing negara-negara anggota Uni Eropa dalam menarik dana
meningkatkan konversi mereka untuk metabolit aktif oleh hati
Uni Eropa untuk penelitian dan inovasi. Rumania Jurnal Peramalan
enzim oksidatif. Ekonomi. 2017; 20 (2): 150
Metode yang dijelaskan di atas memiliki cukup 167.

sensitivitas, mampu mendeteksi carbamazepine dan 6. Tolbert D, Cloyd J, Biton V, Bekersky saya, Walzer M,

epoxy-metabolit pada tingkat yang memadai, dan memenuhi semua Wesche D, Drummond R, Lee D. bioekivalensi formulasi

kriteria penerimaan validasi. Metode ini harus carbamazepine oral dan intravena pada pasien dewasa dengan

memiliki aplikasi tidak hanya di farmakokinetik, epilepsi. Epilepsia 2015; 56 (6): 915-23. PMID: 25982590, DOI:

bioekivalensi dan permeabilitas studi, tetapi juga di 10,1111 / epi.13012

pemantauan terapeutik obat. 7. Gierbolini J, Giarratano M, Benbadis SR.

Carbamazepine terkait obat antiepilepsi untuk pengobatan

Referensi
epilepsi - review komparatif. Ahli Opin Pharmacother. 2016;

1. Kang JQ. Cacat di persimpangan GABAergic 17 (7): 885-8. PMID:

sinyal di epilepsi genetik umum. Epilepsi Res. 2017; 137: 26999402, DOI: 10,1517 / 14656566.2016.1168399

9-18. PMID: 28865303, DOI: 8. Sitges M, Chiu LM, Reed RC. Efek dari

10,1016 / j.eplepsyres.2017.08.013 levetiracetam, carbamazepine, fenitoin,

2. Magalhães P, Alves G, Llerena A, Falcão A. Valproate, Lamotrigin, oxcarbazepine, Topiramate,

Obat Pemantauan terapi Fluoxetine, Norfluoxetine dan Vinpocetine dan Sertraline di prasinaps Hippocampal Na (+)

paroxetine: A New Alat Berdasarkan microextraction oleh dan Ca (2+) Channels

Sorbent Packed Ditambah dengan Liquid Chromatography. J Permeabilitas. Neurochem Res. 2016; 41 (4): 758-69. PMID:

Anal Toxicol. 2017; 41 (7): 26542150, DOI: 10,1007 / s11064-015-1749-0

631-8. PMID: 28873974, DOI: 9. Acikgoz M, Paksu MS, Guzel A, Alacam A, Alacam

10,1093 / jat / bkx043 F. parah Karbamazepin Intoksikasi pada Anak: Analisis dari

3. Pozzi M, Pineschi R, Bonanni P, Pellegri A, 40-Kasus Series. Med Sci Monit. 2016; 22: 4729-4735. PMID:

Clementi E. Pengendapan CarbamazepineControlled Kejang 27911891

Karena Dosis Rendah risperidone di Child: Sebuah Konspirasi 10. Marino S, Birnbaum A, Leppik saya, Conway JM,

untuk Ketidakseimbangan Darah Elektrolit. J Clin Musib LC, Brundage RC, Ramsay RE, Pennell PB, White JR,

Psychopharmacol. 2016; 36 (6): 729-30. PMID: 27680767 Gross CR, Rarick JO, Mishra U, Cloyd JC. Mapan

Karbamazepin Farmakokinetik berikut Oral dan

4. Pohlmann-Eden B, Marson AG, Noack-Rink M, Stabil-Berlabel intravena Administrasi Epilepsi Pasien:

Ramirez F, Tofighy A, Werhahn KJ, Wild I, Trinka Pengaruh Balap

111
pemantauan obat terapeutik carbamaz Epine z

dan Jenis Kelamin. Clin Pharmacol Ther. 2012; 91 (3): 483-8. PMID: http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceReg

22278332, DOI: 10.1038 / clpt.2011.251 ulatoryInformation / pedoman / default.htm

11. Baumann P, Hiemke C, Ulrich S, Gaertner saya, Rao M, 19. McMillin GA, Juenke JM, Tso G, Dasgupta A.

Eckermann G, Zernig G. Terapi Pemantauan Obat Estimasi Karbamazepin dan Carbamazepine-

Psikotropika - Sebuah Garis Besar Pedoman Konsensus 10,11-epoksida Konsentrasi di Plasma Menggunakan

AGNPTDM Expert Group. Ther Obat Monit. 2004; 26 (2): Persamaan Matematika Generated Dengan Dua Karbamazepin

167-70. PMID: 15228159 Immunoassays. Am J Clin Pathol.

