Hanif Nasiatul B

Lab Farmasi Klinis Unsoed

Nefrotoksisitas (toksisitas pada ginjal)
menunjukkan gangguan atau kerusakan
ginjal (nefron) karena bahan kimia.

Fungsi Ginjal:
1. Pengaturan homeostasis
2. Biosintesa dan metabolisme
hormon
3. Ekskresi bahan yang tdk
diperlukan

Ginjal dan aksi obat
Ginjal : organ ekskresi obat &
metabolitnya
Perubahan fungsi ginjal
mempengaruhi ekskresi obat &
metabolitnya
intensitas dan durasi aksi obat
Aksi bbrp obat pada ginjal
fungsi glomerular dan tubular
Misal GGK --- peningkatan prod.
ammonia lambung, amonia buffer
hydrochlorida meningkatkan pH
lambung shg menurunkan absorpsi
cloxacillin, ferrous sulfate, folic acid,
dan chlorpropamide
Perubahan absorpsi terjadi pada injeksi
subcutan dan intramuscular
mis GGA dengan shock dan hypotensi
absorpsi jelek karena menurunnya
perfusi jaringan





Distribusi obat pada gangguan ginjal
* Peningkatan seny. asam dalam plasma
(free fatty acid, indoxyl sulfate)
* Perubahan konsentrasi ion hydrogen
* Penurunan protein binding beberapa
obat : theophylline, phenytoin,
metotrexate, diazepam, prazozin,
furosemid, warfarin, barbiturat,
clofibrate, morphin, salisylate dan
dicloxacicline

Drug that are eliminated almost exclusively
by the kidney

Drug
Plasma half life (h)
Normal Severe renal
impairment
Benzylpenicillin 0.5 8
Ampicillin 1 14
Acyclovir 2.5 20
Gentamicin 2.5 50
Satotol 5 41
Atenolol 6 100
Tetracycline 8 75

Drug
T1/2 (h)
normal
T1/2 (h)
renal
impairment
Dose Interval (h) for creatinin
Cl (ml/mnt)
> 50 10-50 < 10
Penisilin
Ampisilin 0,8-1,5 7-20 6 6-12 12-16
Amoksisilin 0,9-2,3 5-20 6 6-12 12-16
Penisilin G 0,5 6-20 6-8 12-24 24-48
Tetrasiklin
Doksisiklin 15-24 18-25 Tetap Tetap Tetap
Minoksiklin 12-16 12-18 Tetap Tetap Tetap
Tetrasiklin 6-10 57-108 8-12 12-24 24
Aminoglikosida
Amikasin 2,5-3 30 12 12-18 24
Gentamisin 2,5-3 30-50 8-12 12 24
Kanamisin 2-5 72-96 8-12 12-24 48-72
Netilmisin 2,2-3 40 8-12 12 24
Half life and dose interval of some antibotics in renal disorders
Renal impairment criteria
Renal impairment based in creatinine clearance
Group Description Estimated creatinine
clearance (ml/min)
1 Normal renal function > 80 ml/min
2 Mild renal impairment 50-80 ml/min
3 Moderate renal
impairment
30-50 ml/min
4 Severe renal
impairment
30 ml/min
5 ESRD requires dialysis
Drug that are eliminated partly metabolised
and partly eliminated by the kidney

Drug
Plasma half life (h)
Normal Severe renal
impairment
Lincomycin 5 12
Trimethoprim 10 25
Amphetamine 12 24
Chlorpropamide 36 200
Digoxin 36 120
Digitoxin 150 240
Renal impairment based in Glomerular Filtration
Rate
Group Description GFR (ml/min)
1 Normal renal function 125 ml/min
2 Renal impairment 30-60 ml/min
3 Renal failure 30 ml/min
4 End-stage failure 10 ml/min
1. Aliran darah ke ginjal yang tinggi
2. Konsentrasi zat kimia di tubular fluid
3. Reabsorbsi atau sekresi melaui tubullar cells
4. Aktivasi toksikan menjadi lebih aktif,
metabolit reaktif
Toksisitas pada ginjal mempengaruhi fungsinya :
manifestasi klinik : meningkatnya glukosa.,
protein dan asam amino pada urin
Perubahan pada volume, osmolalitas dan pH
urin
Perubahan pada blood urea nitrogen (BUN),
kreatinin serum, klirens kreatinin
Functional acute renal disease
Cyclosporin dose dependent, ACEIs, NSAIDs
Acute intrinsic renal failure
Acute tubular necrosis :
Exogenous toxins : radiographic contras media,
heavy metals, Drugs (amphotericin > 2-3 g,
aminoglycoside)
Acute interstitial necrosis
Penicillins, Ciprofloxacin, Sulfonamides
Postrenal renal failure
Renal pelvis or tubular Crystal deposisition
Indinavir, sulfonamides, acyclovir








