HEPATITIS B KRONIK

American Association for the Study of Liver Diseases Guidelines, 2009

Pembimbing: Prof. dr. Siti Nurdjanah, Mkes, SpPDKGEH Presentan: dr. Levina Prima Rosalia

PENDAHULUAN

Infeksi kronik HBV 350 juta orang di dunia Di US 1.25 juta hepatitis B carrier (hepatitis B surface antigen/HBsAg positif >6 bulan) Carrier HBV resiko sirosis, dekompensasi hepar, karsinoma hepatoselular (KHS) 15-40% carrier HBV sekuel serius

Skrining Populasi Resiko Tinggi untuk Identifikasi Orang yang Terinfeksi HBV

Pembagian negara berdasarkan prevalensi HBsAg nya :

prevalensi infeksi HBV tinggi carrier HbsAg 8% prevalensi infeksi HBV sedang carrier HbsAg 2-7% prevalensi infeksi HBV rendah carrier HbsAg < 2%

Di negara maju, prevalensi lebih tinggi pada imigran dari negara prevalensi tinggi/sedang dan yang memiliki perilaku resiko tinggi Transmisi HBV perinatal, per kutan, kontak seksual HBV dapat bertahan di luar tubuh selama masa yang lama

Skrining Populasi Resiko Tinggi untuk Identifikasi Orang yang Terinfeksi HBV (cont.)

Resiko menderita infeksi HBV kronik setelah paparan akut :

neonatus dengan ibu HBeAg positif 90% bayi dan anak <5 tahun 25-30%

orang dewasa <5%

imunosupresi resiko

Di negara dengan angka vaksinasi terhadap HBV tinggi, resiko transmisi HBV rendah dan anak dengan HBsAg positif tidak perlu diisolasi Skrining HBsAg dan hepatitis B surface antibody (antiHBs) dan/atau hepatitis B core antibody (anti-HBc)

Skrining Populasi Resiko Tinggi untuk Identifikasi Orang yang Terinfeksi HBV (cont.)

Populasi resiko tinggi yang harus diskrining untuk infeksi HBV dan diimunisasi bila seronegatif:

Individu yang tinggal di daerah prevalensi HBV tinggi atau sedang termasuk imigran dan anak angkat:

Asia: semua negara Afrika: semua negara South Pacific Islands: semua negara Middle East (kecuali Cyprus dan Israel) European Mediterranean: Malta dan Spanyol The Arctic (Alaska, Canada, dan Greenland) South America: Ecuador, Guyana, Suriname, Venezuela, Amazon regions of Bolivia, Brazil, Colombia, Peru Eastern Europe: semua negara kecuali Hungaria Caribbean: Antigua dan Barbuda, Dominica, Granada, Haiti, Jamaica, St. Kitts and Nevis, St. Lucia, Turks danCaicos Central America: Guatemala dan Honduras

Skrining Populasi Resiko Tinggi untuk Identifikasi Orang yang Terinfeksi HBV (cont.)

Kelompok lain:
Penduduk

yang lahir di US yang belum divaksinasi saat bayi dengan orang tua lahir di daerah endemis HBV Suami/istri orang dengan HBsAg positif Pengguna obat-obatan injeksi Orang dengan pasangan seksual multipel atau riwayat penyakit menular seksual Homoseksual Individu dengan peningkatan ALT atau AST yang kronik Individu yang terinfeksi HCV atau HIV Pasien yang menjalani hemodialisa Seluruh wanita hamil Orang yang membutuhkan terapi imunosupresif

Skrining Populasi Resiko Tinggi untuk Identifikasi Orang yang Terinfeksi HBV (cont.)

Mengapa Anti-HBc bisa positif pada HBsAg atau anti-HBs negatif?