12. Barca M, Ilie M, Baconi DL, Ciobanu AM, Bălălău 2010; 133 (5): 728-736. PMID: 20395519, DOI:

D, Burcea GT. Spectrofluorimetric methotrexate assay dalam 10,1309 / AJCPFAHVB26VVVTE

plasma manusia. Farmacia 2010; 58 (1): 95- 20. Sultana N, Arayne MS, Ali SN. Ultra-Sensitif

10. Cara LC untuk Penentuan Simultan Parasetamol,

13. Bălălău C, Voiculescu Ş, Motofei saya, Scăunaşu RV, carbamazepine, losartan dan

Negrei C. Dosis Rendah Tamoxifen sebagai Pengobatan jinak Ciprofloxacin di Obat Massal, Farmasi Formulasi dan Human

payudara proliferatif Lesi. Farmacia Serum oleh Pemrograman Detector. Am J Anal Chem. 2013;

2015; 63 (3): 371-5. 4: 24-33.

14. Kisanga ER, Gjerde J, Guerrieri-Gonzaga A, Pigatto 21. Patil S, Kumar L, Kohli G, Bansal A. Divalidasi
F, Pesci-Feltri A, Robertson C, Serrano D, Pelosi G, Decensi Metode HPLC untuk Penentuan serentak dari Antipyrine,
A, Lien EA. Tamoxifen dan konsentrasi metabolit dalam Karbamazepin, furosemide dan
serum dan jaringan kanker payudara selama tiga rejimen Phenytoin dan Aplikasi dalam Penilaian Obat Permeabilitas
dosis dalam uji coba pra operasi acak. Clin Kanker Res. 2004;
melalui monolayers Caco-2 Sel.
10 (7): 2336-43. PMID: 15073109
Sci Pharm. 2012; 80 (1): 89-100. PMID: 22396906, DOI: 10,3797
/ scipharm.1109-03
15. Vasile RD, Baconi D, Hudiţă C, Barca M, Bălălău
22. Ali AA, Abd Al Haleem EN, Khaleel SA, Sallam
C, Ciobanu PM. tingkat metadon plasma di pecandu heroin
SEBAGAI. efek perlindungan dari cardamonin terhadap asetat kolitis
pasien selama substitusi terapi.
ulserativa asam-diinduksi pada tikus. Pharmacol Rep. 2017; 69 (2):
Farmacia; 2014, 62 (6): 1202-1212.
268-75. PMID: 28129600, DOI:
16. Baconi DL, Stan M, Ebrahim Zaj, Tuchila C,
10,1016 / j.pharep.2016.11.002.
Balalau C. Penentuan Tramadol dalam plasma manusia
23. Xie W, Qin X, Teraoka saya, Gross RA. Perbandingan dari
dengan HPLC dengan deteksi fluoresensi.
Perilaku retensi oligolysine dan oligoarginine di
Journal of Pikiran dan Ilmu Kedokteran 2016; 3 (1): 55-64.
pasangan-ion kromatografi menggunakan

17. Vlăsceanu AM, Petraru C, Baconi D, Ghica M, asam heptafluorobutyric. Anal Bioanal Chem. 2013; 405 (30):

Arsene A, Popa L, Nicolae A, Drăgoi C, Pavalache 9739-46. PMID: 24114467, DOI:

hubungan G. kuantitatif dari tingkat cotinine kemih pada 10,1007 / s00216-013-7397-9.

merokok pasien diabetes. Farmacia 2015; 63 (3): 349-56. 24. Yin L, Wang T, Shi M, Zhang Y, Zhao X, Yang Y,

Gu J. penentuan simultan sepuluh

18. FDA. Bimbingan untuk Industri - Bioanalytical Cara obat antiepilepsi dalam plasma manusia dengan kromatografi cair

Validasi, 2013, Diperoleh dari FDA pedoman: dan tandem spektrometri massa dengan positif / negatif

ion-switching electrospray

112
 Cristian Tuchila et al.

ionisasi dan aplikasinya di pemantauan obat terapeutik. J metabolit oleh High-Performance Cair

September Sci. 2016; 39 (5): 964-72. PMID: Kromatografi, dan Perbandingan Teknik Assay untuk Analisis

26711223, doi: 10,1002 / jssc.201501067 Karbamazepin. Clin Chem. 1977; 23 (12): 2283-7.PMID:

25. Dzodic P, Zivanovic L, protik A, Ivanovic I, 336.243

Velickovic-Radovanovic M, Spasic M, Zivanovic S. 32. Nicolae AC, Arsene AL, Vuţă V, Popa DE, Sirbu

Pengembangan dan validasi dari fase padat metode CA, Burcea Dragomiroiu GTA, Dumitrescu IB, Velescu B,

ekstraksi-HPLC untuk penentuan carbamazepine dan Gofiţă E, Drăgoi CM. In vitro P-GP ekspresi setelah

metabolitnya, carbamazepine epoksida dan carbamazepine pemberian obat aktif SSP.

trans-diol, dalam plasma. J Serbia Chem Soc. 2012, 77 (0): Farmacia. 2016; 64 (6): 844-850.