Gambar . Ginjal yang mengalami
nekrotik, nephrosis dan gagal ginjal
penderita itai-itai disease
Gambar . Gambaran histopatologik
yang menunjukkan degenerasi
tubulus dan glomerolus
Pada dasarnya fungsi ginjal adalah menyaring
/ membersihkan plasma darah dari bahan-
bahan yang terlarut, termasuk disini obat-
obatan

Sebagian besar obat-obatan akan diekskresikan
lewat ginjal (urine)

Dosis obat-obatan yang diekskresikan lewat
ginjal yang bersifat Nefrotoksik harus
diperhatikan, karena dapat terjadi komulasi
dan mempercepat kemunduran fungsi ginjal.

Seperti diketahui pemakaian obat yang
nefrotoksik dalam jangka lama dapat
menimbulkan drug induced Nefropati yang
akhirnya menjadi GGK terminal

Pemakaian obat pada gangguan ginjal selain
mengetahui obat Nefrotoksik, tetapi juga harus
tahu ekskresinya lewat ginjal, hepar, atau feces,
dan kelarutanya pada air (hydrophylic) atau
lemak (Lyphophylic)

Drug induced renal desase
Mechanims Drugs


Direct biochemical effect
Heavy metals (mercury, gold, iron, lead)
Antimicrobial (aminoglycosides,
sulphonamids, cephalosprins, amphotericin)
Analgesics (asmpirin)
Solvents (CCl4, ethylene glycol)


Indirect biochemical
effect
Uricosuric (cause urate precipitation)
Calciferol (cause renal calcification)
Diuretic & laxative (cause tubular damge)
Sulphonamides (can crystallise in UT)
Anticoagulants (cause haemorrhage)


Immunological effect
Drugs (phenytoin, gold, penicillins,
sulfonamides, hydralazine, isoniazid,
rifampicin, procainamide, penicillamine)
Desease (artretis, glomerulitis,
interstesial nephritis)
1. Aminoglikoside : Efektif untuk gram negatif, tetapi
Nefrotoksis. Pemakaian pada gangguan ginjal :
1. Dosis sama, interval diperpanjang
2. Dosis kecil interval sama
3. Monitor ureum/creatinin dn kadar obat dalam plasma

2. Sulfonamid : Ekskresi lewat ginjal, sering dipakai
pada HIV/AIDS. Bila terpaksa dipakai:
1. Mempertahankan hidrasi diuresis 1500 cc/24 jam
2. Alkalinasi dengan sodium bicarbonat pH urine > 7,5
3. Pemeriksaan urine berkala mendeteksi adanya Hematuria.
3. Amphotericyn B : Obat jamur sangat Nefrotoksik,
larut dalam air.
4. Rifampisin : Obat TBC, toksitas tergantung lama
pemakaian bersifat reversible

5. Asiklovir : Anti virus tidak larut air, terjadi presipitasi
pada tubulus obstruksi bersifat reversible

6. Penisilin, Sefalosforin, Betalaktam : Tidak langsung
Nefrotoksik, tetapi terjadi Nefropati terutama
metisilin, Penisilin, dan Ampisilin. Sefalosforin bila
dosis tinggi dapat Nefrotoksis.
7. Vankomisin : Sangat toksis, bila terpaksa dipakai harus
monitoring yang ketat; urine, plasma darah, ureum /
kreatinin.