Anti-HBc indikator infeksi HBV kronik. HBsAg telah turun sampai kadar tak terdeteksi namun HBV DNA tetap terdeteksi pada orang dari daerah prevalensi infeksi HBV tinggi, pasien HIV atau Hepatitis C Anti-HBc penanda imunitas setelah sembuh dari infeksi sebelumnya. Anti-HBs telah turun sampai kadar tak terdeteksi muncul Anti-HBc setelah vaksinasi Anti-HBc false positive pada orang dari daerah prevalensi HBV rendah tanpa resiko infeksi HBV respons terhadap vaksinasi hepatitis B Anti-HBc penanda satu-satunya infeksi HBV selama window periode hepatitis B akut IgM anti-HBc positif

Konseling dan Pencegahan Hepatitis B

Pasien hepatitis B kronik konseling modifikasi gaya hidup, pencegahan transmisi, dan perlunya monitoring seumur hidup. Edukasi pencegahan transmisi:

Orang dengan HBsAg positif harus: Pasangan seksualnya divaksinasi Menggunakan proteksi selama hubungan seksual bila pasangannya belum divaksinasi atau imun secara natural Tidak berbagi sikat gigi atau pisau cukur Membalut luka Membersihkan cipratan darah dengan deterjen atau pemutih Tidak mendonorkan darah, organ, atau sperma Anak-anak dan dewasa dengan HBsAg positif: Dapat berpartisipasi di seluruh kegiatan termasuk olah raga Tidak seharusnya dieksklusi dari sekolah dan tidak diisolasi dari anak lain Dapat berbagi makanan, peralatan, atau mencium orang lain

Terminologi & Perjalanan Alami Infeksi Kronik HBV

National Institutes of Health (NIH) conferences on Management of Hepatitis B in 2000 and 2006: Chronic hepatitis B Penyakit nekroinflamasi kronik liver disebabkan infeksi persisten hepatitis B dibagi menjadi HBeAg positif dan HBeAg negatif Inactive HBsAg carrier state Infeksi persisten HBV pada liver tanpa penyakit nekroinflamasi signifikan Resolved hepatitis B Infeksi HBV lama tanpa adanya bukti virologis, biokimia ataupun histologis dari infeksi virus atau penyakit yang aktif Acute exacerbation or flare of hepatitis B Peningkatan intermiten aktivitas aminotransferase hingga >10x batas atas nilai normal dan > 2x nilai baseline

Terminologi & Perjalanan Alami Infeksi Kronik HBV (cont.)

Reactivation of hepatitis B Munculnya kembali penyakit nekroinflamasi liver pada inactive HBsAg carrier state atau resolved hepatitis B HBeAg clearance Hilangnya HBeAg pada orang yang sebelumnya HBeAg positif HBeAg seroconversion Hilangnya HBeAg dan deteksi antiHBe pada orang yang sebelumnya HBeAg (+) dan anti-Hbe (-) HBeAg reversion Munculnya kembali HBeAg pada orang yang sebelumnya HBeAg (-) dan anti-HBe (+)

Terminologi & Perjalanan Alami Infeksi Kronik HBV (cont.)

Kondisi
Chronic hepatitis B

Kriteria diagnostik
1. HBsAg (+) selama 6 bulan 2. Serum HBV DNA > 20,000 IU/mL (105 kopi/mL). Untuk hepatitis B kronik HBeAg negatif: 2,000-20,000 IU/mL (104-105 kopi/mL) 3. Peningkatan kadar ALT/AST persisten/intermiten 4. Biopsi liver menunjukkan hepatitis kronik dengan nekroinflamasi sedang atau berat 1. 2. 3. 4. 5. HBsAg (+) selama 6 bulan HBeAg (-), anti-Hbe (+) Serum HBV DNA < 2,000 IU/mL Kadar ALT/AST normal Biopsi liver menunjukkan tidak ada hepatitis yang signifikan

Inactive HBsAg carrier state

Resolved hepatitis B

1. Riwayat hepatitis B akut atau kronik sebelumnya atau adanya anti-HBc anti-HBs 2. HBsAg (-) 3. Serum HBV DNA tidak terdeteksi 4. Kadar ALT normal

Terminologi & Perjalanan Alami Infeksi Kronik HBV (cont.)