1-21. 33. Sanches C, Lopez K, Omosako C, Bertoline M,

26. Powell G, Saunders M, Marson AG. Segera- Pereira M, S. Santos Micromethod untuk

melepaskan vs dikendalikan-release carbamazepine dalam Kuantifikasi Karbamazepin, Phenobartital dan Phenytoin di

pengobatan epilepsi. Cochrane database Syst Rev 2010; (1): Human Plasma dengan HPLC-UV Detection untuk Aplikasi

CD007124. PMID: 20091617, DOI: Pengawasan Obat Terapi. Latin American Journal of

10,1002 / 14651858.CD007124 Pharmacy.

27. H mashayekhi,-Abroomand Azar P, Saber-Tehrani 2008; 27 (4): 485-91.

M, Husain S. Penentuan Cepat 34. Zhu Y1, Chiang H, Wulster-Radcliffe M, Hilt R,

Carbamazepine di Urine Manusia, Sampel Plasma dan Air Wong P, Kissinger CB, Kissinger PT.Liquid kromatografi /

Menggunakan DLLME diikuti oleh RP-LC. tandem spektrometri massa untuk penentuan carbamazepine

Chromatographia 2010; 71 (5/6): 517-21. dan metabolit utamanya dalam plasma tikus memanfaatkan

28. Borowicz-Reutt KK, Banach M, Piskorska B. sistem pengambilan sampel darah otomatis. J Pharm Biomed

Mexiletine dan Interaksi dengan Obat antiepilepsi Klasik: Anal.

Sebuah Analisis Isobolographic. 2005; 38 (1): 119-25. PMID: 15907629, DOI:

Neurochem Res. 2016; 41 (5): 1185-1191. PMID: 10,1016 / j.jpba.2004.11.058

26738990, DOI: 10,1007 / s11064-015-1812-x. 35. Mowafy HA, Alanazi FK, El Maghraby GM.

29. Oh EK, Ban E, Woo JS, Kim CK. Analisis dari Pengembangan dan validasi metode HPLC-UV untuk

carbamazepine dan -nya metabolit aktif, kuantifikasi carbamazepine pada kelinci plasma. Saudi

carbamazepine-10,11-epoksida, dalam plasma manusia Pharm J. 2012; 20 (1): 29-34. PMID: 23960774, DOI: 10,1016
menggunakan-kromatografi cair kinerja tinggi. / j.jsps.2011.04.003.

Anal Bioanal Chem. 2006; 386 (6): 1931-6.PMID: 36. Devandla A, Yamasani M. Pembangunan dan

17019579, DOI: 10,1007 / s00216-006-0724-7 Validasi dan Metode UPLC untuk itu

30. Ferreira A, Rodrigues M, Falcao A, Alves G. Kuantifikasi Karbamazepin di Sampel usus Sac. International

Metode HPLC-DAD untuk Kuantifikasi Karbamazepin, Journal of Farmasi dan Sains Biologi. 2015; 5 (1): 145-52.
oxcarbazepine dan Metabolit aktif mereka dalam HepaRG

Kultur Sel Sampel. 37. Guerrero Garduño Ó, González-Esquivel DF,

Chromatographia 2016; 79: 581-90. Escalante-Membrillo C, Fernández Á, Rojas-Tomé IS, Jung

31. MihalyWG, Phillips JA, Louis WJ, Vajda FJ. Masak H, Castro N. Perbandingan metode berkinerja tinggi

Pengukuran Karbamazepin dan epoksida Its kromatografi cair untuk

113
pemantauan obat terapeutik carbamaz Epine z

hitungan dari carbamazepine dengan Ind Pharm. 2009; 35 (4): 440-8. DOI:

mikropartikel chemiluminescent immunoassay. 10,1080 / 03639040802430594

Biomed Chromatogr. 2016; 30 (6): 933-7. PMID: 40. Zadbuke N, Shahi S, Jadhav A, S. Borde

26433002, DOI: 10,1002 / bmc.3631. Pengembangan dan Validasi UV-Visible

38. Dzodić PLJ, Zivanović LJ, protik AD, Zecevic ML, Metode spektrofotometri untuk Estimasi Karbamazepin di

Jocić BM. Penentuan carbamazepine dan kotoran yang Massal dan Tablet Dosis Bentuk. Int J Farmasi dan Farmasi

iminostilbene dan Iminodibenzyl dalam bentuk sediaan padat Sci. 2016; 8 (2) 234-8.
oleh kolom-kromatografi cair kinerja tinggi. J AOAC Int. 2010;

93 (4) 1059-1068. PMID: 20922935 41. Tambe H, Mulgund S. UV Spektrofotometri

Estimasi Karbamazepin di Massal dan Tablet Dosis Bentuk

39. Borhade VB1, Nair HA, Hegde DD, Barhate CR. Menggunakan Area Under Cara Curve.

Pengembangan dan validasi metode HPTLC untuk estimasi World Journal of Farmasi dan Ilmu Farmasi. 2015; 4 (5):
tacrolimus dalam formulasi. obat Dev 1200-6.

114