8. NSAID : Menghambat efek Prostaglandin. Prostaglandin
menimbulkan dilatasi kapiler ginjal, menurunkan resistensi
kapiler ginjal, meningkatkan perfusi ginjal

9. Tetrasiklin : Menimbulkan Fanconiss Syndrome,
Hiperkatabolik degan kenaikan urea

10. Metotrexate : Dosis tinggi menimbulkan Tubular Nekrosis
Akut dan pengendapan di Tubulus.

Timbal dalam tubuh terutama terikat
dalam gugus SH dalam molekul protein
dan hal ini menyebabkan hambatan pada
aktivitas kerja system enzim.
Timbal adalah logam toksik yang bersifat
kumulatif, pada ginjal dapat
menyebabkan aminoasiduria, fosfaturia,
glukosuria, nefropati, fibrosis dan atrofi
glomerular
Kadar Pb dalam air maks 10g/L (WHO)
Timbal
Sumber: Produksi batery
Solder
kabel listrik
Pelapis PVC (pipa)
Campuran bahan bakar minyak
Produksi cat

Pb Usus darah Jaringan

1. Dalam darah (CDM) t-1/2 25-30 hari
2. Jaringan lunak (hati, ginjal) t-1/2 2 bulan
3. Jaringan keras (tulang, gigi) t-1/2 30-40 tahun

Termakan: 0,3 mg normal
0,6 mg gejala kronis
2,5 mg/hr toksik (jangka 4 tahun)
3,5 mg/hr toksik (jangka beberapa bulan)
Toksisitas pada anak: Anak usia pra sekolah
Hidup di daerah miskin (kumuh)
kasus: 45% dari debu
45% dari makanan
9% dari air terkontaminasi
1% dari udara
Gejala: Nafsu makan menurun
Sakit perut, muntah-muntah
Lemah, bergerak kaku, sempoyongan
Sulit bicara, terbata-bata
Ensepalopaty (degenerasi otak)
Koma

Kronik pada anak gangguan pada dewasa:
Bodoh, gangguan neurologi
Sulit berfikir
Gangguan mental
Kerusakan otak permanen
Efek toksik cadmium :
Mempengaruhi reabsorbsi protein di tubulus proximal
menyebabkan proteinuria
Cadmium diekskresikan dalam btk komplex (CdMT) yaitu
dg protein metallothionein (MT) yang memilki sulfhydryl
groups utk berikatan dg logam
Metalotionein mengandung asam amino sistein, dimana Cd
terikat dengan gugus sulfhidril (-SH) dalam enzim karboksil
sisteinil, histidil, hidroksil dan fosfatil dari protein dan
purin. Kemungkinan besar pengaruh toksisitas Cd
disebabkan oleh interaksi antara Cd dan protein tersebut,
sehingga menimbulkan hambatan terhadap aktivitas kerja
enzim.
Dosis lethal 350-8900 mg, t1/2 : 16-33 tahun



Keracunan kronis terjadi bila memakan atau
inhalasi dosis kecil Cd dalam waktu yang lama.
Gejala akan terjadi setelah selang waktu beberapa
lama dan kronik.
Kadmium pada keadaan ini menyebabkan
nefrotoksisitas, yaitu gejala proteinuria, glikosuria,
dan aminoasidiuria diserta dengan penurunan laju
filtrasi glumerolus ginjal.
Kadmium dapat menyebabkan osteomalasea
karena terjadinya gangguan daya keseimbangan
kandungan kalsium dan fosfat dalam ginjal.

-Pertama ditemukan di habitat S. Jinzu di Jepang
-kasus, korban merasa sakit pada tulang: daerah pinggul dan iga
-Gejala mirip :rheumatik, neuralgia, neuritis
-Rasa sakit pada pinggul: pinggul diangkat seperti bebek
-Terjadi pada wanita umur 40 50 tahun, hidup dalam lokasi ytersebut >30 tahun
-Penyakit terus berlanjut sampai 10 tahun
-Terjadi patah tulang pada beberapa lokasi: 28 pd tulang iga; dan 72 pada tulang yang lain
Mercuri menyebabkan nephrotoxic pada
membrane sel tubula proksimal
Pada konsentrasi rendah merkuri berikatan
dengan sulfhydryl groups pada protein
membran sebgai diuretik dengan
penghambatan reabsorbsi sodium.
Merkurti mudah teroksidasi sehingga bersifat
korosif dan merusak ginj










Absorbsi Hg elemen (Hg0) dan MeHg pada sel
20 %

Paru-paru/ 80%, darah
Insang Sel

Hg
0
oksidasi katalase


Ikatan kovalen
dengan gugus
sistein & GSH

Pencernaan Hg
2+

~ 95% demetilasi
Hg
0

Hg
2+

CH
3
Hg
+

CH
3
Hg
+