Fase Immune Tolerant
- HBeAg (+), HBV DNA - HBcAg di nukleus hepatosit - Kadar ALT normal - Biopsi liver normal

Fase Immune Reactive

- HBeAg (+), HBV DNA / fluktuatif - HBcAg di nukleus + sitoplasma - Kadar ALT / flare - Biopsi liver: inflamasi aktif fibrosis - Serokonversi HBeAg anti-HBe

Fase Reaktivasi
- HBeAg (-)/reversi (+), anti-Hbe (+) - HBV DNA >104 kopi/mL (HbeAg (-)) atau > 105 kopi/mL (HbeAg (+)) - Kadar ALT - Biopsi liver: nekroinflamasi

Fase Low Replicative / Inactive Carrier State

- HBeAg (-), anti-Hbe (+), HBV DNA - HBcAg (-) - Kadar ALT normal - Biopsi liver: normal/nekroinflamasi minimal

Terminologi & Perjalanan Alami Infeksi Kronik HBV (cont.)

Faktor yang berhubungan dengan progresi penyakit liver yang berhubungan dengan HBV:

resiko sirosis/KHS: usia lebih tua (durasi infeksi lebih lama); HBV genotip C; kadar HBV DNA tinggi; kebiasaan konsumsi alkohol; infeksi konkuren dengan HCV, HDV, atau HIV; karsinogen (aflatoxin); merokok. resiko KHS: laki-laki, riwayat KHS pada keluarga, riwayat reversi dari anti-Hbe menjadi HBeAg, adanya sirosis, HBV genotip C, mutasi promoter core, koinfeksi dengan HCV 30-50% KHS yang berhubungan dengan HBV terjadi tanpa sirosis

Evaluasi dan Manajemen Pasien Hepatitis B Kronik

Evaluasi dan Manajemen Pasien Hepatitis B Kronik (cont.)

Pengukuran HBV DNA

Amplifikasi polymerase chain reaction (PCR) batas bawah deteksi: 50-200 IU/mL (250-1,000 kopi/mL), dan kisaran dinamik yang terbatas, hingga 4-5 log10 IU/mL Evaluasi pasien hepatitis B kronik & menilai efikasi tx antiviral nilai cut-off : 20,000 IU/mL (105 kopi/mL) Fluktuasi kadar HBV DNA serial monitoring Pada penyakit liver progresif HBV DNA 3-5 log10 IU/mL mungkin membutuhkan terapi, terutama bila HBeAg negatif atau sudah sirosis

Evaluasi dan Manajemen Pasien Hepatitis B Kronik (cont.)

HBsAg (+) HBeAg Positif

ALT < 1x batas atas

ALT 1-2x batas atas

ALT > 2x batas atas

Ev. ALT 3-6 bulan Ev. HBeAg 6-12 bulan

Ev. ALT 3 bulan Ev. HBeAg 6 bulan Biopsi bila persisten/ umur >40 th Tx bila diperlukan

Ev. ALT & HBeAg 1-3 bulan Tx bila persisten Biopsi optional Segera terapi bila ikterus / dekompensasi liver

Evaluasi dan Manajemen Pasien Hepatitis B Kronik (cont.)

HBsAg (+) HBeAg Negatif

ALT < 1x batas atas HBV DNA <2000 IU/mL

ALT 1-2x batas atas HBV DNA 2000-20.000 IU/mL

ALT 2x batas atas HBV DNA 20.000 IU/mL

Ev. ALT 3 bulan 3x, lanjut 6-12 bulan bila ALT tetap <1x batas atas

Ev. ALT & HBV DNA 3 bln Biopsi bila persisten Tx bila diperlukan

Tx bila persisten Biopsi optional

Evaluasi dan Manajemen Pasien Hepatitis B Kronik (cont.) Skrining periodik KHS:

AFP USG tiap 6-12 bulan Carrier HBV dengan resiko tinggi KHS: Laki-laki Asia >40 tahun Perempuan Asia >50 tahun Afrika >20 tahun Penderita sirosis Riwayat penyakit KHS pada keluarga Carrier > 40 tahun dengan peningkatan ALT persisten dan/atau HBV DNA tinggi >2,000 IU/mL

Terapi Hepatitis B Kronik

Tujuan tx mencapai supresi replikasi HBV secara persisten dan remisi penyakit liver Tujuan akhir mencegah sirosis, gagal hepar dan KHS Parameter untuk menilai respons terapi: Normalisasi kadar ALT Penurunan kadar HBV DNA serum HBeAg menghilang dengan/tanpa anti-HBe Perbaikan histologi liver Interferon durasi yang ditentukan Nucleoside analogue (NA) sampai target spesifik tercapai

Terapi Hepatitis B Kronik (cont.)

Respons terhadap Terapi Antiviral pada Hepatitis B Kronik
(The 2000 and 2006 NIH Conferences on Management of Hepatitis B)

Kategori Respons
Biochemical (BR) Virologic (VR) ALT turun sampai nilai normal HBV DNA turun sampai kadar tak terdeteksi oleh PCR, HBeAg menjadi (-) pada pasien yang sebelumnya HBeAg (+)

Primary non-response HBV DNA turun sampai <100 IU/mL setelah 24 minggu tx (kecuali tx interferon) Virologic relapse HBV DNA naik sampai 10 IU/mL setelah penghentian tx, minimal pada 2 kali pengukuran dengan interval > 4 minggu

Histologic (HR)
Complete (CR)

Index aktivitas histologi turun minimal 2 poin, tidak ada perburukan skor fibrosis dibanding biopsi liver sebelum tx
Biochemical + virological response + HBsAg menjadi (-)

Terapi Hepatitis B Kronik (cont.)

Waktu Penilaian
On therapy Maintained End-of-treatment Off-therapy Sustained (SR-6) Sustained (SR-12)

Selama terapi Menetap selama durante terapi Pada akhir dari durante terapi yang telah ditentukan Setelah diskontinuasi terapi 6 bulan setelah diskontinuasi terapi 12 bulan setelah diskontinuasi terapi

HBeAg (+) supresi viral dengan tx bisa bertahan pada 50-90% pasien bila tx distop setelah serokonversi HBeAg HBeAg (-) sering relaps, walau HBV DNA sudah sampai tak terdeteksi oleh PCR >1 tahun target penghentian tx tidak jelas

Terapi Hepatitis B Kronik (cont.)

Istilah yang digunakan dalam Resistensi Terapi NA
Istilah Virologic breakthrough Viral rebound Definisi HBV DNA >1log10 di atas nadir setelah mencapai virologic response, selama tx berlangsung HBV DNA >20.000 IU/mL atau >kadar sebelum tx setelah mencapai virologic response, selama tx berlangsung ALT >batas atas normal setelah mencapai kadar normal, selama tx berlangsung Deteksi mutasi yang terlihat pada penelitian in vitro untuk meneliti resistensi NA yang digunakan Konfirmasi in vitro bahwa mutasi yang terdeteksi menurunkan kerentanan terhadap NA yang digunakan (peningkatan konsentrasi inhibisi)

Biochemical breakthrough Genotypic resistance Phenotypic resistance

Terapi Hepatitis B Kronik (cont.)

Tx NA jangka panjang mutasi antiviral-resistant Lamivudine paling sering Entecavir & Tenofovir paling jarang Bisa sampai hepatitis flare dan dekompensasi hepar deteksi dan intervensi dini terhadap resistensi NA, terutama pasien immunosuppressed dan sirosis Pencegahan resistensi:

Pertimbangan tx NA dengan baik pasien dengan penyakit minimal dan yang kemungkinan tidak mencapai sustained response tidak diterapi dengan NA, terutama bila masih muda (<30 tahun) Kepatuhan minum obat Pemilihan obat dengan tingkat resistensi terendah Kombinasi tx pada pasien HIV

Terapi Hepatitis B Kronik (cont.)

Interferon (IFN-) efek antiviral, antiproliferatif, dan imunomodulasi IFN- efektif mensupresi replikasi HBV dan induksi remisi penyakit liver Injeksi subkutan Dosis: dewasa: 5 million units (MU)/hari atau 10 MU 3x/minggu, anak: 6 MU/m2 3x/minggu (max 10 MU) Durasi: HBeAg (+) : 16-24 minggu HBeAg (-) : minimal 12 bulan

Terapi Hepatitis B Kronik (cont.)

Pegylated Interferon alfa (pegIFN-)

Administrasi lebih nyaman & supresi viral lebih lama PegIFN-2a Dosis: 180 mcg/minggu selama 48 minggu Efek samping:

Influenza-like illness: demam, sakit kepala, malaise, myalgia Fatigue, anorexia, penurunan berat badan, alopechia ringan Flare ALT 30-40% dekompensasi liver terutama pada sirosis Myelosupresi ringan Emosi labil: anxietas, iritabilitas, depresi, pikiran bunuh diri Pembentukan autoantibodi Hipertiroid & hipotiroid Kelainan retina, gangguan penglihatan

Terapi Hepatitis B Kronik (cont.)

Lamivudine
Enantiomer (-) dari 2-3 dideoxy-3-thiacytidine Inkorporasi trifosfat aktif (3TC-TP) ke dalam rantai DNA yang sedang dibentuk terminasi prematur rantai inhibisi sintesis HBV DNA Dosis: Dewasa dengan CCT normal tanpa koinfeksi HIV: 100 mg/hari. Anak: 3mg/kg/hari, max 100 mg/hari Evaluasi ALT tiap 3 bulan, HBV DNA tiap 3-6 bulan selama tx Evaluasi HBeAg dan anti-HBe pada akhir tahun pertama tx, dilanjutkan tiap 3-6 bulan

Terapi Hepatitis B Kronik (cont.)

Serokonversi HBeAg (HBeAg (-), anti-HBe (+) pada 2x pemeriksaan interval 1-3 bulan) tx konsolidasi minimal 6 bulan stop tx Bisa terjadi relaps & eksaserbasi hepatitis monitor 1-3 bulan pada 6 bulan pertama, dilanjutkan tiap 3-6 bulan Pertimbangkan ganti obat bila belum terjadi serokonversi HBeAg setelah tx Lamivudin 2 tahun HBeAg (-) endpoint tidak jelas tx jangka lama Lamivudine bukan pilihan pertama

Terapi Hepatitis B Kronik (cont.)

Adefovir Dipivoxil (bis-POM PMEA, Hepsera) Analog nukleotid Adenosin monofosfat inhibisi reverse transcriptase dan DNA polymerase inkorporasi pada HBV DNA terminasi rantai Dosis : dewasa CCT normal: 10 mg/hari HBeAg (+) stop tx setelah serokonversi HBeAg + tx konsolidasi minimal 6 bulan setelah muncul AntiHBe Efek samping: Nefrotoksisitas monitor kreatinin tiap 3 bulan

Terapi Hepatitis B Kronik (cont.)

Entecavir (Baraclude) Analog karbosiklik 2deoxyguanosine inhibisi replikasi HBV pada 3 tempat: priming polimerase HBV DNA, reverse transcription strand negatif HBV DNA dari RNA pregenomik, dan sintesis strand positif HBV DNA Dosis: Belum pernah tx NA sebelumnya: 0.5 mg/hari Refrakter/resisten Lamivudine: 1 mg/hari

Terapi Hepatitis B Kronik (cont.)

L-deoxythymidine (Telbivudine/LdT, Tyzeka)

Sering

untuk tx kombinasi Resistensi cukup tinggi Dosis: 600 mg/hari Efek samping: miopati, neuropati perifer

Tenofovir (Viread)
Tenofovir

disoproxil fumarate Dosis: 300 mg/hari Efek samping: Sindrom Fanconi, insufisiensi renal, osteomalacia, penurunan densitas tulang

Terapi Hepatitis B Kronik (cont.)

Terapi Hepatitis B Kronik (cont.)

Terapi Hepatitis B Kronik (cont.)

Rekomendasi Terapi
HBeAg
(+)

HBV DNA (PCR)

>20,000 IU/mL

ALT
2x batas atas

Strategi Tx
Efikasi rendah Observasi, pertimbangkan tx bila ALT Biopsi >40 thn, ALT persisten normal tinggi, riwayat keluarga KHS Pertimbangkan Tx HBV DNA >20,000 IU/mL + biopsi : inflamasi sedang-berat / fibrosis Observasi 3-6 bulan, tx bila HBeAg (+) Biopsi liver sebelum tx bila masih kompensasi Tx segera bila ikterik /dekompensasi liver Tx inisial: IFN/pegIFN ,LAM,ADV, ETV, TDF atau LdT ADV aktivitas antiviral lemah, resistensi setelah 1 tahun tx, LAM & LdT resistensi End-point tx: Serokonversi HBeAg anti-HBe Durasi tx: IFN: 16 minggu, PegIFN: 48 minggu LAM/ADV/ETV/LdT/TDF: minimum 1 tahun, lanjut min 6 bulan setelah serokonversi HBeAg

(+)

>20,000 IU/mL

>2x batas atas

Terapi Hepatitis B Kronik (cont.)

HBeAg
(-)

HBV DNA (PCR)

>20,000 IU/mL atau 2000-20,000 IU/mL pada sirosis/usia tua >2000 IU/mL 2000 IU/mL detectable

ALT
>2x batas atas

Strategi Tx
Tx inisial: IFN/peg IFN, LAM, ADV, ETV, TDF, atau LdT LAM, LdT, ADV resistens End-point tx: tidak ditentukan Durasi tx: IFN/pegIFN: 1 tahun LAM/ADV/ETV/LdT/TDF: >1 tahun Pertimbangkan biopsi liver Tx bila nekroinflamasi sedang-berat / fibrosis Observasi, tx bila HBV DNA/ALT meningkat Kompensata: HBV DNA >2,000 IU/mL tx: LAM/ADV/ETV/ LdT/TDF HBV DNA <2,000 IU/mL tx bila ALT Dekompensata: koordinasi tx dengan pusat transplan: LAM (atau LdT), ADV, TDF atau ETV ; rujuk untuk transplan liver Kompensata: observasi Dekompensata: rujuk untuk transplan liver

(-) (-) (+) / (-)

1-2x batas atas batas atas sirosis

(+) / (-)

undetectable

sirosis

Konseling dan Pencegahan Hepatitis B (cont.)

Wanita hamil dengan HBsAg positif diedukasi untuk melaporkan kepada dokternya hepatitis B immune globulin (HBIG) dan vaksin hepatitis B diberikan kepada bayinya segera setelah persalinan efikasi 95% dalam mencegah transmisi perinatal HBV Resiko infeksi HBV setelah transfusi darah dan transplantasi organ non-liver dari orang dengan anti-HBc positif : 0-13% Resiko infeksi setelah transplantasi liver dari donor dengan antiHBc positif : 75% tergantung status imun HBV resipien Bila organ dari donor dengan anti-Hbc positif diberikan kepada resipien dengan HBV seronegatif terapi antiviral. Untuk organ non-liver : 6-12 bulan, untuk liver: seumur hidup